ANSM - Mis à jour le : 28/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Topotécane (sous forme de chlorhydrate)................................................................................ 1 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 1 ml de solution contient 1 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon de 4 ml de solution contient 4 mg de Topotécane (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente de couleur jaune sans particules étrangères visibles.

pH oscillant entre 1,5 et 2,5 et osmolarité entre environ 100 et 40 mOsm/Litre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement :

· des patientes atteintes d’un carcinome métastatique de l’ovaire à la suite de l’échec d’un traitement de première ligne ou d’autres traitements,

· des patients atteints d’un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) en rechute pour lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n’est pas adéquate (voir rubrique 5.1).

Le Topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus récidivant après radiothérapie, et chez les patientes atteintes de la maladie au stade IVb. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, une période exempte de traitement prolongée doit être observée afin de justifier un traitement par l’association (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

L'utilisation du topotécane doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de chimiothérapie cytotoxique. Topotécane ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Posologie

Lorsque Topotécane est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l’administration de la première cure de Topotécane, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥1,5 x 10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 1,5 mg/m² de surface corporelle/jour, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu’à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit 1 x 10⁹/l, e nombre de plaquettes soit 100 x 10⁹/l, et que le taux d’hémoglobine soit 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d’une neutropénie est soit l’administration de Topotécane avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l’on choisit de réduire la dose, pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être diminuée de 0,25 mg/m²/jour jusqu’à atteindre 1,25 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10⁹/l. Au cours des études cliniques, l’administration de Topotécane était interrompue si la dose avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour, et si une nouvelle diminution de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables.

Carcinome du col de l’utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de Topotécane est de 0,75 mg/m²/jour, administrée en une perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours J1, J2, et J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse au jour J1 à la dose de 50 mg/m²/jour, après la dose de Topotécane. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant 6 cures ou jusqu’à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécane ne doit être administré à nouveau que si le taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l, celui des plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l, et celui d’hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie en ce qui concerne la prise en charge d’une neutropénie est soit l’administration de Topotécane avec d’autres médicaments (par exemple G-CSF), soit de réduire la dose afin de maintenir les taux de neutrophiles.

Si une réduction de la posologie est choisie pour les patients présentant une neutropénie grave (taux de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie grave associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d’une neutropénie, la dose doit être réduite de 20 % pour atteindre 0,60 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voire une réduction ultérieure à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire)

De la même manière, les doses devront être réduites si le taux des plaquettes baisse en deçà de 25 x 10⁹/l.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux

Monothérapie (carcinome de l’ovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Les données sur l’utilisation de topotécane chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) sont insuffisantes. L’utilisation de topotécane dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voire rubrique 4.4). Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de Topotécane en monothérapie, pour les patients ayant un carcinome de l’ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules et dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l’utérus)

Dans les études cliniques réalisées avec le topotécane associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l’utérus, le traitement n’a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie inférieure ou égale à 1,5 mg/dL. Si, pendant le traitement associant topotécane/cisplatine, la créatininémie excède 1,5 mg/dL, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose ou poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du traitement en monothérapie par Topotécane chez les patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus sont insuffisantes.

Patients insuffisants hépatiques

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont recu topotécane par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécane a été observée. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients (voir rubrique 4.4).

Les données sur l’utilisation de topotécane chez les patients présentant une insuffisance sévère de la fonction hépatique (bilirubine sérique ≥ 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L’utilisation de topotécane dans ce groupe de patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Topotécane doit être redilué avant toute utilisation (voir rubrique 6.6)

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure, démontrée par un taux de neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et par un taux de plaquettes <100 x 10⁹/l.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La toxicité hématologique est liée à la dose, et l’hémogramme complet incluant les plaquettes doit être évalué régulièrement (voir rubrique 4.2).

Comme avec médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités par le Topotécane (voir rubrique 4.8).

Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d’évolution fatale ont été rapportés au cours d’études cliniques réalisés avec le Topotécane. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le Topotécane a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle, certaines ayant eu une issue fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d’une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit être interrompu si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec le cisplatine, sont couramment associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de Topotécane, par exemple si l’on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance est faible (IP > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que fièvre, infection et sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l’indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s’assurer que l’état des patients ne s’est pas dégradé en IP 3.

Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. L’utilisation de topotécane chez ces patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voie intraveineuse de 1,5 mg/m²/jour pendant cinq jours, toutes les trois semaines. Une réduction de la clairance du Topotécane a été observée. Cependant, il n’existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ce groupe de patients (voir rubrique 4.2).

TOPOTECANE ACCORD contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Néanmoins, si une solution saline (solution de chlorure de sodium 0,9% p/v) est utilisée pour la dilution de TOPOTECANE ACCORD avant l'administration, la dose de sodium reçue serait alors supérieure.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude de pharmacocinétique d’interaction in vivo chez l’homme n’a été réalisée.

Le Topotécane n'inhibe pas chez l’homme les enzymes P450 (voir rubrique 5.2). Au cours d’une étude de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l’association au granisétron, à l’ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec d’autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d’améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence dépendante en cas d’association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d’administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du Topotécane. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d’administration du Topotécane, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5ème jour de l’administration du Topotécane.

Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m²/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, une légère augmentation de l’ASC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d’avoir des enfants/ Contraception chez les hommes et les femmes

Les études précliniques ont montré que le Topotécane est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane.

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires.

Grossesse

Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement

Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d’autres produits cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été conduite sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persistent, l’attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire et 631 patients en rechute d’un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du Topotécane en monothérapie a été dose-limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n’y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non.

Lors des études cliniques réalisés chez des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus, le profil de tolérance du Topotécane co-administré avec le cisplatine était comparable à celui observé avec le Topotécane en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l’association Topotécane + cisplatine par rapport à celles traitées par Topotécane en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque Topotécane a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n’ont pas été attribuables au Topotécane. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.

Les données de tolérance du Topotécane en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe-organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations
Très fréquent	Infection
Fréquent	Sepsis1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Neutropénie fébrile, neutropénie (voir « Affections gastro-intestinales »), thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Fréquent	Pancytopénie
Indéterminée	Saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
Affections du système immunitaire
Fréquent	Réaction d’hypersensibilité, dont rash
Rare	Réaction anaphylactique, angioedème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Anorexie (qui peut être sévère)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare	Pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d’évolution fatale)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales2, mucites
Indéterminée	Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent	Alopécie
Fréquent	Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent	Fièvre, asthénie, fatigue
Fréquent	Malaise
Très rare	Extravasation3
Indéterminée	Inflammation des muqueuses
1 Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécane (voir rubrique 4.4). 2 Des colites neutropéniques, d’évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécane (voir rubrique 4.4). 3 Ces réactions ont été modérées et un traitement spécifique n’a, en général, pas été nécessaire.

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-dessous sont issues de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par Topotécane.

Hématologiques

Neutropénie : Sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ 7 jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Une fièvre ou une infection associées à une neutropénie sévère sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère était de 9 jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes < 25 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 10⁹/l et 50 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal, tels que nausée (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.

Des douleurs abdominales bénignes ont été rapportées chez 4 % des patients.

Une fatigue a été observée chez environ 25 % des patients et une asthénie chez 16 % des patients recevant topotécane. Une fatigue et une asthénie sévère (Grade 3 ou 4) sont survenues à une fréquence de 3 % dans les deux cas.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients, et une alopécie partielle chez 15 % d’entre eux.

Les autres événements sévères considérés comme liés ou possiblement liées au traitement par Topotécane étaient l'anorexie (12 %), les malaises (3 %) et l'hyperbilirubinémie (1 %).

Des réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, angiœdème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) et sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : alcaloïdes végétaux et autre produits naturel, code ATC : L01CE01.

Mécanisme d’action

L'activité anti-tumorale du Topotécane se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par Topotécane se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions d’ADN simple-brin associées à des protéines.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer de l’ovaire en rechute

Dans une étude comparant Topotécane au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire et pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114, respectivement), les taux de réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec topotécane contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6- 1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour topotécane contre 53 semaines pour paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6; 1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l’ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments, en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d’un cancer de l’ovaire. Dans l’ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenus ultérieurement. Parmi les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l’étude comme prévu ou ont été traitées jusqu’à progression de la maladie, avec seulement 3 % de sorties d’essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Etude 478) a évalué l’utilisation d’un traitement symptomatique adaptée (Best Supportive Care, BSC) seuls (n=70) ou associés au Topotécane oral (n=71) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression [time to progression, TTP] médian après traitement de première ligne: 84 jours pour Topotécane oral plus BSC ; 90 jours pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n’était pas appropriée. Dans le groupe Topotécane oral plus BSC, une amélioration significative de la survie globale a été observé comparativement au groupe BSC seul (Log-rank = p = 0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe Topotécane oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95 % : 0,45 à 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec Topotécane oral plus BSC était de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 à 31,6) alors que chez les patients recevant unjquement le BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 %: 11,1 à 18,6) (p = 0,0104).

L’auto-évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l’amélioration des symptômes avec le Topotécane oral plus BSC.

Une étude de phase II (Etude 065) et une étude de phase III (Etude 396) ont été menées pour évaluer l’efficacité du topotécane oral versus le topotécane intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le Topotécane oral et intraveineux montre une palliation des symptômes, similaire chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d’un CPPC et traités par Topotécane oral ou intraveineux.

N = nombre total de patients traités

IC = Intervalle de Confiance.

Dans une autre étude clinique de Phase III randomisé comparant le Topotécane intraveineux (IV) au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la vincristine (protocole CAV) chez les patients atteints d’un CBPC en rechute et sensible, le taux de réponse globale était de 24,3 % dans le groupe Topotécane comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en termes de survie entre le Topotécane IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % : 0,78 – 1,40).

Le taux de réponse au Topotécane dans l’ensemble des études sur le CBPC (n=480) pour les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC à 95 % : 27,6 – 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au Topotécane était de 4,0 %.

Carcinome du col de l’utérus

Dans une étude clinique randomisée comparative de phase III réalisée par le « Gynaecologic Oncology Group », (GOG 0179), l’association Topotécane plus cisplatine (n=147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n=146) chez les patientes atteintes d’un carcinome du col de l’utérus de stade histologique IV-B confirmé, en rechute ou refractaire, qui ne relève pas d’un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie. L’association Topotécane plus cisplatine a montré un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).

Tableau 2. Résultats de l’étude GOG-0179

Chez les patientes (n=39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras Topotécane plus cisplatine était de 4,6 mois (IC 95 % : 2,6-6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9-9,6) pour le bras cisplatine, avec un rapport de risque (HR : Hazard ratio) de 1,15 (0,59-2,23). Chez des patientes (n=102) avec des récurrences après 180 jours, la survie médiane pour le bras Topotécane plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7-12,6) contre 6,3 mois (IC 95 % : 4,9-9,5) pour le bras cisplatine avec un rapport de risque (HR : Hazard ratio) de 0,75 (0,49 à 1,16).

Population pédiatrique

Topotécane a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, seules des données limitées sur l’efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, le Topotécane a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/ m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours, puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités de Topotécane dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %); soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentrés de globules rouges et cinquante (46 %) des plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myélosuppression dose limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires solides (voir rubrique 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que Topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (
DS 22), correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57), et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n’y a pas ou peu d’accumulation du Topotécane lors de l’administration de doses répétées journalières et il n’a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéines plasmatiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation

L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l’élimination du Topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était < 10 %, à la fois pour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a été identifié dans l’urine.

Elimination

La quantité totale de molécules apparentées au topotécane retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécane administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans l’urine. L’élimination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 % alors que l’élimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l’ensemble des molécules apparentées au topotécane retrouvées dans l’urine et les fèces. Moins de 2 % du O-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, le Topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n = 9]) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Age/poids

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du Topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d’une tumeur solide ou d’une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions définitives.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Topotécane, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécane s'est également révélé embryotoxique et fœtotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécane, il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité mâle ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.

Le potentiel carcinogène du Topotécane n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide tartrique (E334).

Acide chlorhydrique (E507) (pour ajustement du pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Flacons avant ouverture :

3 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 30 jours à 25°C dans des conditions d’éclairage normales et entre 2°C et 8°C lorsque le flacon est protégé de la lumière.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilutions réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Topotécane 1 mg/ml, 1 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 2 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane 1 mg/ml, 4 ml en flacon de verre ambré de type 1 de 5 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc FluroTec de 13 mm, et scellé par une capsule aluminium à opercule en polypropylène bleu roi.

Topotécane Accord 1mg/ml solution pour perfusion est disponible dans des boîtes contenant 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Topotécane est fourni sous la forme d’un concentré stérile contenant 1 mg de Topotécane dans 1 ml de solution et 4 mg de Topotécane dans 4 ml de solution.

Les médicaments injectables doivent être examinés afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’une décoloration avant administration. Ce médicament est une solution transparente de couleur jaune. Si des particules visibles sont observées, il ne doit pas être administré. La dilution soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) est nécessaire, afin d’obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml avant l’administration au patient.

Les procédures habituelles pour la manipulation et l'élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

· formation du personnel pour la reconstitution de la solution,

· pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

· lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

· tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée,

· en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Si une irritation persiste, consultez votre médecin,

· tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 222 573 7 2 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

· 34009 222 574 3 3 : 1 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

· 34009 222 576 6 2 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 1.

· 34009 222 577 2 3 : 4 ml de solution à diluer en flacon (verre ambré); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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