Résumé des caractéristiques du produit - UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g, poudre pour usage parentéral

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	UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g, poudre pour usage parentéral - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 09/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

UNACIM INJECTABLE 0,5 g/1 g, poudre pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulbactam sodique............................................................................................................... 0,615 g

Quantité correspondant à sulbactam...................................................................................... 0,500 g

Ampicilline sodique.............................................................................................................. 1,196 g

Quantité correspondant à ampicilline..................................................................................... 1,000 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium (ce médicament contient 115 mg de sodium par flacon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du sulbactam/ampicilline. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Traitement :

Traitement des infections dues à des espèces bactériennes connues pour être sensibles, notamment dans les localisations suivantes : respiratoires, ORL, rénales et urogénitales (y compris les gonococcies), digestives et biliaires, gynécologiques, cutanées et sous-cutanées, ostéo-articulaires ; à l'exclusion des méningites.

Prophylaxie :

UNACIM est indiqué en prophylaxie des infections à germes sensibles en chirurgie abdominale et gynécologique.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le rapport sulbactam/ampicilline étant pour toutes les présentations injectables de 1/2, la posologie est exprimée par convention en ampicilline.

Adulte (voie intramusculaire et voie intraveineuse)

· Posologie usuelle :

Voie IM : la posologie recommandée est de 1 g d’ampicilline 2 fois par jour en injection intramusculaire profonde.

Voie IV : la posologie recommandée est de 1 à 2 g d’ampicilline suivant le degré de l’infection, 2 à 4 fois par jour.

· Dans les infections sévères en IV : la dose d'ampicilline peut être augmentée jusqu'à 8 g/jour, sans dépasser la dose maximale de sulbactam de 4 g/jour.

La dose sera administrée en bolus sur une durée de 3 minutes ou en utilisant des dilutions plus importantes, en perfusion sur une durée de 15 à 30 minutes (voir rubrique 6.6).

La durée de traitement va dépendre de la sévérité de l’infection et de la fonction rénale du patient. La durée usuelle est de 5 à 14 jours. Le traitement est en général poursuivi pendant 48 heures après disparition de la fièvre et des autres signes anormaux.

Prophylaxie en chirurgie :

1 à 2 g d’ampicilline au début de l'intervention. Cette même dose peut être ré-administrée toutes les 6/8 heures pendant 24 heures.

Insuffisance rénale :

Posologie à ne pas dépasser :

· Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min : la dose initiale est de 1 g d’ampicilline, puis 500 mg toutes les 12 heures ;

· Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min : la dose initiale est de 1 g d’ampicilline, puis 250 mg toutes les 12 heures.

Population pédiatrique :

Voie intraveineuse exclusivement en fonction du poids :

Voie IV: 100 à 150 mg/kg/jour d’UNACIM exprimé en ampicilline.

Pour les affections sévères, on peut augmenter la dose d'ampicilline jusqu'à 300 mg/kg/jour.

Sans dépasser la dose de 75 mg/kg/jour de sulbactam

Il existe une incertitude sur des schémas d’administration optimisés de l’ampicilline-sulbactam en pédiatrie.

Les conditions de mise en solution et de reconstitution pour l’administration intraveineuse ou intramusculaire d’UNACIM sont décrites dans la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, aux antibiotiques du groupe des pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les pénicillines A. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d’allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux) et, particulièrement, en cas de surdosage, ou d’insuffisance rénale.

La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d’ampicilline seule ou associée, et toute nouvelle administration de ses prodrogues, bacampicilline et pivampicilline.

Le risque accru d’éruptions cutanées chez les patients ayant simultanément une infection virale du groupe Herpès virus dont la mononucléose infectieuse, ou chez les patients atteints de leucémie lymphoïde devra être considéré.

Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence avec de l’adrénaline.

Une oxygénothérapie, une assistance respiratoire incluant l’intubation du patient, et l’administration de corticoïdes par voie intraveineuse doivent également être pratiquées, si nécessaire.

Des réactions cutanées sévères, telles qu’un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique – NET), un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), un érythème polymorphe et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ampicilline/sulbactam. Si une réaction cutanée sévère apparaît, le traitement par ampicilline/sulbactam doit être arrêté et un traitement adapté doit être initié (voir rubrique 4.8).

Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile sont rapportés avec l’utilisation de nombreux antibiotiques, dont l’association sulbactam sodique-ampicilline sodique. La sévérité de ces diarrhées peut aller jusqu’à une colite pseudomembraneuse mettant en jeu le pronostic vital.

Il est important que ce diagnostic soit évoqué chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après la prise d’un antibiotique, puisque des cas ont été observés jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement.

Des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, notamment des hépatites cholestatiques avec ictère, ont été associées à l'utilisation d'ampicilline/sulbactam. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes de maladie hépatique (voir rubrique 4.8).

Précautions d’emploi

Il est important de tenir compte du risque d’allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Chez l’insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures à 30 ml/min, la posologie devra être adaptée (voir rubrique 4.1).

Interaction médicamenteuse déconseillée avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

Excipients :

Ce médicament contient 115 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 5,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale (c’est-à-dire 8 g d’ampicilline et 4 g de sulbactam) (voir rubrique 4.2) entraînerait un apport de 920,8 mg de sodium, ce qui équivaut à 46 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS pour le sodium. Ce médicament est considéré comme riche en sodium. La teneur en sodium de ce médicament doit être particulièrement prise en compte lorsqu’il est administré à des patients suivant un régime à faible teneur en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Association déconseillée

+ Méthotrexate :

Augmentation des effets de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol : Risque accru de réactions cutanées.

+ Mycophénolate Mofetil : Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

Incidences sur les paramètres biologiques :

A de très fortes concentrations, l’ampicilline tend à diminuer les résultats des dosages de la glycémie, à interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée, à donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la méthode semi-quantitative colorimétrique.

De plus, on a observé de fausses réactions positives du test de Coombs.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des antivitamines K ont été rapportés chez les patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, qui imposent, dans ces conditions, de renforcer la surveillance de l’INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le sulbactam et l’ampicilline traversent le placenta.

Les études chez l’animal n’ont pas démontré de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

La sécurité d'emploi de l’ampicilline et du sulbactam au cours de la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, UNACIM ne devrait pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l’état clinique de la femme enceinte ne requière une prise en charge médicamenteuse et que les bénéfices potentiels attendus soient supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Le sulbactam sodique/ampicilline sodique est faiblement excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sensibilisation ou une diarrhée chez l'enfant allaité. Ces effets peuvent nécessiter l’arrêt de l’allaitement.

Le sulbactam sodique/ampicilline sodique peut être utilisé durant l'allaitement qu’après une évaluation positive du rapport bénéfice/risque.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines notamment du fait de la survenue possible d’encéphalopathie (voir rubriques 4.4, 4.8, 4.9).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’utilisation de l’ampicilline seule peuvent également être observés lors de l’utilisation de sulbactam sodique/d’ampicilline sodique IM/IV.

Tous les effets indésirables sont présentés par systèmes d’organes MedDRA. Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont classées par degré de gravité. La gravité des effets indésirables a été déterminée en fonction de leur importance clinique.

La terminologie suivante est utilisée pour classer les effets indésirables en fonction de leur fréquence : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 (³ 1 % et < 10 %) ; peu fréquent : ³ 1/1 000 à < 1/100 (³ 0,1 % et < 1 %) ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1 000 (³ 0,01 % et < 0,1 %) ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Tableau récapitulatif des effets indésirables :

Classe de systèmes d’organes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie Thrombocytopénie Eosinophilie (réversibles à l’arrêt du traitement)	Neutropénie Leucopénie (réversible à l’arrêt du traitement)		Agranulocytose Purpura thrombocytopénique
Affections du système immunitaire				Choc anaphylactique Réaction anaphylactique Choc anaphylactoïde Réaction anaphylactoïde Syndrome de Kounis Hypersensibilité Œdème de Quincke Gêne respiratoire
Affections du système nerveux		Céphalée		Convulsion Sensation vertigineuse Encéphalopathie**
Affections vasculaires	Phlébite après administration IV
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Diarrhée*	Vomissement*	Douleurs abdominales* Nausées*	Colite pseudomembraneuse (mettant en jeu le pronostic vital) Candidose* Selles molles* Méléna Dyspepsie*
Affections hépatobiliaires	Hyperbilirubinémie (voir rubrique 4.4)			Hépatite cholestatique Cholestase Jaunisse (voir rubrique 4.4) Fonction hépatique anormale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruptions cutanées Prurit		Syndrome de Stevens-Johnson Syndrome de Lyell (Nécrolyse épidermique toxique) Erythème Erythème polymorphe Pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4) Angiœdème Urticaire Dermatite
Affections du rein et des voies urinaires				Néphrite interstitielle aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Douleur au site d’injection notamment après injection IM			Réaction au site d’injection
Investigations	Alanine aminotransférase augmentée Aspartate aminotransférase augmentée (voir rubrique 4.4)

* Ces symptômes sont particulièrement fréquents chez les enfants atteints de mucoviscidose.

** Les bêtalactamines exposent au risque d’encéphalopathie (confusion, troubles de la conscience, épilepsie, ou mouvements anormaux), et, particulièrement, en cas de surdosage ou d’insuffisance rénale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Peu d’informations sont disponibles sur la toxicité aiguë de l’ampicilline sodique et du sulbactam sodique. Un surdosage pourrait entraîner des manifestations qui sont principalement des extensions des effets indésirables rapportés avec ce médicament.

Des encéphalopathies consistant en une confusion, troubles de la conscience, épilepsie ou mouvements anormaux peuvent résulter d'un surdosage.

En cas de convulsions, une sédation par du diazépam est recommandée. L’hémodialyse peut accélérer l’excrétion du sulbactam/ampicilline.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Ampicilline et inhibiteur d’enzyme, code ATC : J01CR01.

L'ampicilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe A des pénicillines.

Le sulbactam est un inhibiteur des pénicillinases : il inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des pénicillinases produites par des bactéries Gram + et Gram -.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories

Fréquence de résistance acquise en France

(> 10 %) (valeurs extrêmes)

ESPECES SENSIBLES

Aérobies à Gram positif

Corynebacterium diphtheriae

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Nocardia asteroïdes

Staphylococcus méti-S

Streptococcus

Streptococcus pneumoniae

Aérobies à Gram négatif

Bordetella pertussis

Branhamella catarrhalis

Citrobacter koseri

Eikenella

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Proteus mirabilis

Salmonella

Shigella

Streptobacillus moniliformis

Vibrio cholerae

Anaérobies

Actinomyces

Bacteroides fragilis

Clostridium

Fusobacterium

Peptostreptococcus

Porphyromonas

Prevotella

Propionibacterium acnes

Autres

Bartonella

Borrelia

Leptospira

Treponema

30 - 70 %

20 - 40 %

0 - 30 %

10 - 30 %

0 - 40 %

0 - 30 %

ESPECES MODEREMENT SENSIBLES

(in vitro de sensibilité intermédiaire)

Aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

ESPECES RESISTANTES

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus méti-R*.

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter

Alcaligenes

Campylobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter

Klebsiella

Legionella

Morganella morganii

Proteus rettgeri

Proteus vulgaris

Providencia

Pseudomonas sp.

Serratia

Yersinia enterocolitica

Autres

Chlamydia

Coxiella

Mycobacterium

Mycoplasma

Rickettsia

* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le sulbactam et l'ampicilline montrent des caractéristiques pharmacocinétiques très voisines : concentrations maximales après injection parentérale, volumes de distribution, clairances d'élimination essentiellement rénales, demi-vies d'élimination et biodisponibilités.

Absorption

Par voie intramusculaire, la biodisponibilité absolue du sulbactam est totale, comparable à celle de l'ampicilline. La biodisponibilité absolue de chacun des constituants est voisine de 100 % que les produits soient administrés séparément ou en association.

Distribution et diffusion

Le volume apparent de distribution est identique (23 l) pour l'ampicilline et le sulbactam. La fixation aux protéines sériques est de 38 % pour le sulbactam et de 28 % pour l'ampicilline.

Après administration intraveineuse :

· de 0,5 g de sulbactam, le pic sérique est de 30 mg/l.

· de 1 g d'ampicilline, le pic sérique est de 58 mg/l.

Après administration intramusculaire :

· de 0,5 g de sulbactam, le pic sérique est de 13 mg/l.

· de 1 g d'ampicilline, le pic sérique est de 18 mg/l.

Le sulbactam et l'ampicilline diffusent rapidement dans les tissus sous-cutanés et le liquide péritonéal. La pénétration au niveau du LCR est faible, sauf quand les méninges sont inflammées (20 % des concentrations plasmatiques du sulbactam, 25 à 35 % des concentrations plasmatiques de l'ampicilline).

Le sulbactam et l'ampicilline traversent la barrière placentaire.

Biotransformation

L'ampicilline et le sulbactam ne sont pratiquement pas métabolisés dans l'organisme.

Élimination

Le sulbactam et l'ampicilline sont excrétés presque totalement dans les urines sous forme active (75 à 85 % de la dose pour le sulbactam et 80 à 85 % pour l'ampicilline). La demi-vie d'élimination de chaque produit est d'environ 1 heure.

Un ralentissement de l'élimination ampicilline/sulbactam est observé en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination de chaque substance augmente de 1 à 20 heures lorsque la clairance de la créatinine diminue de 40 à 5 ml /minute.

Un ralentissement de l'excrétion en relation avec la réduction de la fonction rénale du nouveau-né est également observé :

· t ½ sulbactam : 7,9 heures (3-21 heures).

· t ½ ampicilline : 9,4 heures (2-21 heures).

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours d’une étude de toxicologie répétée, chez le rat et le chien à des doses respectives de 60mg/kg par voie parentérale et 200mg/kg par voie orale de sultamicillin (une prodrogue orale qui s’hydrolyse in vivo pour libérer de l’ampicilline et du sulbactam), un effet de glycogénose a été observé. Bien que cela dépendent de la dose, du sexe et de la durée du traitement, il a également été observée chez les rats que cette glycogénose pouvait s’accompagner d’une augmentation du hypertrophie hépatique ainsi que d’une augmentation des enzymes hépatique, avec une réversibilité à l’arrêt du traitement.

Bien que la bibliographie démontre que l’ampicilline n’est pas cancérogène, aucune étude chez l’animal n’a été réalisée afin d’évaluer le potentiel cancérogène de l’association de celui-ci avec le sulbactam.

Les données bibliographiques n’ont pas mis en évidence d’effets genotoxiques de l’ampicilline et du sultabactam.

Des études réalisées par voie parentérale chez le rat et le lapin avec du sulbactam, et par voie orale chez le rat avec de la sultamicilline (prodrogue libérant de l’ampicilline et du sulbactam) n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité ou de dommage au fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Stabilité des solutions pour administration parentérale.

Le sulbactam est compatible avec la plupart des solvants pour injection intraveineuse mais l’ampicilline et le sulbactam/ampicilline sont moins stables dans les solutions glucosées ou contenant des hydrates de carbone.

Le sulbactam/ampicilline ne sera pas mélangé au sang ou succédanés du sang ni aux hydrolysats de protéines.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,60 g de poudre en flacon (verre)

1,73 g de poudre en flacon (verre)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Conditions de mise en solution :

Pour l’administration intramusculaire, on utilisera de l’eau pour préparations injectables ou une solution de lidocaïne à 0,5 %. Pour l’administration intraveineuse directe, on utilisera de l’eau pour préparations injectables ou du soluté isotonique de chlorure de sodium. Le volume de diluant et la concentration obtenue sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

Dosage	Volume du diluant	Concentration obtenue en ampicilline
UNACIM 1 g	3,2 ml	250 mg/ml

La concentration en sulbactam est de moitié.

Pour l’administration en perfusion, on ajoute aux solutions ci-dessus la quantité nécessaire de diluant afin d’obtenir un volume final de 50 ml, ainsi qu’il est indiqué dans le tableau ci-dessous :