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ANCOTIL 500 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 01/04/2024
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Association à un autre antifongique :
Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.
L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Les posologies varient de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.
La posologie journalière doit être fractionnée en 3 ou 4 prises orales.
Utilisation chez les insuffisants rénaux
Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schéma posologique suivant :
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CLAIRANCE DE LA CREATININE |
DOSE PAR PRISE |
INTERVALLE |
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≥ 40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
6 heures |
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20≤Cl<40 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
12 heures |
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10≤Cl<20 ml/min |
25 à 50 mg/kg |
24 heures |
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Cl < 10 ml/min |
Dose unique de 25 mg/kg puis contrôle plasmatique 12 heures après la dose initiale, avant de renouveler la dose. |
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Malades en dialyse
La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit être renouvelée après chaque séance d'épuration.
Chez les patients anuriques ou néphrectomisés sous hémodialyse, la dose initiale ne doit en aucun cas être renouvelée avant la nouvelle séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
L’utilisation de la flucytosine n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques.
Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance hépatique ait un effet significatif sur la pharmacocinétique de la flucytosine, un contrôle rigoureux est nécessaire en cas de traitement par ANCOTIL chez les patients présentant une insuffisance hépatique. (Voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2)
Associations avec d’autres antifongiques
L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique : elle permet parfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition de résistances secondaires à la flucytosine.
Un contrôle rigoureux de la fonction rénale est nécessaire lors de cette association (voir rubrique 4.4).
Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.
Sujet agés
Les données cliniques sur l’utilisation de la flucytosine chez les patients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l’emporte sur les risques potentiels.
Une attention particulière doit être portée sur la fonction rénale dans cette population.
Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour soutenir des recommandations posologiques fondées sur des données probantes chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés à terme et prématurés.
La flucytosine ne doit pas être utilisée en traitement de première intention ou en monothérapie chez les patients pédiatriques. La flucytosine doit être utilisée en association avec d’autres agents anti-fongiques adéquats lorsque les autres médicaments appropriés ne sont pas disponibles et ne seront probablement pas efficaces.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
L’association avec les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), comme la brivudine, la sorivudine et leurs analogues ou l’uracile, un inhibiteur réversible de la DPD, est contre-indiquée (voir rubrique 4.4.).
Utilisation concomitante de flucytosine et de l’association tégafur/giméracil/otéracil (dont le tégafur est un promédicament du 5-FU et le giméracil un inhibiteur réversible de la DPD) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance particulière
Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) avant l'instauration du traitement, puis régulièrement tout au long de celui-ci notamment au décours de l'initiation.
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine mais un contrôle rigoureux clinique et biologique (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) de la fonction hépatique est nécessaire associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une aplasie médullaire ou une dyscrasie sanguine, de même que chez les patients traités par immunosuppresseur ou cytostatique ; du fait d’un haut risque de dommage hématologique, une surveillance clinique et biologique (hémogramme) rigoureuse doit être mise en place, associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.
Mises en garde relative à la fonction rénale
L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance (voir rubrique 4.2).
65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme est éliminé par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.
Interférences avec des mesures biologiques
Mesure de la créatinine : la flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à des diagnostics faussement positifs d’azotémie. D’autres méthodes sont donc recommandées pour la mesure du taux de créatinine.
Déficit enzymatique en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Le 5-fluorouracile est un métabolite de la flucytosine. La DPD est une enzyme qui joue un rôle clé dans le métabolisme et l’élimination du 5-fluorouracile.
Le risque d’effets indésirables sévères liés au médicament est donc accru lorsque ANCOTIL est utilisé chez des personnes présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). La détermination de l’activité de la DPD peut être envisagée lorsqu’une toxicité médicamenteuse est confirmée ou suspectée.
En cas de toxicité médicamenteuse suspectée, il faudra envisager d’arrêter le traitement par ANCOTIL. Un intervalle de 4 semaines minimum entre un traitement par sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine doit être respecté avant traitement par Ancotil.
Un intervalle de 7 jours minimum entre le traitement par l’association tégafur/giméracil/otéracil et l’initiation d’un traitement par Ancotil doit être respecté (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Surveillance des taux plasmatiques de flucytosine au cours du traitement :
Les taux de flucytosine doivent être surveillés afin d’ajuster le dosage en conséquence.
Le taux sérique à l’état d’équilibre doit être de 35 à 70 µg/ml en moyenne. La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro est caractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et 25 µg/ml. Cependant, les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent être évitées en raison d’un risque augmenté de développement de résistance à de faibles concentrations. Des taux sériques prolongés au-dessus de 100 µg/ml doivent être évités en raison du risque accru de toxicité hématologique à taux élevé.
Contraception chez l’homme et chez la femme
La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l’espèce humaine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.
La flucytosine a un index thérapeutique étroit et il y a un risque de toxicité potentielle à des concentrations systémiques élevées.
En raison de l’élimination prolongée de la flucytosine chez les patients pédiatriques, en particulier chez les nouveau-nés à terme et prématurés, l’administration de flucytosine peut amener à dépasser les taux sériques optimaux. La surveillance des taux de flucytosine plasmatiques basée sur des guidelines locaux (ou nationaux) pour le traitement antifongique et des adaptations de dose, au besoin, sont nécessaires pour éviter une exposition excessive à la flucytosine.
La numération sanguine et la fonction rénale doivent être régulièrement contrôlées chez les patients pédiatriques pendant le traitement pour surveiller la concentration et la clairance de la créatinine.
Les comprimés ne sont pas adaptés pour les enfants qui ne sont pas capables d’avaler des formes solides.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple la brivudine, la sorivudine, et leurs analogues)
+ Uracile
Les médicaments anti-herpétiques nucléosidiques antiviraux (exemple la brivudine, la sorivudine, et leurs analogues) ou l’uracile sont des inhibiteurs puissants de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), enzyme métabolisant le fluorouracile (Voir rubriques 4.4 et 4.5).
Comme le fluorouracile est un métabolite de la flucytosine, l’association de ces médicaments avec Ancotil est contre indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante de l’association tégafur/giméracil/otéracil (dont le tégafur est un promédicament du 5-FU et le giméracil un inhibiteur réversible de la DPD) et de la flucytosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) car elle peut entraîner des toxicités supplémentaires.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Zidovudine
Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Associations à prendre en compte
+ Ganciclovir, Valganciclovir
Augmentation de la toxicité hématologique.
+ Cytotoxiques
Augmentation de la toxicité hématologique.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)
Augmentation de la toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l’homme et chez la femme
La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l’espèce humaine (voir rubrique 5.3 : Données de sécurité préclinique).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. En cas d'insuffisance rénale, la période de contraception doit être prolongée de 2 mois supplémentaires.
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d’un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) (voir rubrique 5.3).
Dans l’espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.
Les données concernant l’utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.
Une toxicité sur l’embryon ou le fœtus ne peut être exclue, en particulier en cas d’exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d’infections mettant en jeu le pronostic vital et en l’absence d’alternative thérapeutique efficace.
Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d’Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d’administration jusqu’à l’accouchement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l’excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.
L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, douleur abdominale
Fréquence indéterminée : colite ulcéreuse
Affections hématologiques :
Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.
Fréquence indéterminée : éosinophilie
Affections hépatobiliaires :
Fréquent : élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT) et des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement.
Fréquence indéterminée : hépatites aigues, cytolyse hépatique d'évolution parfois fatale
Affections cardiaques :
Fréquence indéterminée : troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires, arrêt cardiaque, tachycardie, arythmie
Affections du système immunitaire :
Urticaire, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hypokaliémies.
Affections psychiatriques :
Fréquence indéterminée : Confusion, hallucinations
Affections du système nerveux :
Fréquence indéterminée : céphalées, sédation, convulsions, paresthésies, neuropathie périphérique
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Fréquence indéterminée : vertiges
Affections respiratoires et thoraciques :
Fréquence indéterminée : dyspnée, douleurs thoraciques, arrêts respiratoires, insuffisances respiratoires aiguës
Affections de la peau et du tissu sous cutané :
Fréquence indéterminée : prurit, érythème maculopapuleux, réaction de photosensibilité, syndrome de Lyell
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquence indéterminée : insuffisances rénales, élévation de la créatininémie et de l’urée sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Fréquence indéterminée : Fièvre
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/ .
En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antimycosique à usage systémique, code ATC : J : Anti-infectieux généraux à usage systémique.
Activité : fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.
Spectre naturel : Candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses, et à un moindre degré : Aspergillus.
Mécanisme d’action
Les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.
Résistance possible en raison :
· De cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche en cause permet d'en évaluer la sensibilité.
· De risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association à un autre antifongique est recommandée.
Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.
Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à Ancotil.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Administré par voie orale, ce traitement est résorbé à 90% par le tractus digestif et produit les mêmes concentrations que celles observées après une perfusion IV de courte durée avec une dose identique. Après administration IV unique, les concentrations sériques maximales sont approximativement équivalentes, en microgramme/ml, à la dose administrée en mg/kg.
Distribution
Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.
Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Métabolisme
Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracile (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée ; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
La flucytosine est dialysable.
Population pédiatrique
Les données disponibles sur les propriétés pharmacocinétiques de la flucytosine chez les patients pédiatriques sont limitées et suggèrent que la demi-vie de la flucytosine est plus longue chez les enfants comparativement à celle des adultes (4 vs 7 h), en particulier chez les nouveau-nés. Une étude pharmacocinétique chez les nouveau-nés a montré que la demi-vie de la flucytosine était deux fois plus longue que chez les adultes, même si les concentrations maximales étaient comparables. De plus, le volume de distribution de la flucytosine avoisine le volume total d’eau du corps en raison de sa forte solubilité. Dans une étude rétrospective avec 391 patients pédiatriques, 65% des concentrations résiduelles de flucytosine dépassaient l’intervalle des valeurs normales de référence.
5.3. Données de sécurité préclinique
La flucytosine est tératogène et embryotoxique chez le rat recevant des doses orales ou parentérales d’au moins 40 mg/kg par jour (240 mg/m2 ou 0,043 fois la dose journalière chez l’homme).
Le 5-fluorouracile, métabolite de la flucytosine, est génotoxique chez la souris et in vitro, embryotoxique et tératogène chez la souris et le rat, et classé comme potentiellement tératogène chez l’homme. Des malformations (anomalies du système nerveux, palais, squelette, queue, membres) sont survenues chez plusieurs espèces (incluant le rat et le hamster syrien).
Des effets embryotoxiques (fœtus petit, résorption) sont aussi observés chez le singe traité par le 5-fluorouracile.
La flucytosine et le 5-fluorouracile traversent la barrière placentaire.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
100 comprimés en tube (polyéthylène) fermé par un bouchon en polyéthylène.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 BIS PLACE DE LA DEFENSE – TOUR TRINITY
92400 COURBEVOIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 317 964 3 5 : 100 comprimés en tube (polyéthylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
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