ANSM - Mis à jour le : 19/05/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BICALUTAMIDE TEVA 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bicalutamide .................................................................................................................................. 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 33,25 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe de couleur blanche à blanchâtre, portant la mention « 93 » gravée sur une face et « 220 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement du cancer de la prostate avancé en association avec un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LH-RH) ou avec la castration chirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hommes adultes, y compris les patients âgés : un comprimé (50 mg) une fois par jour.

Le traitement par BICALUTAMIDE TEVA doit commencer au moment du traitement par analogue de la LH-RH ou de la castration chirurgicale.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.

L’accumulation peut être accentuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation de BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiquée chez les enfants (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6).

La co-administration de terfénadine, d'astémizole ou de cisapride avec BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’instauration du traitement doit se faire sous la supervision directe d’un spécialiste.

BICALUTAMIDE TEVA est fortement métabolisé par le foie. Les données semblent indiquer que son élimination peut être plus lente chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère, ce qui peut entraîner une accumulation plus importante du bicalutamide. Par conséquent, BICALUTAMIDE TEVA doit être utilisé avec prudence chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

La fonction hépatique devrait être testée régulièrement en raison des modifications hépatiques potentielles. Dans la plupart des cas, ces modifications surviennent dans les 6 premiers mois du traitement par BICALUTAMIDE TEVA.

De rares cas d'anomalies ou d’insuffisance sévère de la fonction hépatique ont été observés avec le bicalutamide et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Si ces changements sont graves, l'arrêt du traitement par le bicalutamide doit être envisagé.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LH-RH. Cela peut se manifester par un diabète ou une perte du contrôle de la glycémie chez les hommes ayant un diabète pré-existant. Le contrôle de la glycémie doit donc être pris en considération chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LH-RH.

Il a été démontré que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (CYP34A). La prudence est de mise en cas de co-administration de médicaments majoritairement métabolisés par le CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l'intervalle QT.

Chez les patients présentant des antécédents de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, et chez les patients recevant des traitements concomitants pouvant prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), le médecin doit procéder à une évaluation du rapport bénéfice/risque, incluant le potentiel de torsades de pointes, avant l'instauration du traitement par BICALUTAMIDE TEVA.

Le traitement anti-androgène peut provoquer des changements morphologiques au niveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur la morphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de ce type n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu du bicalutamide, les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par le bicalutamide et pendant 130 jours après son arrêt.

Des cas de potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques ont été rapportés chez les patients recevant un traitement concomitant par le bicalutamide, ce qui pourrait entraîner une augmentation du temps de prothrombine (TP) et du rapport normalisé international (INR). Certains cas ont été associés à un risque hémorragique. Une surveillance étroite du TP/INR est conseillée et un ajustement de la posologie de l’anticoagulant doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH n’a été démontrée.

Les études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) du bicalutamide est un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 et qu'il possède des effets inhibiteurs plus faibles sur les cytochromes CYP2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques utilisant l'antipyrine comme marqueur de l'activité du cytochrome P450 (CYP) n'aient pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses potentielles avec le bicalutamide, l'augmentation de l'exposition moyenne au midazolam (ASC) peut aller jusqu'à 80 % après la co-administration de bicalutamide pendant 28 jours. Une telle augmentation peut avoir des répercussions cliniques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. En tant que tel, l’utilisation concomitante de terfénadine, d'astémizole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et la prudence s'impose en cas de co-administration de BICALUTAMIDE TEVA avec des composés tels que la ciclosporine ou les inhibiteurs calciques. Il peut être nécessaire de diminuer la posologie de ces médicaments, notamment s'il y a des signes d'effet majoré ou indésirable. Dans le cas d’un traitement par ciclosporine, une surveillance étroite des concentrations plasmatiques et de la condition clinique lors de l’initiation ou de l’arrêt du traitement par bicalutamide est recommandée.

La prudence s'impose en cas de prescription de BICALUTAMIDE TEVA avec d’autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation du médicament, comme la cimétidine et le kétoconazole. Une telle administration concomitante pourrait, en théorie, augmenter les concentrations plasmatiques du bicalutamide, ce qui pourrait théoriquement mener à une majoration des effets indésirables.

Les études in vitro ont montré que le bicalutamide peut déplacer la warfarine, un anticoagulant coumarinique, de ses sites de liaison aux protéines. Des cas d’augmentation de l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques ont été rapportés lors de la co-administration avec le bicalutamide. Il est donc recommandé de contrôler étroitement le TP/INR et d’envisager des ajustements de la posologie de l’anticoagulant après l’instauration du traitement par BICALUTAMIDE TEVA chez les patients traités par des anticoagulants coumariniques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Étant donné que le traitement par privation androgénique peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de BICALUTAMIDE TEVA et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou susceptibles d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA (par ex. quinidine, disopyramide) ou de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée soigneusement (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être administré chez la femme enceinte.

Allaitement

BICALUTAMIDE TEVA est contre-indiqué pendant l’allaitement

Fertilité

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dans des études menées chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’il existe une période d’hypofertilité ou d’infertilité chez l’Homme. Le bicalutamide peut provoquer des changements morphologiques au niveau des spermatozoïdes. Les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par bicalutamide et pendant 130 jours après son arrêt (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

BICALUTAMIDE TEVA est peu susceptible d’avoir des effets sur la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, le médicament peut parfois provoquer une somnolence. Tout patient concerné doit être prudent.

4.8. Effets indésirables  

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Evénement
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilité, œdème angioneurotique et urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Diminution de l’appétit
Affections psychiatriques	Fréquent	Baisse de la libido dépression
Affections du système nerveux	Très fréquent	Vertiges
	Fréquent	Somnolence
Affections cardiaques	Fréquent	Infarctus du myocarde (des issues fatales ont été rapportées)4, insuffisance cardiaque4
	Fréquence indéterminée	Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle5 (des issues fatales ont été rapportées)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Douleurs abdominales constipation nausées
	Fréquent	Dyspepsie flatulences
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatotoxicité, jaunisse, hypertransaminasémie1
	Rare	Insuffisance hépatique2 (des issues fatales ont été rapportées)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie hirsutisme/repousse des cheveux sécheresse cutanée prurit éruptions cutanées
	Rare	Réaction de photosensibilité
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	Hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Gynécomastie, sensibilité mammaire3
	Fréquent	Dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très fréquent	Asthénie œdème
	Fréquent	Douleurs thoraciques
Investigations	Fréquent	Prise de poids

¹ Les modifications de la fonction hépatique sont rarement sévères ; elles sont souvent transitoires et disparaissent ou s'améliorent avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt de celui-ci.

² Listé comme un effet indésirable suite à l’analyse des données post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de la fréquence des effets indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients recevant un traitement avec le dosage de 150 mg de bicalutamide pendant la période en ouvert des études EPC.

³ Ces effets peuvent être réduits par la castration concomitante.

⁴ Observée dans une étude pharmaco-épidémiologique sur les agonistes de la LH-RH et les anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque a semblé être augmenté lorsque le dosage de 50 mg de bicalutamide était utilisé en association avec les agonistes de la LH-RH mais aucune augmentation du risque n’a été mise en évidence lorsque le dosage de 150 mg de bicalutamide en monothérapie a été utilisé pour traiter le cancer de la prostate.

⁵ Listée comme un effet indésirable suite à la revue des données post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des effets indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés lors de la période de traitement à l’aveugle des études EPC avec le comprimé de 150 mg.

Augmentation du TP/INR : des cas d’interaction des anticoagulants coumariniques avec le bicalutamide ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation (voir rubriques 4.4. et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été signalé chez l'homme. Il n’y a pas d'antidote spécifique ; le traitement doit être symptomatique.

L'hémodialyse risque de ne pas être utile étant donné que le bicalutamide est très lié aux protéines et n’est pas retrouvé inchangé dans les urines.

Il convient de mettre en œuvre des mesures générales de soutien, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anti-androgènes, code ATC : L02BB03.

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, dénué d’autre activité endocrinienne. Il se lie aux récepteurs des androgènes sans activer l'expression génique et il inhibe ainsi la stimulation androgénique. Cette inhibition provoque une régression des tumeurs prostatiques. Dans un sous-groupe de patients, l'arrêt du traitement par le bicalutamide peut provoquer un syndrome de sevrage de l’anti-androgène.

Le bicalutamide est un racémate. Son activité anti-androgénique est presque exclusivement exercée par l'énantiomère (R).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. Rien n’indique un effet cliniquement notable des aliments sur la biodisponibilité.

Distribution

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate : 96 %, énantiomère (R) > 99 %) et largement métabolisé (par oxydation et glucuronidation) : ses métabolites sont éliminés en proportions à peu près égales par voie rénale et biliaire.

Biotransformation

L’énantiomère (S) est éliminé plus rapidement que l’énantiomère (R) ; la demi-vie d’élimination plasmatique de ce dernier est d’environ 1 semaine.

Lors de l’administration quotidienne de bicalutamide, les concentrations plasmatiques de l’énantiomère (R) sont multipliées par environ 10 en raison de la longue demi-vie de cet énantiomère.

A l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de l’énantiomère (R) sont d’environ 9 microgrammes/ml pendant un traitement par 50 mg de bicalutamide une fois par jour. A l’état d’équilibre, l’énantiomère (R), qui est le principal principe actif, représente 99 % des énantiomères totaux circulants.

Elimination

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l’énantiomère (R) dans le sperme d’hommes traités par 150 mg de bicalutamide a été de 4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide pouvant être transmis à une partenaire durant un rapport sexuel est faible et, par extrapolation, elle pourrait correspondre à environ 0,3 microgramme/kg. Cette valeur est inférieure à la dose nécessaire pour provoquer des modifications dans la descendance chez l’animal.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de l’énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l’âge, l’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’élimination de l’énantiomère (R) est ralentie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l’animal, le bicalutamide est un puissant anti-androgène. Les effets pharmacologiques attendus des anti-androgènes observés dans les études menées chez l’animal sont les suivants : atrophie de la prostate et des vésicules séminales, tumeurs bénignes des cellules de Leydig (rats) et hypertrophie du cortex surrénalien.

Chez l’animal, le bicalutamide est un inducteur de l’oxydase à fonction mixte et l’hypertrophie et l’adénome de la thyroïde (rat), et le carcinome hépatocellulaire (souris mâle) en sont la conséquence. L’induction enzymatique n’a pas été observée chez l’homme. L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classe attendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espèces étudiées. Une réversibilité de l’atrophie testiculaire a été observée 4 mois après la fin du traitement dans une étude de 6 mois chez le rat (à des doses produisant des concentrations thérapeutiques correspondant à environ 1,5 ou 0,6 fois celles obtenues chez l’Homme traité à la dose recommandée de 50 mg ou 150 mg, respectivement). Il n’a pas été observé de réversibilité 24 semaines après la fin du traitement dans une étude de 12 mois chez le rat (à des doses produisant des concentrations thérapeutiques correspondant à environ 2 ou 0,9 fois celles obtenues chez l’Homme traité à la dose recommandée de 50 mg ou 150 mg, respectivement). Après 12 mois d’administration répétée chez le chien (à des doses produisant des concentrations thérapeutiques correspondant à environ 7 ou 3 fois celles obtenues chez l’Homme traité à la dose recommandée de 50 mg ou 150 mg, respectivement), l’incidence d’atrophie testiculaire a été identique chez les chiens traités et chez les chiens témoins après une période de réversibilité de 6 mois. Dans une étude de fertilité (à des doses produisant des concentrations thérapeutiques correspondant à environ 1,5 ou 0,6 fois celles obtenues chez l’Homme traité à la dose recommandée de 50 mg ou 150 mg, respectivement), le délai requis pour un accouplement réussi a été plus long chez les rats mâles immédiatement après un traitement de 11 semaines ; la réversibilité a été observée 7 semaines après la fin du traitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, polydextrose, dioxyde de titane, macrogol 4000.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes PVC/PVDC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 384 076 9 3 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 384 077 5 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 384 078 1 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 182 7 0 : 40 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 183 3 1 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 185 6 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 186 2 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 187 9 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 188 5 0 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 572 189 1 1 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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