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EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 26/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

EPIRUBICINE MYLAN 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'épirubicine ...................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient(s) à effet notoire :

1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Les indications thérapeutiques sont limitées aux:

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers bronchique à petites cellules,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose totale d’épirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m2 par cycle, administrés en monothérapie en dose unique ou sur 2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m2.

En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine 20-51 μmol/l

ou

ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale

50

Bilirubine > 51 μmol/l

ou

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale

25

En cas d'insuffisance rénale sévère, une réduction de dose doit être envisagée sans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Carcinomes mammaires : La dose initiale recommandée d’épirubicine, utilisée comme composant d’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m2.

Des posologies jusqu'à 120 mg/m2 par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1ère ligne du carcinome mammaire métastasique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si l’épirubicine est associée à d’autres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

Mode d’administration

Voie intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique. Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Attention :

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose de tissus environnants. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux autres anthracyclines ou anthracénédiones.

grossesse – Allaitement (voir rubrique 4.6),

· myélosuppression persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmie sévère,

· traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative, (voir rubrique 4.4),

· patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Généralités

L’épirubicine doit être administrée exclusivement sous l’étroite surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

En cas d’administration d'épirubicine en perfusion continue, une voie veineuse centrale sera utilisée de préférence.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) d’un traitement cytotoxique antérieure avant de débuter un traitement avec de l’épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées d’épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucites peut être augmentée. Tout traitement comportant des doses élevées d’épirubicine doit faire l’objet d’une attention toute particulière en raison du risque de complications cliniques dues à une dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester des effets précoces (aigus) ou des effets tardifs (retardés).

Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage du complexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de l’intervalle de temps systolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / temps d’éjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce de l’insuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne le succès d’un traitement à base de digitaliques, de diurétiques, de vasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sous épirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon des techniques non invasives est recommandée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies électrocardiographiques (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie ainsi qu’un bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne sont habituellement pas annonciateurs du développement ultérieur d’une cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l’arrêt du traitement par l’épirubicine.

Cardiotoxicité retardée

La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du traitement par l’épirubicine ou dans les 2 ou 3 mois suivant la fin de ce dernier, mais il a également été fait état d’effets tardifs observés de plusieurs mois à plusieurs années après l’arrêt du traitement. La myocardiopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie induite par les anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

Le risque de survenue d’une ICC s’accroît rapidement avec des doses cumulées totales d’épirubicine croissantes et supérieures à 900 mg/m² ou avec une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale ; l’administration d’une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement avec l'épirubicine, la fonction cardiaque des patients doit être évaluée, puis surveillée (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par une surveillance régulière de la FEVG pendant la durée du traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Parmi les méthodes d'évaluation quantitative adaptées à une évaluation répétée de la fonction cardiaque (mesure de la FEVG) figurent l'angiographie isotopique multiplan (MUGA) et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en conjuguant l'ECG et un angiogramme MUGA ou un échocardiogramme, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Des mesures répétées de la FEVG par angiographie isotopique MUGA ou par échocardiographie sont recommandées, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

La myocardiopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà de la normale de l’intervalle systolique (période pré-éjectionnelle, PEP) et à une réduction de la fraction d’éjection (FEVG). Des variations de l’ECG peuvent être révélatrices d’une myocardiopathie induite par les anthracyclines, toutefois l’ECG ne constitue pas une méthode sensible ou spécifique de suivi de la cardiotoxicité liée à cette classe de médicaments.

Étant donné le risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² d’épirubicine ne sera dépassée qu’avec la plus grande prudence.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m2 ne sera dépassée que sous stricte surveillance, que l’épirubicine soit administrée à la dose recommandée ou à une dose élevée. Au-delà de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente considérablement

Parmi les facteurs de risque de toxicité cardiaque figurent une maladie cardiovasculaire évolutive ou latente, une radiothérapie médiastinale ou péricardique antérieure ou concomitante, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant la capacité de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique 4.5) Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28-38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, la traiter à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité. Toutefois, avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracénédiones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, doit être effectué avant et pendant chaque cycle de traitement. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de toxicité hématologique de ce médicament.et constituent la manifestation de toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement transitoires, le nombre de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. Une thrombopénie et une anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, septicémie/choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été signalés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association à des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en association à une radiothérapie, après un traitement cytotoxique lourd antérieur ou après augmentation progressive des doses d'anthracyclines. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).

Affections gastrointestinales

L’épirubicine est émétisante. Une mucite /une stomatite apparaissent généralement peu après l’administration du médicament et, si elles sont graves, peuvent évoluer vers l’ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Un dosage sérique de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, des ALAT et des ASAT doit être réalisé avant et pendant le traitement avec l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients présentant une élévation de la bilirubinémie ou des ASAT. L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 5.2). Ne pas administrer d'épirubicine en présence d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatininémie doit être mesurée avant et pendant le traitement. Une créatininémie > 5 mg/dl (>440 µmol/l) impose l’ajustement de la posologie (voir rubrique 4.2).

Effets au point d’injection

L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation

L'extravasation d'épirubicine au cours d’une injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, phlegmon grave) et une nécrose. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'extravasation durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. L’effet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes d’emploi figurant sur les étiquettes appropriées). L'application de froid sur la zone, l'utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde peuvent soulager la douleur du patient. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un incident de ce type, et un chirurgien plasticien sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres

Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (fatale dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale

L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison de l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l’utilisation d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, notamment l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire fatale (voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins tués ou à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif

L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode contraceptive efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque celui-ci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Voie intra-artérielle - L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L’épirubicine est principalement utilisée en association à d'autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir, notamment en ce qui concerne la toxicité médullaire, la toxicité hématologique et la toxicité gastrointestinale (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine dans le cadre d’une chimiothérapie d’association avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés cardioactifs (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.

L’épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent influer sur le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, notamment l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en association à d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par anthracyclines après arrêt d’un traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, sont également susceptibles d’être exposés à un risque de cardiotoxicité accru. La demi-vie du trastuzumab est de l’ordre de 28,5 jours et cet agent peut persister dans la circulation jusqu'à 24 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 24 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme du cytochrome P-450 (comme la rifampicine et les barbituriques) peuvent accroître le métabolisme de l'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant l'épirubicine, 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites : ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450. Il convient d'interrompre la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.

Une augmentation des concentrations plasmatiques d'épirubicine sous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers étant toutefois dépourvus de toute toxicité ou activité, peut se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Dans une étude, l’administration de paclitaxel avant l’épirubicine a induit une toxicité hématologique plus importante que lorsqu’il était administré après l’épirubicine.

L’administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n’a pas influé sur la pharmacocinétique de l’épirubicine lorsque celle-ci était administrée avant le taxane.

Il est donc recommandé d’administrer le paclitaxel après l’épirubicine. Un intervalle d’au moins 24 heures doit séparer la perfusion d’épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil est susceptible de modifier la pharmacocinétique de l’épirubicine, voire d’amplifier les effets myélosuppresseurs de celle-ci.

Une étude a montré que lorsque le docétaxel est administré immédiatement à la suite de l’épirubicine, il peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des métabolites de l’épirubicine.

La quinine peut accélérer la diffusion tissulaire de l'épirubicine circulante et peut avoir une influence sur sa distribution au sein des érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron alpha-2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation sensible de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit en cas de (pré-) traitement avec des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire : agents cytostatiques, sulfamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m2 et 1 200 mg/m2) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine, et entraîner une diminution de l'ASC.

L’augmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant le traitement combiné d’anthracycline et de dexrazoxane.

La cardiotoxicité de l’épirubicine est potentialisée par certains traitements de radiothérapie et par l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres dérivés d’anthracyclines (tels que mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et possiblement cyclophosphamide) ou d’autres agents cardiotoxiques (tels que 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L’épirubicine peut potentialiser l’effet de la radiothérapie médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicaments susceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple des inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la cyclosporine peut entraîner une immunodépression excessive.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous traitement par épirubicine doivent avoir recours à une méthode contraceptive efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité masculine irréversible, il est recommandé de se renseigner, le cas échéant, sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de celui-ci.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause

Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de celui-ci.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement et d’utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut être tératogène. Les patientes doivent impérativement être informées du risque potentiel encouru par le fœtus si un traitement par l'épirubicine est utilisé pendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou si elles venaient à tomber enceintes pendant un traitement par l'épirubicine. Les médicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indication stricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques possibles d'effets indésirables sur la reproduction.

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l’épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, notamment les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d’effets indésirables graves de l’épirubicine chez les nourrissons, il est impératif d’interrompre l’allaitement avant de prendre ce médicament (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets de l’épirubicine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas fait l’objet d’études systématiques.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la dépression médullaire, les troubles gastrointestinaux, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Fréquence indéterminée

Choc septique (peut survenir suite à une dépression médullaire), septicémie, pneumonie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (kystes et polypes inclus)

Rare

Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l'épirubicine associée à des agents antinéoplasiques endommageant l'ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1-3 ans).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)

Peu fréquent

Thrombopénie

Fréquence indéterminée

Hémorragie et hypoxie tissulaire secondaires à une dépression médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie (réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans choc, incluant éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, déshydratation

Rare

Hyperuricémie (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Rare

Vertiges

Affections oculaires

Fréquence indéterminée

Conjonctivite, kératite

Affections cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascites, œdème pulmonaire, épanchement pleural, bruit de galop), cardiotoxicité (par. ex. anomalies de l'ECG, arythmie, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche

Affections vasculaires

Fréquent

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

Phlébite, thrombophlébite,

Fréquence indéterminée

État de choc, thrombo-embolie, y compris embolie pulmonaire (avec issue fatale dans des cas isolés), embolie artérielle

Affections gastrointestinales

Fréquent

Mucite (peut survenir 5 à 10 jours après l'instauration du traitement), œsophagite, stomatite, vomissements, diarrhées pouvant entraîner une déshydratation, nausées (nausées et vomissements surviennent souvent pendant les 24 premières heures [chez pratiquement tous les patients]).

Fréquence indéterminée

Érosion de la muqueuse buccale, ulcération buccale, douleur buccale, sensation de brûlure de la muqueuse, hémorragie buccale et (pigmentation buccale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (dans 60 à 90 % des cas traités. Implique une faible croissance de la barbe chez les hommes. L'alopécie est dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas).

Rare

Urticaire,

Fréquence indéterminée

Toxicité locale, rash, démangeaison, modifications de la peau, érythème, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel en territoire irradié).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Coloration rouge de l’urine pendant 1 ou 2 jours après l’administration

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Érythème au point de perfusion

Rare

Malaise, asthénie, fièvre, frissons

Fréquence indéterminée

Phlébosclérose, douleur locale, cellulite sévère, nécrose des tissus après une injection paraveineuse accidentelle.

Investigations

Rare

Variations des transaminases

Fréquence indéterminée

Chutes asymptomatiques de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence indéterminée

Cystite chimique parfois hémorragique (après une administration intravésicale)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines de plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique 4.4).

Traitement

Symptomatique. L’épirubicine n’est pas dialysable.

Pendant cette période, une transfusion sanguine doit avoir lieu et le patient doit être isolé en chambre stérile.

Les patients doivent être étroitement suivis. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, le patient doit être traité selon le protocole standard.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques / antibiotiques cytotoxiques et apparentés / anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs).

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38 ; de plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La pharmacocinétique de l’épirubicine est linéaire dans l’intervalle de doses de 60 à 150 mg/m2 et la clairance plasmatique n’est modifiée ni par la durée de perfusion ni par le schéma d’administration.

Distribution

Après administration intraveineuse, l’épirubicine est rapidement et largement distribuée dans les tissus. La fixation de l’épirubicine aux protéines plasmatiques, essentiellement l’albumine, est d’environ 77% et ne dépend pas de la concentration du produit. L’épirubicine semble aussi se concentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sont environ le double des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

L’épirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsi que par d’autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voies principales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d’un 13(S)-hydroxy-dérivé, l’épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l’épirubicinol à l’acide glucuronique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation de doxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du 7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L’épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10ème de celle de l’épirubicine. Comme les taux plasmatiques de l’épirubicinol sont inférieurs à ceux du produit inchangé, il est peu probable qu’ils puissent atteindre des concentrations in vivo suffisantes pour être cytotoxiques. Aucune activité ou toxicité significatives n’ont été rapportées pour les autres métabolites.

Élimination

L’épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés par excrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Les résultats de masse-balance chez un patient ont donné 60% de la dose totale radioactive dans les fécès (34%) et les urines (27%). Ces résultats sont concordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique et drainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme d’épirubicine ou de ses métabolites principaux dans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant le traitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Insuffisance hépatique

L’épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Au cours d’une étude sur l’influence de ce facteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes : les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale (médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) et ont reçu des doses d’épirubicine de 12,5 à 90 mg/m2. Les patients du groupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de la bilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m2 d‘épirubicine. Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patients avec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m2 d’épirubicine. La clairance plasmatique médiane de l’épirubicine a diminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, d’environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez les patients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus grave n’ont pas été évalués (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale.

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’épirubicine ou de son principal métabolite l’épirubicinol n’a été observée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez 4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les patients dialysés n’ont pas été étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration répétée d’épirubicine chez le rat, le lapin et le chien, les organes cibles sont le système hémolymphopoïétique, l’appareil digestif, le rein, le foie et les organes de reproduction. L’épirubicine s’est également avérée cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

L’épirubicine a montré des propriétés mutagènes, génotoxiques, embryotoxiques et carcinogènes chez le rat.

Chez le rat, les études péri-/post-natales mettent en évidence des effets indésirables sur la progéniture à des doses cliniques. On ignore si l’épirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Il n’a été constaté aucune malformation chez le rat ou le lapin mais, comme les autres anthracyclines et tout médicament cytotoxique, l’épirubicine doit être considérée comme un tératogène potentiel.

Une étude de tolérance locale chez le rat et la souris a montré que l’extravasation d’épirubicine induit une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

L’épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison du risque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de l’épirubicine).

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.3.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 % a été démontrée pendant 60 minutes à une température ambiante.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml en flacon (verre incolore de type I) muni d'un bouchon (bromobutyle) serti par une capsule (Aluminium). Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 571 118 3 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 338 3 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 340 8 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 120 8 0 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 341 4 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 342 0 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 121 4 1 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 343 7 2 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 344 3 3 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 574 782 1 6 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 574 783 8 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 574 784 4 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 571 122 0 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 346 6 2 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 571 347 2 3 : 100 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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