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CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 20/01/2021
CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Cytarabine............................................................................................................................ 100 mg
Pour 1 ml de solution
Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.
Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.
Excipients :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour injection ou perfusion.
Solution limpide et incolore.
pH 7,0 – 9,5
Osmolarité : 250 à 400 mOsm/L
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Par perfusion ou injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée.
Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que générales puisque les leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par des associations de cytostatiques.
Les recommandations posologiques peuvent être converties en valeurs exprimées en fonction de la surface corporelle à partir de celles exprimées en fonction du poids par le biais de nomogrammes.
1) Traitement d’induction de la rémission : Adulte
a) Traitement continu :
i. En injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôle quotidien des numérations sanguines. En absence d’effet antileucémique et en l’absence de toxicité apparente, augmenter la posologie à 4 mg/kg/jour et maintenir cette posologie jusqu’à mise en évidence d’une réponse thérapeutique ou d’une toxicité. Presque tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.
ii. Une dose de 0,5 à 1,0 mg/kg/jour peut être administrée en perfusion sur 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure ont été satisfaisants chez la majorité des patients. Au bout de 10 jours, cette dose journalière initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.
b) Traitement intermittent :
Une dose de 3 à 5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse tous les jours pendant cinq jours consécutifs. Après une période de repos de deux à neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.
Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés entre 7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.
En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors de l’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblent tolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt qu’en injection lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la durée d’action courte de la dose élevée.
2) Traitement d’entretien :
Les rémissions induites par la cytarabine ou d’autres médicaments peuvent être maintenues par l’injection intraveineuse ou sous-cutanée de cytarabine à la dose de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.
Population pédiatrique :
Les enfants semblent tolérer de plus fortes doses de cytarabine que les adultes et, lorsque des intervalles posologiques sont cités, les enfants devront recevoir la dose la plus forte.
Patients avec altération hépatique et rénale :
Patients avec altération de la fonction hépatique ou rénale : la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.4).
La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doit pas être administrée juste avant ou après une dialyse.
Sujets âgés :
Aucune information existante ne permet de déterminer si une modification de la posologie est nécessaire dans la population âgée.
Cependant, le sujet âgé ne présente pas la même tolérance à la toxicité médicamenteuse qu’un patient plus jeune. Ainsi, une attention particulière doit être portée aux éventuelles leucopénies, thrombopénies ou anémies induites par les médicaments. Une prise en charge d’accompagnement devra être initiée, lorsqu’elle est nécessaire.
· Un traitement par la cytarabine ne doit pas être envisagé chez les patients avec une myélosuppression sévère. La cytarabine ne doit pas être utilisée dans la prise en charge de pathologies non cancéreuses, sauf pour l’immunosuppression.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Encéphalopathies toxiques et dégénératives, particulièrement après l’utilisation de méthotrexate ou d’un traitement par radiation ionisante
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Général : Seuls les praticiens expérimentés en chimiothérapie peuvent manipuler la cytarabine.
Mises en garde :
Effets hématologiques : La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de la myélosuppression dépend de la dose et du schéma d’administration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients ayant une myélosuppression pré-existante induite par un médicament.
Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte et, pendant toute la durée du traitement d’induction, doivent bénéficier d’une numération plaquettaire et leucocytaire quotidienne. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment après disparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.
Le principal effet indésirable de la cytarabine est la myélosuppression, associée à une leucopénie, une thrombopénie, une anémie, une mégalobastose et une diminution du nombre des réticulocytes. Les effets indésirables moins toxiques sont : les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, les ulcérations buccales et un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).
A la suite d’une perfusion continue de 5 jours ou d’injections en bolus à des doses entre 50 mg/m2 et 600 mg/m2, il est observé une chute du nombre de globules blancs à la suite d’une évolution biphasique.
Indépendamment du nombre de leucocytes initial, du dosage ou du schéma d’administration du traitement, il est observé une chute initiale du nombre de leucocytes dans les 24 premières heures avec un nadir aux jours 7 à 9. Puis, il est observé une brève augmentation avec un pic autour du 12ème jour. Une seconde diminution, plus marquée, atteint le nadir entre les jours 15 et 24. Ensuite, une rapide augmentation du nombre de leucocytes est observée pour atteindre le niveau initial, dans les 10 jours suivants. Une diminution plaquettaire est observée au 5ème jour avec une forte diminution entre le 12ème et le 15ème jour. Puis, une rapide augmentation est observée dans les 10 jours qui suivent, pour atteindre le nombre initial.
Il est important d’avoir à sa disposition tous les équipements nécessaires pour la prise en charge des complications, possiblement fatales, de la myélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie et d’autres diminutions des défenses de l’organisme, et hémorragies secondaires à la thrombocytopénie).
Des réactions anaphylactiques ont été observées avec le traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu a été rapporté et nécessité une réanimation. Ceci s'est produit immédiatement après l'administration intraveineuse de cytarabine (voir rubrique 4.8).
Schéma posologique avec doses élevées : Des réactions indésirables sévères et parfois fatales : neurologiques, gastrointestinales et pulmonaires (différentes de celles rapportées avec les protocoles de traitement conventionnels par cytarabine) ont été rapportées avec des schémas posologiques expérimentaux à forte dose (2-3 g/m2). Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; un dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversibles ; une somnolence ; des convulsions ; des ulcérations gastro-intestinales sévères, incluant des pneumatoses kystiques intestinales conduisant à une péritonite ; un sepsis et des abcès hépatiques ; et des œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).
La cytarabine est carcinogène chez l'animal. La possibilité d'un effet similaire doit être prise en compte lors de la prise en charge à long terme d'un patient.
Précautions d’emploi :
Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitement surveillés. Une numération leucocytaire et plaquettaire fréquente est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires granulocytes en dessous de 1000 par mm3. Le nombre d'éléments figurés dans le sang périphérique peut continuer à diminuer après l'arrêt du médicament et atteindre les valeurs les plus faibles dans les 12 à 24 jours après l’interruption du traitement. S'il est indiqué, le traitement peut être repris dès l'apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients pour qui le médicament est arrêté jusqu'à normalisation des valeurs de l'hémogramme peuvent échapper au contrôle thérapeutique.
Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine, et d'asparaginase ont été observées chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique.
Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour vérifier l'absence d'apparition de neuropathies car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.
Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l'administration expérimentale de fortes doses de cytarabine.
Lorsque des doses de cytarabine intraveineuses sont administrées rapidement, les patients sont fréquemment atteints de nausées et peuvent vomir plusieurs heures après. Ce problème tend à être moins sévère si le médicament est administré en perfusion.
Schéma posologique conventionnel : Une sensibilité douloureuse de l'abdomen (péritonite) et une colite guaïac positive, avec une neutropénie et une thrombocytopénie concomitantes ont été rapportées chez des patients traités avec des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d'autres médicaments. Ces patients ont répondu à un traitement médical non chirurgical.
Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints de LAM après une administration intrathécale ou intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles, en association à d'autres médicaments.
Fonction hépatique et/ou rénale : Il semblerait que le foie de l’homme détoxifie une part non négligeable de la dose administrée de cytarabine. Les patients présentant une défaillance de la fonction rénale ou hépatique ont une probabilité plus élevée de présenter une toxicité neurologique après l’administration d’un traitement à forte dose de cytarabine. Il convient d’utiliser ce médicament avec précaution et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.
Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement par cytarabine.
Neurologique : Des cas d’effets indésirables neurologiques graves ont été rapportés majoritairement chez les populations de patients jeunes et les adolescents, lorsque la cytarabine était administrée par voie intraveineuse associée à du méthotrexate par voie intrathécale. Ces effets indésirables allaient des maux de tête à la paralysie, du coma aux épisodes mimant un accident vasculaire cérébral. La tolérance de ce médicament chez l’enfant n’a pas été étudiée.
Syndrome de lyse tumorale : Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules cancéreuses. Le médecin devra surveiller l'uricémie du patient et être prêt à recourir aux mesures pharmacologiques et de soutien nécessaires pour contrôler ce problème.
Pancréatite : Des cas de pancréatite ont été observés, induits par la cytarabine.
Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections : L'administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patients immunodéprimés suite à une chimiothérapie incluant la cytarabine, peut aboutir à des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d'être diminuée.
Fortes doses : le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevé chez les patients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie intrathécale ou une radiothérapie.
Des cas de cardiomyopathie entrainant la mort ont été rapportés après un traitement expérimental par cytarabine à fortes doses en association au cyclophosphamide dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse. Cela peut être variable selon le schéma posologique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
5-fluorocytosine : La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car l'efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine est diminuée pendant ce type de thérapie.
Digoxine : Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l'équilibre et de l'excrétion rénale des glycosides ont été observées chez les patients recevant un traitement par bêta-acétyldigoxine et une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l'équilibre ne semblent pas être modifiées. Par conséquent, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est indiquée chez les patients recevant des associations de chimiothérapies similaires. L'utilisation de digitoxine chez ces patients peut être considérée comme une alternative.
Gentamicine : Une étude in vitro évaluant les interactions entre la gentamicine et la cytarabine a montré un antagonisme lié à la cytarabine sur la sensibilité aux souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine traités également par gentamicine pour une infection à K. pneumoniae, l'absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de ré-évaluer l'antibiothérapie.
Méthotrexate : La cytarabine administrée par voie intraveineuse, en association avec le méthotrexate administré par voie intrathécale, peut accroître le risque de survenue d’effets indésirables neurologique graves, comme par exemple des maux de tête, des paralysies, un coma ou des épisodes mimant des accidents vasculaires cérébraux (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse :
La cytarabine est tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être, ne doit être envisagée qu’après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.
En raison du risque d’anomalies avec un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre, une patiente qui est ou qui peut être enceinte pendant le traitement par la cytarabine doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et de l’impact pour la poursuite de la grossesse. Il y a un risque certain, mais considérablement réduit, si le traitement est initié au cours du deuxième ou troisième trimestre. Bien que des nourrissons normaux soient nés de mères traitées au cours des trois trimestres de la grossesse, le suivi de ces enfants serait souhaitable. Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après.
Allaitement :
La cytarabine ne doit pas être administrée aux mères qui allaitent. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d’effets indésirables graves de la cytarabine chez les nourrissons, une décision devrait être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Fertilité :
Aucune étude formelle de fertilité n’a été rapportée mais des anomalies de la tête des spermatozoïdes ont été observées après le traitement par la cytarabine chez des souris.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CYTARABINE KABI n’a aucun effet sur les capacités intellectuelles et les aptitudes psychomotrices.
Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenter une diminution de leurs capacités à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Ils doivent être avertis de cette possibilité et avoir pour consigne d’éviter ces tâches dans ce cas.
Résumé du profil de tolérance (voir également rubrique 4.4)
Les effets indésirables les plus fréquents sont : les nausées, les vomissements, la diarrhée, la fièvre, les éruptions cutanées, une perte d’appétit, une inflammation ou une ulcération orale et anale, et un dysfonctionnement hépatique.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La cytarabine déprimant la fonction médullaire, il peut être observé une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie, une mégaloblastose et une diminution du nombre de réticulocytes à la suite de son administration. La gravité de ces effets indésirables est dépendante de la dose administrée et du schéma posologique. Des modifications dans la morphologie des cellules de la moelle osseuse ainsi que des atteintes périphériques sont prévisibles.
Infections et infestations :
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes localisées à n’importe quel endroit du corps, peuvent être observées suite à l’administration de cytarabine à dose immunosuppressive, seule ou en association avec d’autres molécules immunosuppressives car elles affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être modérées ou sévères, voire quelques fois fatales.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Un syndrome lié à la cytarabine a été décrit. Il est caractérisé par une fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, plus rarement une douleur à la poitrine, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et une sensation de malaise. Il se produit en général dans les 6 à 12 heures suivant l’administration de cytarabine. Les corticoïdes auraient un effet bénéfique dans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes de ce syndrome sont suffisamment sévères pour recourir aux corticoïdes, l’usage de ces derniers devrait être évalué avec la même importance que la poursuite du traitement par cytarabine.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par le système de classes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Tableau des effets indésirables |
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Infections et infestations |
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Très fréquent |
Sepsis, pneumonie, infectiona |
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Fréquence indéterminée |
Cellulite au site d'injection, abcès du foie |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Très fréquent |
Altération du fonctionnement de la moelle osseuse, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, diminution du nombre de réticulocytes |
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Affections du système immunitaire |
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Fréquence indéterminée |
Réaction anaphylactique, œdème allergique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Fréquent |
Hyperuricémie |
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Fréquence indéterminée |
Diminution de l'appétit |
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Affections du système nerveux |
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Fréquence indéterminée |
Neurotoxicité, névrite, vertiges, maux de tête |
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Affections oculaires |
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Fréquence indéterminée |
Conjonctiviteb |
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Affections cardiaques |
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Très rare |
Arythmie |
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Fréquence indéterminée |
Péricardite, bradycardie sinusale |
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Affections vasculaires |
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Fréquence indéterminée |
Thrombophlébite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Fréquence indéterminée |
Dyspnée, douleur oropharyngée |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Stomatite, ulcération de la bouche, ulcération anale, inflammation anale, diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales |
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Fréquent |
Dysphagie |
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Peu fréquent |
Pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite |
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Fréquence indéterminée |
Pancréatite, ulcération œsophagienne, œsophagite |
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Affections hépatobiliaires |
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Très fréquent |
Fonction hépatique anormale |
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Fréquence indéterminée |
Jaunisse |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Très fréquent |
Alopécie, éruption |
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Fréquent |
Ulcération cutanée |
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Très rare |
Hidradénite eccrine neutrophilique |
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Fréquence indéterminée |
Syndrome palmo-plantaire erythrodyesthésique, urticaire, prurit, ephélides |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Très fréquent |
Syndrome de la cytarabine |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Fréquence indéterminée |
Altération de la fonction rénale, rétention urinaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Très fréquent |
Fièvre |
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Fréquence indéterminée |
Douleur à la poitrine, réaction au site d'injectionc |
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Investigations |
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Très fréquent |
Anomalie à la biopsie de la moelle osseuse, |
a peut être modéré, mais peut être grave et parfois fatal
b peut survenir avec une éruption et peut être hémorragique à doses thérapeutiques très élevées
c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée
Les effets indésirables rapportés avec le traitement à fortes doses (voir rubrique 4.4) sont inclus dans le tableau suivant :
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Tableau des effets indésirables (Traitement à fortes doses) |
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Infections et infestations |
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Fréquence indéterminée |
Abcès du foie, sepsis |
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Affections psychiatriques |
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Fréquence indéterminée |
Changement de personnalitéa |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
Troubles cérébraux, troubles cérébelleux, somnolence |
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Fréquence indéterminée |
Coma, convulsion, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensorielle |
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Affections oculaires |
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Très fréquent |
Troubles de la cornée |
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Affections cardiaques |
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Fréquence indéterminée |
Cardiomyopathieb |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Très fréquent |
Syndrome de détresse respiratoire aigu, œdème pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales |
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Fréquent |
Colite nécrosante |
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Fréquence indéterminée |
Nécrose gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal , pneumatose intestinale, péritonite |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquence indéterminée |
Défaillance du foie, hyperbilirubinémie |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquent |
Exfoliation de la peau |
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aModification de la personnalité accompagnée d’un dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, rapporté bSuivi du décès |
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Autres effets indésirables
Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause clairement identifiée, pouvant être liée à l’utilisation de cytarabine, a été rapportée chez les patients traités par des doses expérimentales intermédiaires de cytarabine (1 g/m2) avec et sans autre molécule hémothérapeutique (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).
Un syndrome de détresse respiratoire brutal, progressant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie marquée à l’imagerie radiologique a été rapportée. Ce syndrome faisait suite à un traitement expérimental à fortes doses avec la cytarabine, utilisée pour le traitement de leucémie. Une issue fatale a été rapportée.
Affections du système nerveux :
Après traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômes de type cérébral ou cérébelleux tels que des changements de la personnalité, des troubles de la vigilance, une dysarthrie, une ataxie, des tremblements, un nystagmus, des céphalées, une confusion, une somnolence, des étourdissements, un coma, des convulsions, etc., apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L’incidence chez le sujet âgé (> 55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont l’insuffisance hépatique ou rénale, des antécédents de traitement du SNC (par exemple, radiothérapie) et l’abus d’alcool. Les troubles du SNC sont, dans la plupart des cas, réversibles.
Le risque de toxicité du SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administré par voie IV à fortes doses – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, comme une radiothérapie ou un traitement à fortes doses.
Affections gastro-intestinales :
Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des autres symptômes fréquents, particulièrement après l’administration de fortes doses de cytarabine. Une perforation ou une nécrose intestinale avec un iléus et une péritonite ont été rapportées.
Des abcès hépatiques, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à fortes doses.
Autres
Après un traitement par cytarabine à fortes doses, une rhabdomyolyse, une aménorrhée et une azoospermie ont été rapportées.
Administration intrathécale
L’administration de la cytarabine par voie intrathécale n’est pas recommandée. Néanmoins, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec cette utilisation. Réactions systémiques attendues : myélosuppression, nausées, vomissements. Dans certains cas, rarement, une toxicité sur la colonne vertébrale aboutissant à des tétraplégies, des paralysies, des encéphalopathies nécrosantes, avec ou sans convulsions, une cécité ou autres toxicités isolées ont été rapportées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. La prise en charge recommandée en cas de surdosage inclut : l’arrêt du traitement, suivi d’une prise en charge de la myélosuppression induite, par des transfusions de sang ou de plaquettes et l’administration d’antibiotiques, si nécessaire. Douze doses de 4,5 g/m² en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures ont induit une toxicité irréversible et inacceptable sur le système nerveux central, et la mort.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La cytarabine, analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique. Elle a également des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que la principale action de la cytarabine est d’inhiber la synthèse de la désoxycytidine, mais une inhibition des kinases cytidyliques et l’intercalation du produit dans les acides nucléiques pourraient jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et cytocides.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La demi-vie du médicament est de 10 minutes.
La cytarabine à fortes doses induit un pic plasmatique 200 fois plus élevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec un protocole thérapeutique à fortes doses, le pic du métabolite inactif, l’ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec les fortes doses de cytarabine qu’avec les doses habituelles. Après une perfusion intraveineuse de cytarabine à dose forte de 1-3 g de cytarabine/m2, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d’environ 100-300 nanogrammes/ml.
Le pic plasmatique est atteint environ 20–60 minutes après une injection sous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injection SC est nettement inférieur à celui obtenu après une administration intraveineuse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Toutefois, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (par exemple, concentrations du médicament, diluants spécifiques utilisés, pH résultant, température). Pour des informations plus spécifiques relatives à la compatibilité, il convient de se reporter à des références spécialisées.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
18 mois
Après première ouverture :
Après première ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
Durée de conservation après dilution :
Après dilution, la stabilité physico-chimique est a été démontrée pendant 8 jours à une température ne dépassant pas 25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2-8°C, sauf si la dilution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver entre 15°C et 25°C. Ne pas réfrigérer ni congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture du flacon et après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Pour 1 ml :
Solution injectable en flacon de 2 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminium avec opercule d’inviolabilité de couleur verte.
Pour 5 ml :
Solution injectable en flacon de 5 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminium avec opercule d’inviolabilité de couleur bleue.
Pour 10 ml :
Solution injectable en flacon de 10 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminium avec opercule d’inviolabilité de couleur rouge.
Pour 20 ml :
Solution injectable en flacon de 20 ml en verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminium avec opercule d’inviolabilité de couleur jaune.
La boite contient 1 flacon de respectivement 1 ml, 5 ml, 10 ml et 20 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
À usage unique exclusivement.
CYTARABINE KABI est uniquement destiné à une utilisation intraveineuse ou sous-cutanée.
La solution diluée doit être limpide, incolore et dépourvue de particules visibles.
Les médicaments parentéraux doivent faire l’objet d’une inspection visuelle à la recherche de particules visibles ou d’une coloration, avant toute administration, lorsque la solution et son conditionnement le permettent.
Si la solution semble décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être jetée.
CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion peut être diluée avec de l’eau pour préparations injectables, une solution de glucose pour perfusion intraveineuse (5% m/v) ou une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse (0,9% m/v).
L’étude de compatibilité des liquides de dilution a été effectuée dans des poches à perfusion en polyoléfine.
La concentration à laquelle la stabilité physico-chimique de la cytarabine a été démontrée est de 0,04 - 4 mg/ml.
En cas d’exposition des flacons à une basse température, une cristallisation peut être observée. Dans ce cas, les cristaux doivent être dissous en chauffant les flacons à 55°C pendant un maximum 30 minutes et les flacons doivent être remués jusqu’à redissolution complète des cristaux. Il convient ensuite de les laisser refroidir jusqu’à la température ambiante avant utilisation.
Après l’ouverture, le contenu de chaque flacon doit être utilisé immédiatement et ne doit pas être conservé.
Les liquides de perfusion contenant de la cytarabine doivent être utilisés immédiatement.
Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques
Administration :
Ce produit doit être administré par ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques anticancéreux.
Préparation (Instructions) :
1. La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule.
2. Les manipulations comme la dilution et le transfert dans des seringues doivent uniquement être réalisées dans les zones de préparation réservées à cet usage.
3. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment des vêtements, des gants et des masques oculaires de protection.
4. Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agents chimiothérapeutiques.
Contamination :
(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit être lavée abondamment avec de l’eau ou du sérum physiologique normal. Une crème douce peut être utilisée pour traiter la sensation transitoire de picotement de la peau. En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avis médical.
(b) En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre des gants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservée dans cette zone à cet unique dessein. Rincer la zone deux fois à l’eau. Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien le refermer.
Elimination :
Les seringues, conteneurs, matériaux absorbants, solutions et tout autre matériel contaminé doivent être placés dans un sac en plastique épais ou tout autre récipient imperméable et incinérés à 1 100 °C.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
5 PLACE DU MARIVEL
92316 SEVRES CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 582 852 5 7 : 1 ml en flacon (verre) ; boite de 1.
· 34009 582 853 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boite de 1.
· 34009 582 854 8 6 : 10 ml en flacon (verre) ; boite de 1.
· 34009 582 855 4 7 : 20 ml en flacon (verre) ; boite de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier.
Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.
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