ANSM - Mis à jour le : 09/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SALMESON 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).................................................................. 50 µg

Propionate de fluticasone...................................................................................................... 250 µg

Pour une dose pré-distribuée.

Excipient à effet notoire : 24,677 mg de lactose par dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

Poudre blanche.

SALMESON contient deux médicaments conditionnés dans chacune des deux cavités de la bande monodose double-cavités, lesquelles sont stockées dans l'Elpenhaler^®.

Chaque dose est pré-distribuée dans une bande monodose double-cavités.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

SALMESON est indiqué pour adultes seulement.

Asthme

SALMESON est indiqué en traitement continu de l'asthme, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β₂-agoniste de longue durée d'action est justifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur β₂-agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande

ou

· chez des patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par β₂-agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

SALMESON est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant administration d'un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique et présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Voie d’administration : Voie inhalée.

Il conviendra d'informer le patient que pour observer un effet optimal du traitement, SALMESON doit être administré quotidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit de SALMESON est bien adapté à l'état clinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace.

Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée en deux prises par jour, l'administration d'un corticoïde inhalé seul sera alors envisagée. Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de SALMESON à une prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par β₂-mimétique de longue durée d'action pour le contrôle des symptômes. L'horaire de la prise de SALMESON sera alors fonction de la fréquence d'apparition des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, SALMESON sera administré le soir ; si elle est diurne, SALMESON sera administré le matin.

Le dosage de SALMESON qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Si les dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster les posologies en fonction de l'état du patient, β₂-agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrites individuellement.

Posologie préconisée :

Asthme

Adultes :

· une inhalation de 250 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 500 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol 2 fois par jour

SALMESON peut être envisagé en traitement d'initiation pendant une courte période d'essai chez des adultes ayant un asthme persistant modéré (défini par l'existence d'une symptomatologie diurne, l'utilisation quotidienne d'un bronchodilatateur de courte durée d'action en traitement symptomatique de secours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est d’une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois par jour. Lorsque le contrôle de l'asthme est obtenu, le traitement doit être réévalué afin d'envisager la réduction du traitement à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement.

Il n'a pas été établi de bénéfice évident de SALMESON utilisé en traitement d'initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeure l'administration de corticoïdes inhalés seuls. SALMESON n'est pas destiné au traitement de première intention de l'asthme léger. Le dosage 50 microgrammes/100 microgrammes de salmétérol/propionate de fluticasone ne convient pas aux adultes atteints d'asthme sévère ; la dose appropriée de corticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avant d'instaurer un traitement par une association fixe chez des patients atteints d'asthme sévère.

Pour dosages qui ne peuvent pas être obtenus avec SALMESON, d'autres médicaments de contenu différent de salmétérol et de propionate de fluticasone sont disponibles.

Bronchopneumopathie chronique obstructive

Adultes :

Une inhalation de 50 µg de salmétérol et 500 µg de propionate de fluticasone 2 fois par jour.

Populations à risque

Il n'y a pas lieu d'ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteints d'insuffisance rénale. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de l'association de salmétérol et de propionate de fluticasone chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Enfants et adolescents

SALMESON ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l’adolescent.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité (allergie) à l’une des substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Détérioration de la maladie

SALMESON n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnée paroxystique. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus.

Le traitement par SALMESON ne doit pas être initié pendant une phase d'exacerbation, ni en cas d'aggravation significative ou de détérioration aiguë de l'asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par SALMESON. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par SALMESON, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation des besoins en médicament de secours (bronchodilatateurs à courte durée d'action) ou d'une diminution de la réponse aux médicaments de soulagement indiquent une détérioration du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie.

Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de SALMESON doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de SALMESON doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints de BPCO, qui présentent des exacerbations, un traitement par des corticostéroïdes systémiques est généralement indiqué, par conséquent, les patients doivent être avisés de consulter un médecin si les symptômes se détériorent avec SALMESON.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par SALMESON ne devra pas être interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical. Chez les patients atteints de BPCO, l'arrêt du traitement peut aussi s'accompagner d'une détérioration symptomatique et doit donc s'opérer sous contrôle médical.

Comme d'autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, SALMESON doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente et d'infections fongiques, virales ou autres des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être rapidement mis en place, s'il y a lieu.

Effets cardiovasculaires

Rarement, SALMESON peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu'une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. SALMESON doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque et chez les patients atteints de diabète, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d'hypokaliémie.

Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme et essoufflement après l’inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. Le traitement par SALMESON doit être interrompu immédiatement et réévalué pour envisager le cas échéant, une thérapeutique alternative.

Les effets secondaires pharmacologiques du traitement par agoniste β₂, tels que les tremblements, les palpitations et les maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et à diminuer avec un traitement régulier.

Excipients

SALMESON contient du lactose. Cette quantité n'entraîne normalement pas de réaction chez les patients intolérants au lactose. L’excipient lactose contient des petites quantités de protéines de lait qui peuvent causer des réactions allergiques.

Effets systémiques des corticoïdes

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome et plus rarement, une gamme d'effets psychologiques ou des modifications du comportement, incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agression (notamment chez les enfants). En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.

L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne en favorisant la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d'inhibition de la fonction surrénalienne et d'insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1000 microgrammes. Les crises d'insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. La prudence est requise chez ces patients et leur fonction corticosurrénale doit faire l’objet d’une surveillance régulière. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, il convient d'éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d'effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d'administration concomitante de propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 (voir rubrique 4.5).

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d'effets systémiques (par exemple : prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d'éviter l'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P 3A4 sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche 6 notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.Population pédiatrique

SALMESON n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou inhiber l’effet du salmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients atteints d'asthme sauf nécessité absolue. Un traitement par β₂ agoniste peut être à l’origine d’une hypokaliémie potentiellement grave. La prudence est requise particulièrement en cas d’asthme aigu sévère car cet effet peut être augmenté par un traitement concomitant par dérivés xanthiques, corticoïdes ou diurétiques.

L'administration concomitante d'autres β-adrénergiques peut potentialiser les effets β₂-mimétiques.

Propionate de fluticasone

Dans les conditions normales d'emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d'un effet de premier passage présystémique important et d'une forte clairance plasmatique par une importante métabolisation médiée par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, le risque d'interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d'interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n'y a pas de donnée documentant l'interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d'inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d'éviter l'administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque accru d'effets systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l'exposition systémique d'une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l'administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l'exposition systémique et du risque d'effets indésirables systémiques est attendue en cas d'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (comme itraconazole et des produits contenant du cobicistat et des inhibiteurs modérés du CYP3A, comme l’érythromycine. L'administration concomitante doit être évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au potentiel risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Salmétérol

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (C_max) augmentée d'un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l'intervalle QT et palpitations, par rapport à l'administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).

Il n'a pas été observé d'effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L'administration concomitante de kétoconazole n'a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d'élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.

Il convient d'éviter l'association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets systémiques du salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d'autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l'itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (C_max augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n'a été associé à l'administration concomitante avec l'érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Il n'existe pas de donnée chez l'homme. Cependant, les études menées chez l'animal n'ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.

Grossesse

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœto-néonale liée au salmétérol et au propionate de fluticasone. Les études menées chez l'animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β₂-mimétiques et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L'utilisation de SALMESON au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone/et de leurs métabolites n'est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate de fluticasone, et leurs métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut être exclu. La décision d'interruption de l'allaitement ou du traitement par SALMESON sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

SALMESON n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire les véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n'est apparu lors de l'administration conjointe des deux principes actifs dans la même formulation.

Les effets secondaires, associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont été déterminées des données des essais cliniques. L'incidence correspondante dans le bras placebo n'a pas été prise en considération.

¹. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

². Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

³. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

⁴. Voir rubrique 4.4.

⁵. Voir rubrique 5.1.

Description de certains effets indésirables

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacodynamiques β₂-mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux de tête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.

Comme avec d'autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l'essoufflement après l’inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur à action rapide et doit être traité immédiatement. SALMESON doit être interrompu immédiatement, le patient doit être évaluéet un traitement alternatif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée et, rarement, de l'œsophage peuvent survenir chez certains patients. Elles peuvent être réduites en se rinçant la bouche avec de l’eau et / ou en se brossant les dents après utilisation de SALMESON. Les candidoses buccale et pharyngée symptomatiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout en continuant le traitement par SALMESON.

Population pédiatrique

Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chez l'enfant et chez l'adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4). Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement avec hyperactivité et irritabilité, peuvent également survenir chez les enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques menés avec SALMESON.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.

Les symptômes d'un surdosage en salmétérol sont des sensations vertigineuses, augmentations de la pression artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie.

Si le traitement par SALMESON doit être interrompu en raison d'une exposition excessive aux β-mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, pour cette raison, le taux sérique de potassium devra être surveillé. La supplémentation en potassium devra être considéré.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n'y a pas lieu d'adopter une mesure d'urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique : une surveillance des fonctions surrénaliennes et une corticothérapie de substitution par voie générale peuvent être nécessaires. Lors du retour à la normale, le traitement par corticoïde inhalé peut être poursuivi à la dose recommandée. Se reporter à la rubrique 4.4, risque d'inhibition surrénalienne.

Que le surdosage en propionate de fluticasone soit aigu ou chronique, le traitement par SALMESON doit être poursuivi à une dose permettant le contrôle des symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments, excl. anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

SALMESON contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui possèdent des modes d'actions différents :

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β₂-adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β₂-mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont moindre que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Etudes cliniques conduites avec l'association propionate de fluticasone/salmétérol dans l'asthme :

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d'asthme persistant, a comparé la tolérance et l'efficacité de salmétérol/ fluticasone à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d'évaluer la possibilité d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l'étude ait été atteinte. GOAL a montré qu'il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l'asthme lorsqu'ils étaient traités par salmétérol /fluticasone que lors d'un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un « bon contrôle » de l'asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par salmétérol/ fluticasone que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l'étude atteignent leur première semaine de « bon contrôle » a été de 16 jours pour les sujets traités par salmétérol /fluticasone et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (salmétérol/ fluticasone) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l'étude étaient les suivants :

Pourcentage de patients atteignant le *Bon Contrôle (BC) et le **Contrôle Total (CT) de l'asthme sur 12 mois
Traitement avant inclusion dans l'étude	FP4/Salmétérol		FP4
	BC	CT	BC	CT
Aucun CSI1 (ß2 CDA2 seul)	78 %	50 %	70 %	40 %
CSI à faible dose (≤ 500 microgrammes de BDP3 ou équivalent par jour)	75 %	44 %	60 %	28 %
CSI à dose moyenne (> 500 à 1000 microgrammes de BDP3 ou équivalent par jour)	62 %	29 %	47 %	16 %
Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur)	71 %	41 %	59 %	28 %

¹ CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

² ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d'action

³ BDP : Dipropionate de béclométasone

⁴ FP : Propionate de fluticasone

*Bon contrôle de l'asthme : inférieur ou égal à 2 jours avec un score symptomatique supérieur à 1 (score symptomatique 1 défini comme « symptômes sur une courte période de la journée »), utilisation SABA inférieure ou égale à 2 jours et inférieure ou égale à 4 fois / semaine, supérieur ou égale à 80 % des valeurs théoriques du débit expiratoire maximum attendu le matin, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

**Contrôle total de l'asthme : pas de symptômes, pas d'utilisation d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action, débit expiratoire attendu le matin supérieure ou égale à 80 % des valeurs théoriques, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que salmétérol /fluticasone 100 microgrammes/ 50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d'un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d'obtenir un contrôle rapide de l'asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d'au moins 18 ans, atteints d'asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l'administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de salmétérol/fluticasone pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de salmétérol/fluticasone (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu'à 14 jours, entraîne par rapport à l'administration d'une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique (tremblements: 1 patient [1 %] vs 0, palpitations: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires: 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale: 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix: 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l'activité β-mimétique doit être prise en considération, s'il est envisagé de doubler la dose prescrite de salmétérol /fluticasone chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu'à 14 jours).

Etudes cliniques menées avec salmétérol /fluticasone dans la BPCO :

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose 2 fois par jour, par salmétérol 50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) 500 microgrammes/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l'inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle.

Pendant l'étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l'exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d'action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l'ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d'étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec salmétérol/fluticasone par rapport au placebo.

*p = statistiquement non significatif - valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d'efficacité - Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec salmétérol /fluticasone par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p≤ 0,05) n'a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d'une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour salmétérol /fluticasone.

Le taux annuel moyen d'exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par salmétérol /fluticasone comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/fluticasone : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d'exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p< 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p=0,024). Le taux d'exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22 %], p< 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p< 0,001).

La qualité de vie, mesurée à l'aide du Questionnaire Respiratoire de l'Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patients traités par salmétérol /fluticasone, l'amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p< 0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p< 0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l'étude sur 3 ans, de la survenue d'une pneumonie rapportée en tant qu'évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo ; 13,3 % pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour salmétérol /fluticasone (Risque relatif pour salmétérol /fluticasone vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p< 0,001)). Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies.

Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d'une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour salmétérol/ fluticasone. Aucune différence significative n'a été mise en évidence concernant le pourcentage d'apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et salmétérol/ fluticasone : 6,3 % - Risque relatif pour salmétérol /fluticasone vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou 12 mois, ont montré qu'une prise régulière de salmétérol/fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitement des symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250, conduites selon un protocole identique, étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en double aveugle, les effets de salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour (dose n'ayant pas été approuvée pour le traitement de la BPCO dans l'Union Européenne) à ceux de 50 microgrammes deux fois par jour de salmétérol sur le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO présentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et ayant des antécédents d'exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets en état clinique stable après une période de 4 semaines (période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, par l'association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n total en ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitements antérieurs de la BPCO, à l'exception des bronchodilatateurs de courte durée d'action étaient interrompus avant la période de run-in préalable à la randomisation. L'utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longue durée d'action par voie inhalée (β₂-mimétiques et anticholinergiques), des associations d'ipratropium/salbutamol, des β₂-mimétiques oraux et des préparations à base de théophylline n'était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d'utilisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement bronchodilatateurs pris « à la demande ». Les résultats de ces deux études ont montré un taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dans le groupe traité par salmétérol /fluticasone 250/50 par rapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étude SCO40043: respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001 et étude SCO100250: respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an; rapport: 0,70; IC à 95 %: 0,58 à 0,83; p< 0,001). Les résultats sur les critères d'efficacité secondaires (délai avant la survenue de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaient significativement en faveur de salmétérol /fluticasone 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, à l'exception d'une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol /fluticasone 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujets dans le groupe salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L'incidence accrue de cas de pneumonie signalés avec salmétérol /propionate de fluticasone 50 microgrammes/250 microgrammes/dose deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement par salmétérol /fluticasone 50 microgrammes/500 microgrammes/dose deux fois par jour dans l'étude TORCH.

Asthme

Essai multicentrique dans l'asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L'étude SMART était une étude réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines évaluant la sécurité du salmétérol comparé au placebo administré à des adultes et des adolescents en plus de leur traitement habituel. Bien qu’aucune différence significative n’ait été notée dans le critère de jugement principal combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étude a montré une augmentation significative des décès liés à l’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès sur 13 176 patients traités avec du salmétérol vs 3 décès sur 13 179 patients recevant un placebo).

L’étude n’a pas été réalisée pour évaluer l’impact d’une corticothérapie inhalée administrée de façon concomitante et seuls 47 % des patients ont rapporté une prise de corticoïdes par voie inhalée à l’inclusion.

Sécurité et efficacité de l’association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées à l’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’année précédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme (hospitalisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès). L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l’asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI

^aL’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

^bL’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dans l’étude AUSTRI.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus dans cette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l’association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a été identifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l’association salmétérol/propionate de fluticasone. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l’asthme d’après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Du point de vue pharmacocinétique, chaque constituant peut être considéré séparément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/ml), et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement entre 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositif d'inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.

L'absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu'en faible partie à l'exposition systémique du fait d'une faible solubilité aqueuse et d'un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée.

L'élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l'état d'équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D'autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les résultats des études de sécurité menées chez l'animal avec chacun des principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l'activité pharmacodynamique de chacun des produits.

Au cours des études de reproduction menées chez l'animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l'animal, ne semblent pas prédictifs d'un effet malformatif chez l'homme aux doses recommandées. Les études menées chez l'animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtale seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d'apparition de transposition de l'artère ombilicale et d'ossifications incomplètes au niveau de l'occipital. Ni le salmétérol, ni le propionate de fluticasone n’ont montré d’effet potentiel en termes de toxicité génétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

SALMESON contient deux médicaments conditionnés dans les deux alu-alu cavités des récipients unidose (bandes monodose double-cavités), lesquels sont stockés dans le dispositif d'inhalation Elpenhaler®.

La bande (film thermo-soudé) protège la poudre pour inhalation des effets de l'atmosphère.

Chaque dose est pré-distribuée dans une bande monodose double-cavités.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec 60 bandes double-cavités. 60 doses par boîte.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec 30 alu-alu bandes double-cavités et un compartiment de stockage de réserve avec 30 alu-alu bandes double-cavités additionnelles. 60 doses par boîte.

Chaque boîte contient un dispositif d'inhalation Elpenhaler® avec 30 alu-alu bandes double-cavités. 30 doses par boîte (échantillon).

Chaque boîte contient trois dispositifs d'inhalation Elpenhaler® avec 60 alu-alu bandes double-cavités chacun. 180 doses par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pour assurer la bonne administration du médicament, le patient doit être montré comment utiliser l'inhalateur par un médecin ou autre professionnel de santé. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION ET MANIPULATION D’ELPENHALER^®

Ci-dessous sont présentées les instructions au patient pour la façon correcte d'inhaler les deux médicaments inclus dans les deux cavités des bandes monodose (bandes à double cavités), lesquelles sont stockées dans l'Elpenhaler^®.

DESCRIPTION

L'Elpenhaler® est un dispositif qui permet d'inhaler simultanément deux médicaments sous forme de poudre. Les deux médicaments se constituent en une seule combinaison médicamenteuse. Chaque composant est inclus séparément de l'autre, dans chacune des deux cavités de la bande monodose double-cavités, spécialement conçue à cet effet.

La bande monodose double-cavités contient une (1) dose de la combinaison médicamenteuse.

Utilisation d’ELPENHALER^®

A. Préparation du dispositif

	Ouvrir le compartiment de stockage en appuyant comme sur l’illustration, retirer une bande, puis refermer le compartiment de stockage
	Ôter complètement l'embout buccal en appuyant légèrement sur la zone à bande. Débloquer et pousser l'embout buccal en arrière afin de révéler la surface de positionnement du médicament. Maintenir la bande double-cavités avec la surface brillante vers le haut afin de voir la ligne bleue, comme indiqué par la flèche sur l’illustration. La surface étiquetée de la bande devra être face vers le bas. Positionner le trou de la bande sur le point d'accrochage de la surface et l'insérer dans le petit trou. En appuyant légèrement, vous assurez que la bande est bien attachée sur le point d'accrochage. Les deux cavités de la bande entreront dans les cavités correspondantes de la surface de positionnement du médicament et les guides fixeront la bande dans la bonne position.
	Fermer l'embout buccal et tirer horizontalement surla languette en relief qui dépasse afin de l'ôter. La dose est maintenant prête à être inhalée.

B. Inhalation de la dose

Tenir l'appareil loin de la bouche. Expirer complètement. Faire attention de ne pas souffler sur l'embout buccal exposé. Approcher de la bouche l'Elpenhaler® et placer les lèvres bien autour de l'embout buccal.

	Inhaler lentement et en profondeur par la bouche (non pas par le nez) jusqu’à remplir les poumons. Retenir votre respiration pendant 5 secondes ou aussi longtemps que cela vous accommode, tout en retirant l'appareil de votre bouche. Expirer et continuer de respirer normalement.
	Ouvrir l'embout buccal. Vous constaterez que vous venez d'inhaler la totalité de la poudre et que les cavités sont maintenant vidées. Retirez la bande usée et procédez à l'étape C.

C. Nettoyage du dispositif

· Après chaque utilisation, essuyer l'embout buccal et la surface de soutien du médicament avec un tissu sec ou un tissu en papier sec. Ne pas utiliser d'eau pour nettoyer l'appareil.

· Fermer l'embout buccal et son couvercle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ELPEN PHARMACEUTICAL CO. INC

95, MARATHONOS AVE

GR-19009 PIKERMI, ATTICA

GRECE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 277 074 2 1 : Récipients unidoses, sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 30 doses.

· 34009 300 095 8 1 : Récipients unidoses, sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en inhalateur (ELPENHALER) et un compartiment de stockage de réserve. Boîte de 60 doses.

· 34009 277 075 9 9 : Récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 60 doses.

· 34009 550 064 4 2 : Récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en inhalateur (ELPENHALER). Boîte de 180 doses.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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