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ENANTONE L.P. 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 07/09/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ENANTONE L.P. 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Leuproréline........................................................................................................................ 3,75 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Cancer de la prostate :

o Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.

o Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA)

· Traitement de la puberté précoce centrale (avant 9 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).

· Traitement de l'endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).
L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

Durée du traitement : voir rubrique 4.2.

· Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme pré-ménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire.

· Traitement préopératoire des fibromes utérins :

o associés à une anémie (avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl),

o dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessaire pour faciliter ou modifier la technique opératoire : chirurgie endoscopique, chirurgie transvaginale.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Cancer de la prostate

Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d’un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.

Puberté précoce centrale

Le traitement des enfants par la leuproréline doit se faire sous la surveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’un endocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précoce centrale.

Le schéma posologique doit être adapté individuellement.

La dose initiale recommandée dépend du poids corporel.

Enfants d'un poids supérieur ou égal à 20 kg :

La dose administrée sera de 2 ml (3,75 mg d’acétate de leuproréline) de suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 2 ml de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.

Enfants d'un poids inférieur à 20 kg :

Dans ces rares cas, la dose suivante sera administrée en fonction de l’activité clinique de la puberté précoce centrale :

1 ml (1,88 mg d’acétate de leuproréline) soit la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 2 ml de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.

Le reste de la suspension doit être éliminé. La prise de poids de l’enfant doit être surveillée.

Selon l’activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d’augmenter la dose en présence d’une suppression insuffisante (détection clinique par exemple spotting ou suppression gonadotrope insuffisante confirmée par le test LHRH). La dose efficace minimale mensuelle à administrer doit être déterminée par un test LHRH.

Des abcès stériles au site d’injection apparaissent souvent quand la leuproréline est administrée en intramusculaire à des doses supérieures aux doses recommandées. C’est pourquoi, dans ce cas, le médicament doit être administré en sous-cutané (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’utiliser les volumes les plus faibles possible pour l’injection chez l’enfant pour diminuer les désagréments associés à l’injection intramusculaire/sous-cutanée.

La durée du traitement dépend des paramètres cliniques au début du traitement ou pendant le traitement (prévision de la taille finale, vitesse de la croissance, âge osseux et/ou accélération de l’âge osseux) et est décidée en accord avec le pédiatre et le représentant légal et le cas échéant, l’enfant traité. L’âge osseux doit être surveillé pendant le traitement à 6-12 mois d’intervalle.

Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez les garçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, l’arrêt du traitement doit être envisagé en prenant en compte les paramètres cliniques.

Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut pas être exclue. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé.

Note :

L’administration doit se faire à intervalle de 30 ± 2 jours pour prévenir la réapparition des symptômes de la puberté précoce.

Endométriose

Le traitement doit être débuté dans les cinq premiers jours du cycle.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois.

Toutefois dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3e mois.

Le schéma thérapeutique validé est : ENANTONE en association avec du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par ENANTONE ou par un autre analogue de la GnRH.

Cancer du sein métastatique

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Traitement préopératoire des fibromes utérins

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : le traitement sera limité à 3 mois.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Grossesse et allaitement

· Chez les filles avec puberté précoce centrale : hémorragie génitale de cause non déterminée

· Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation d'estroprogestatifs doivent être respectées

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels.

Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l’intervalle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), le rapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointe devra être évalué avant l’instauration du traitement par ENANTONE.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par la leuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, avec ou sans antécédents, troubles, ou facteurs de risque liés aux convulsions.

Cancer de la prostate

Mise en route du traitement : des cas isolés d'aggravation, le plus souvent transitoire, des symptômes cliniques (douleurs osseuses en particulier) ont été rapportés lors de la mise en route d'un traitement par les analogues de la GnRH. Ils justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique 4.8). Pour la même raison, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.

Une privation androgénique à long terme, consécutive à une orchidectomie bilatérale ou à l’administration d’analogues de la GnRH, est associée à une augmentation du risque de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires, peut conduire à l’ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8).

Des données épidémiologiques ont montré que des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation d’un diabète préexistant) ainsi qu’une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privation androgénique. Toutefois, les données prospectives n’ont pas confirmé le lien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façon appropriée.

Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

Il est indispensable de vérifier avant toute prescription d'ENANTONE L.P. 3,75 mg, l'absence de grossesse.

Il est conseillé, comme avec tous les autres agonistes de la GnRH, de surveiller les patientes présentant un état ostéoporotique lors de traitement prolongé.

En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploi des estroprogestatifs doivent être respectées.

Cancer du sein métastatique

Chez les patientes présentant un cancer du sein, comme avec les autres agonistes de la GnRH, il peut y avoir une augmentation possible et transitoire, en début de traitement, des signes et symptômes devant être traités de façon symptomatique.

Précautions d'emploi

Cancer de la prostate

Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie qui ne doit pas être supérieure à 1 ng/ml.

La réponse thérapeutique peut être évaluée au niveau osseux par examen scintigraphique et/ou scannographique; au niveau prostatique, la réponse sera appréciée par (outre l'examen clinique et le toucher rectal) échographie et/ou par examen scannographique.

Endométriose, cancer du sein et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

L'administration régulière toutes les quatre semaines d'une injection d'ENANTONE L.P. 3,75 mg entraîne constamment une aménorrhée hypogonadotrophique.

En dehors du premier mois, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation d'un dosage du taux d'œstradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/ml, la recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.

Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution.

En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessaires afin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.

En cas d'administration prolongée, il est recommandé de surveiller la masse osseuse afin de mieux prendre en compte le risque d'ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Puberté précoce centrale :

Avant de commencer le traitement, un diagnostic précis de puberté précoce centrale idiopathique et/ou neurogénique doit être posé.

Le traitement est un traitement au long cours, adapté de manière individuelle.

ENANTONE LP 3,75 mg doit être administré dans la mesure du possible de manière régulière chaque mois. Un retard exceptionnel de quelques jours dans la date de l’injection (30 ± 2 jours) n’influence pas les résultats du traitement.

Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection (principalement rapporté en cas d’administration IM de doses supérieures aux doses recommandées), l’absorption de leuproréline peut être diminuée. Dans ce cas les paramètres hormonaux (testostérone, estradiol) doivent être surveillés à intervalle de 2 semaines (voir rubrique 4.2).

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit faire l’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfices risques.

Après la première injection chez les filles, des saignements vaginaux, des spotting et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privation hormonale. L’apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiers mois de traitement doit être explorée.

Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement, le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé et le pic de croissance de la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par le traitement.

Une épiphysiolyse fémorale peut se produire après l’arrêt du traitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogène pendant le traitement par les agonistes de la GnRH et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui se produit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement des épiphyses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante d’ENANTONE avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades de pointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra être évaluée avec prudence (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation par mégarde d'analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Cependant, par mesure de précaution, ENANTONE ne devra pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Allaitement

En l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, ENANTONE ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets d’ENANTONE L.P. 3,75 mg sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs, la fatigue et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Dans tous les cas :

Altération d’humeur, dépression ont été fréquemment observées lors des traitements à long terme et peu fréquemment lors des traitements à court terme.

Une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d’injection a été rapportée, en particulier chez l’enfant où elle peut être importante. Elle survient chez 4 % des enfants (3-13% selon les études cliniques). Si celle-ci persiste, le traitement par ENANTONE L.P 3,75 mg devra être interrompu.

Comme avec d’autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire.

De très rares cas de développement d’adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH.

De très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angiœdème et exceptionnellement choc anaphylactique) aussi bien chez les adultes que chez les enfants traités par la leuproréline.

Cancer de la prostate :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Investigations :

Très fréquent : prise de poids.

Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase.

Peu fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissement, paresthésie.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée.

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, constipation.

Peu fréquent : vomissement, diarrhées.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très fréquent : nycturie, dysurie.

Fréquent : pollakiurie, hématurie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : sudation.

Fréquent : prurit.

Peu fréquent : éruption.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Très fréquent : douleur osseuse, faiblesse musculaire.

Fréquent : douleur dorsale, arthralgie.

Peu fréquent : myalgie, douleur des extrémités.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit.

Infections et infestations :

Fréquent : infection des voies urinaires.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections vasculaires :

Très fréquent : bouffées de chaleur.

Fréquent : lymphœdème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : réaction au point d’injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection.

Peu fréquent : douleur thoracique, asthénie, œdème au point d’injection.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : fonction hépatique anormale.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent : impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire.

Fréquent : gynécomastie.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : diminution de la libido.

Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, trouble du sommeil.

Mise en route du traitement (voir rubrique 4.4) : elle est parfois accompagnée d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses).

Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.

Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstruction urinaire.

En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, sueurs, impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille des testicules.

Avec d'autres agonistes de la GnRH, d'autres effets indésirables ont été observés : fièvre (de l'ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de la vue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie et thrombopénie (moins de 1%).

Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d’une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu’un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose, en ce qui concerne l’augmentation du risque de fracture d’origine ostéoporotique.

Endométriose et traitement préopératoire des fibromes utérins :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Investigations :

Fréquent : prise de poids, perte de poids.

Peu fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : palpitation.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : étourdissements, paresthésies, hypertonie.

Peu fréquent : hypoesthésie.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections oculaires :

Peu fréquent : trouble visuel, amblyopie.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, douleur abdominale, constipation.

Peu fréquent : flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : dysurie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée.

Peu fréquent : séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent : arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale.

Peu fréquent : douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypercholestérolémie, anorexie.

Affections vasculaires :

Très fréquent : bouffées de chaleur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection, induration au point d’injection, douleur thoracique.

Peu fréquent : frissons, fatigue, rougeur au point d’injection.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent : vaginite.

Fréquent : sécheresse vaginale, douleur mammaire.

Peu fréquent : douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée.

Affections psychiatrique :

Très fréquent : trouble du sommeil.

Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité.

Peu fréquent : anxiété, confusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.

Description d’une sélection d’effets indésirables

Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et à l'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose).

Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.

Cancer du sein métastatique :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Investigations :

Fréquent : prise de poids.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : étourdissements.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : sueurs.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Très fréquent : douleur osseuse.

Fréquent : raideur des épaules, douleur lombaire.

Affections vasculaires :

Très fréquent : bouffées de chaleur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : douleur, réaction au point d’injection.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent : métrorragies.

Affections psychiatriques :

Très fréquent : diminution de la libido.

Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, insomnie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'activité pharmacologique du produit : notamment bouffées de chaleur et crises sudorales.

Rarement, comme avec les autres agonistes de la GnRH, une hypercalcémie peut survenir à la mise sous traitement chez les patientes présentant des métastases osseuses.

Puberté précoce centrale :

A l’initiation du traitement, une augmentation importante de courte durée du taux d’hormones sexuelles apparaît, suivie d’une diminution jusqu’aux valeurs observées lors de la pré-puberté. En raison de ces effets pharmacologiques, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrement au début du traitement.

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions allergiques générales (fièvre, rash, démangeaisons, réactions anaphylactiques).

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Fréquence indéterminée : convulsions.

Comme pour les autres produits de cette classe, de très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés après une administration chez les patients présentant un adénome hypophysaire.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleur abdominale/crampes abdominales, nausées/vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : acné.

Peu fréquent : éruption.

Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées de chaleur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection, douleur au point d’injection.

Peu fréquent : induration au point d’injection.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Fréquent : vaginite, métrorragies, sécrétions vaginales.

Peu fréquent : leucorrhées.

Note : en général, l’apparition de saignements vaginaux avec un traitement continu (consécutifs à une possible hémorragie de privation dans le premier mois de traitement) doit être évaluée comme un signe de potentiel sous-dosage. La suppression hypophysaire doit ensuite être confirmée par un test LHRH.

Affections psychiatriques :

Fréquent : instabilité émotionnelle, altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle.

La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l’adjonction d’un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au-delà du premier mois de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE02

La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires chez l'homme, et la sécrétion d'œstradiol gonadique chez la femme.

Elle provoque une involution des tissus soumis à une influence hormonale :

· telle une atrophie endométriale lors d'endométrioses et d'hémorragies endométriales sévères dues à la présence de fibrome utérin,

· ainsi que les tissus tumoraux du cancer de la prostate et du cancer du sein.

Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué : il s'agit d'un effet direct par diminution de la sensibilité des récepteurs gonadotropes.

Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et FSH ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme et œstradiol chez la femme).

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSH conduisant, dans un délai de 3 à 4 semaines à des taux d'androgènes ou d'œstrogènes équivalents à ceux observés après castration ou après ménopause, aussi longtemps que le produit est administré.

Dans le cadre du traitement de l'endométriose par ENANTONE combiné à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des données cliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec le schéma posologique comportant du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0.5 mg par jour administrée par voie orale.

Chez l’enfant, l’inhibition réversible de la libération gonadotrope hypophysaire se manifeste par la diminution consécutive des taux d’estradiol (E2) ou de testostérone proches des valeurs observées à la pré-puberté.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales chez les filles qui ont déjà leurs règles au début du traitement. Une hémorragie de privation peut apparaître en début de traitement. Les saignements s’arrêtent normalement à la poursuite du traitement.

Les effets thérapeutiques suivants peuvent être démontrés :

· suppression des taux de base des gonadotrophines aux taux observés à la pré-puberté

· suppression des taux de l’hormone sexuelle prématurément augmentée aux taux observés à la pré-puberté et arrêt des menstruations prématurées

· arrêt/régression du développement somatique pubertaire (stades de Tanner)

· amélioration/normalisation du ratio de l’âge statural/l’âge osseux

· prévention de l’accélération de l’âge osseux

· baisse de la vitesse de la croissance et sa normalisation

· augmentation de la taille finale

Les résultats du traitement sont la suppression de l’activation pathologique et prématurée de l’axe gonadique hypothalamo hypophysaire avec retour à l’âge pré-pubertaire.

Dans une étude clinique au long cours chez des enfants traités par leuproréline à des doses supérieures à 15 mg par mois pendant plus de 4 ans la reprise de la progression de la puberté a été observée à l’arrêt du traitement. Le suivi de 20 femmes jusqu’à l’âge adulte a montré un cycle menstruel normal chez 80% d’entre elles et 12 grossesses chez 7 des 20 femmes y compris des grossesses multiples pour 4 sujets.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Après une montée pendant les deux premiers jours, due à une phase de libération rapide du principe actif à partir des microsphères, les taux plasmatiques diminuent et se stabilisent aux environs de 0,3 à 0,5 ng/ml pendant une période de 1 mois.

Chez les enfants :

La Figure 1 présente les concentrations sériques de leuproréline après une administration SC d’acétate de leuproréline à une dose de 30 µg/kg de poids corporel. Les pics sériques sont atteints 60 minutes après administration (7,81 ± 3,59 ng/ml). L’ ASC0-672 est de 105,78 ± 52,40 ng x hr/ml.

Figure 1 : concentrations sériques de leuproréline après administration SC de 30 µg/kg de poids corporel d’acétate de leuproréline (n=6) (moyenne +/- écart-type)

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Flacon de poudre : gélatine, copolymère d'acide DL lactique et d'acide glycolique (75/25 mol pour cent), D-mannitol.

Ampoule de solvant : carmellose sodique, D-mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à température ambiante, à l'abri de la chaleur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) ; boîte de 1.

44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration contenant une seringue de 2,5 ml accompagnée de 3 aiguilles (de tailles différentes : 23G (bleue), 21G (verte) et 18G (rose)) ; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

· Mettre le pouce sur le point bleu et casser l'ampoule de solvant en exerçant une flexion à ce niveau.

POUR LE CONDITIONNEMENT AVEC LES FLACONS DE POUDRE ET DE SOLVANTS SEULS :

· Soutirer le contenu de l’ampoule de solvant à l’aide d’une seringue et l’introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d’ENANTONE LP 3,75 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.

· Bien agiter la préparation.

· Aspirer le mélange obtenu en s’assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée.

· Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution à l’aide d’une aiguille S.C. ou I.M.

POUR LE CONDITIONNEMENT AVEC SERINGUES ET AIGUILLES :

· A l’aide de la seringue et de l’aiguille ROSE, soutirer le contenu de l'ampoule de solvant et l'introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d'ENANTONE LP 3,75 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.

· Bien agiter la préparation.

· Aspirer le mélange obtenu en s’assurant que la totalité de la suspension a bien été soutirée.

· Changer l’aiguille afin de procéder à l’injection : il conviendra d’utiliser l’aiguille BLEUE pour une injection sous-cutanée et l’aiguille VERTE pour une injection intramusculaire.

· Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution.

· La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TAKEDA FRANCE SAS

11-13 COURS VALMY

IMMEUBLE PACIFIC

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 331 291 2 5 : 44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) ; boîte de 1.

· 34009 375 752 5 6 : 44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration ; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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