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ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.) - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 07/02/2024
ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Melphalan ................................................................................................................................ 50 mg
Pour 10 ml de solution reconstituée.
Excipients à effet notoire : Une fois reconstitué, chaque flacon contient 53,24 mg de sodium, 0,52 ml d’éthanol (96 pour cent) et 6,0 ml de propylène glycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Lyophilisat et solution pour usage parentéral (IV).
4.1. Indications thérapeutiques
· myélome multiple,
· lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens),
· leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique,
· neuroblastome de l'enfant,
· adénocarcinome ovarien,
· adénocarcinome mammaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
En raison de l'effet myélosuppresseur du melphalan, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Événements thromboemboliques
Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risques sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
La survenue d’un quelconque évènement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement anticoagulant et dès que les complications liées à l’évènement thromboembolique sont sous contrôle, ALKERAN en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN.
Préparation de la solution d’ALKERAN
La solution pour injection doit être préparée à température ambiante en reconstituant la poudre lyophilisée avec la solution fournie. Si la température est trop basse, la poudre lyophilisée peut ne pas se reconstituer correctement et des particules non dissoutes peuvent être observées.
Les 10 ml de solution sont à ajouter rapidement en une fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Agiter vigoureusement ce dernier sans attendre (au moins 50 secondes) jusqu’à l’obtention d’une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué individuellement de cette manière. Ajouter la solution trop lentement et attendre de secouer le flacon peut donner lieu à la formation de particules insolubles.
Il faut également noter que l’agitation peut former un nombre important de bulles d’air. Celles-ci peuvent être présentes jusqu’à 2 ou 3 minutes comme la solution est assez visqueuse. Cela peut compliquer l’évaluation de la limpidité de la solution obtenue.
La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5.
La solution d’ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparée immédiatement avant utilisation.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 1 heure.
Ne pas congeler ou réfrigérer la solution reconstituée car cela provoque la formation d’un précipité.
· Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique.
Le schéma posologique est le suivant : une dose de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.
· Traitement du neuroblastome de l'enfant :
Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle, (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.
· Chez le sujet âgé :
Bien que le melphalan soit souvent employé conformément à la posologie conventionnelle chez les patients âgés, il n'existe pas de recommandation posologique pour son utilisation.
L’expérience acquise sur l’utilisation du melphalan chez les patients âgés est limitée. La pharmacocinétique du melphalan par voie intraveineuse n’a pas mis en lumière de corrélation entre l’âge et l’élimination du melphalan ou avec la demi-vie d’élimination finale du melphalan. L’insuffisance de données disponibles ne permet pas de justifier de recommandations spécifiques quant aux ajustements posologiques pour les patients âgés qui reçoivent du melphalan par voie intraveineuse ; de plus, le peu de données disponibles laissent penser qu’il convient de poursuivre la pratique actuelle des ajustements posologiques reposant sur l’état général du patient gériatrique et le degré de myélosuppression atteint au cours du traitement.
· Patients insuffisants rénaux :
La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié et ajustée par la suite en fonction de la réponse au traitement (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
ALKERAN ne doit être administré que par voie intraveineuse.
Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'ALKERAN par voie intraveineuse périphérique.
L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.
Il est recommandé d'injecter la solution d'ALKERAN lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale.
Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centrale est recommandée.
La solution d'ALKERAN peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible.
La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution.
Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25°C.
En cas d'apparition d'un trouble ou d’une cristallisation visible dans la solution diluée, la préparation devra être jetée.
La solution d'ALKERAN a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir également la rubrique 6.6. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· En association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt du melphalan, voir rubrique 4.5.
· Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.
· Allaitement : voir rubrique 4.6
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5).
Surveillance du traitement
En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d’éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.
La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Le traitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.
ALKERAN doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par radiothérapie ou chimiothérapie cytostatique au vu de la myélotoxicité accrue.
Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer des traitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront être administrés au besoin.
Il est recommandé de vérifier l’état général et rénal de toutes personnes devant recevoir de fortes doses d’ALKERAN.
Insuffisance rénale
L’élimination d’ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une insuffisance médullaire marquée. Par conséquent, les doses doivent être réduites (voir rubrique 4.2) et, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.
Mutagénicité
Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.
Pouvoir cancérogène (Second cancer primitif)
Leucémies aiguës (LA) et syndromes myélodysplasiques (SMD)
Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement par le melphalan pour des pathologies telles que l’amylose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.
Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.
Tumeurs solides
L’utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d’une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et, dans une moindre mesure, avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure qui peut survenir pendant le traitement par melphalan.
Complications thromboemboliques
L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques (Voir rubrique 4.5). En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8)
Contraception chez les hommes et chez les femmes
En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.
En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).
ALKERAN contient 53,24 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,6% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
ALKERAN contient 416 mg d'alcool (éthanol) par flacon, équivalent à 41,6 mg/ml (4% w/v). La quantité en chaque flacon équivaut à moins de 11 ml de bière ou 5 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans. Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas. Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et un dysfonctionnement hépatique.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Vaccins vivants atténués
L’inoculation de vaccins vivants atténués est contre-indiquée chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.4) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Associations déconseillées
+ Olaparib
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Busulfan
Dans la population pédiatrique, pour l’association busulfan-melphalan, il a été rapporté que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Précaution d’emploi : contrôle plus fréquent de l’INR.
Associations à prendre en compte
+ Flucytosine
Risque de majoration de la toxicité hématologique.
+ Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)
Une atteinte de la fonction rénale a été décrite chez les patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques préparés avec de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse qui ont ensuite reçu de la ciclosporine, traitement visant à prévenir toute réaction du greffon contre l’hôte.
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Thalidomide ou lénalidomide ou lénalidomide + prednisone
Le melphalan en association avec la thalidomide ou le lénalidomide ou le thalidomide et la prednisone augmente le risque leucémogène et du risque de développement d’une seconde tumeur maligne primitive, en particulier chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué. Cette association médicamenteuse doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel compte tenus des risques sus-cités.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez les hommes et chez les femmes
En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l’utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.
L'utilisation d'ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.
Fertilité
Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, ce qui engendre une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.
Diverses études menées sur l’animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d’échantillons de sperme pourrait être envisagée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’existe aucune documentation clinique récente de référence pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication ainsi que la dose reçue et quand le produit est administré en association avec d’autres agents thérapeutiques.
La convention suivante est appliquée pour classer la fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
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Classe de systèmes d’organe |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)1 |
Fréquence indéterminée |
Leucémies aiguës et syndrome myélodysplasique, tumeurs primitives secondaires (voir rubrique 4.4) |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
dépression médullaire entraînant leucopénie, thrombopénie et anémie |
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Rare |
anémie hémolytique |
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Affections du système immunitaire |
Rare |
Hypersensibilité2
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
affection pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire (dont l’évolution peut être fatale) |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
à fortes doses3 : nausées, vomissements
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Fréquence indéterminée |
à fortes doses3 : diarrhées, stomatites, stomatites aux doses conventionnelles |
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Fréquence indéterminée |
maladie veino‑occlusive (voir rubrique 4.4), affections du foie allant d’anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l’hépatite et l’ictère ; |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
alopécie à fortes doses |
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Fréquent |
alopécie aux doses conventionnelles |
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Fréquence indéterminée |
éruption maculo-papuleuse et prurit |
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Affections du rein et des voies urinaires4 |
Fréquent |
dégradation des fonctions rénales |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquence indéterminée |
azoospermie, aménorrhées |
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Affections vasculaires5 |
Fréquence indéterminée |
thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4) |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquence indéterminée |
sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de, paresthésies au site d’application, pyrexie |
1. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone, a été associée à une augmentation du risque leucémogène et de TMP solide (voir rubrique 4.4).
2. Des réactions allergiques au melphalan telles que des urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques, dans certains cas associés à la survenue d’un arrêt cardiaque, ont été occasionnellement rapportées à la suite d’une première administration ou aux administrations ultérieures, plus particulièrement après une administration par voie intraveineuse.
3. Il a été démontré qu’un pré-traitement par du cyclophosphamide réduisait la sévérité des atteintes digestives.
4. Une augmentation temporairement significative de l'urémie a été observée dans les stades précoces du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome présentant une atteinte rénale.
5. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques notamment thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Des diarrhées, parfois sanglantes, ont été déclarées après un surdosage intraveineux.
Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire, avec anémie, leucopénie et thrombopénie.
Traitement
Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage jusqu’à ce que le rétablissement soit mis en évidence. Des mesures associées à des transfusions sanguines et plaquettaires appropriées, doivent être prises si besoin et il convient d’envisager une hospitalisation, suivi d’un traitement par agents anti-infectieux et l’emploi de facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasique et immunomodulateurs, antinéoplasiques, agents alkylants, analogues des moutardes azotées. Code ATC : L01AA03.
ALKERAN est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées.
Mécanisme d’action
Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ions carbonium à partir de chacun des deux groupes de bis -2-chloroéthyles permet une alkylation par liaison covalente avec l’atome d’azote 7 de la guanine de l’ADN, entraînant la liaison croisée aux deux brins d’ADN et empêchant ainsi la réplication cellulaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Dans le cadre d’études sur la biodisponibilité absolue du melphalan, la biodisponibilité absolue moyenne s’étendait de 56 à 85 %.
L’administration intraveineuse sert à éviter la variabilité d’absorption associée à un traitement myéloablatif.
Distribution
Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques avec une fixation reportée entre 69 % et 78 %. Il est prouvé que la liaison aux protéines est linéaire sur la plage de concentrations plasmatiques habituellement atteintes dans le cadre d’un traitement standard, mais que la liaison peut devenir dépendante de la concentration, aux concentrations observées dans le cadre d’un traitement à fortes doses. L’albumine sérique est la principale protéine fixatrice, représentant 55 à 60 % environ de la liaison, et 20 % du médicament est fixé à l’1‑glycoprotéine acide. En outre, les études sur la liaison du melphalan ont révélé l’existence d’un composant irréversible attribuable à une réaction d’alkylation avec les protéines plasmatiques.
Chez 28 patients présentant diverses malignités qui ont reçu des doses entre 70 et 200 mg/m2 de surface corporelle sous forme de perfusion de 2 à 20 min, les volumes moyens de distribution à l’état d’équilibre et dans la compartiment central étaient respectivement de 40,2 18,3 litres et 18,2 11,7 litres.
À la suite d’une perfusion hyperthermique (39 °C) de melphalan à raison de 1,75 mg/kg de poids corporel au niveau des membres inférieurs administrée à 11 patients atteints d’un mélanome malin avancé, les volumes moyens de distribution à l’état d’équilibre et dans la compartiment central étaient respectivement de 2,87 ± 0,8 litres et 1,01 ± 0,28 litre.
Le melphalan est associé à une faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs ont prélevé du liquide céphalorachidien et n’ont pas relevé de trace mesurable du médicament. De faibles concentrations (~10 % dans le plasma) ont été observées dans le cadre d’une étude à faible dose unique au sein de la population pédiatrique.
Biotransformation
Les données in vivo et in vitro laissent penser que la dégradation spontanée plutôt que le métabolisme enzymatique est le principal déterminant de la demi-vie du médicament chez l’homme.
Élimination
Chez 8 patients ayant reçu une dose de 0,5 à 0,6 mg/kg de poids corporel sous forme de bolus unique, on a respectivement relevé des demi-vies composites initiale et terminale de 7,7 3,3 min et 108 20,8 min. Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement une dégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique.
Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan) ont été détectés dans le plasma des patients ; les pics plasmatiques se situent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes après l'injection. Une demi-vie semblable de 126 6 min a été observée quand le melphalan était ajouté au sérum des patients in vitro (à 37 C), ce qui tend à confirmer que la dégradation spontanée plutôt que le métabolisme enzymatique peut être le principal déterminant de la demi-vie du médicament chez l’homme.
Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses de melphalan par voie i.v. (140 mg/m2 de surface corporelle) avec une diurèse forcée, ont été respectivement notées des demi-vies moyennes initiale et terminale de 6,5 3,6 min et 41,4 16,5 min. On a respectivement enregistré des demi-vies moyennes initiale et terminale de 8,8 6,6 min et 73,1 45,9 min chez les 28 patients présentant diverses malignités qui avaient reçu des doses entre 70 et 200 mg/m2 de surface corporelle sous forme de perfusion de 2 à 20 min. La clairance moyenne était de 564,6 159,1 ml/min.
À la suite d’une perfusion hyperthermique (39 °C) de melphalan à raison de 1,75 mg/kg de poids corporel au niveau des membres inférieurs administrée, des demi-vies moyennes initiales et terminales respectives de 3,6 1,5 min et 46,5 17,2 min ont été enregistrées chez 11 patients atteints d’un mélanome malin avancé. Une clairance moyenne de 55,0 9,4 ml/min a été enregistrée.
Populations spéciales de patients
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients âgés
Aucune corrélation n’a été établie entre l’âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d’élimination terminale du melphalan.
5.3. Données de sécurité préclinique
ALKERAN est mutagène chez l'animal.
Toxicité pour la reproduction et la fertilité
Le melphalan s’est révélé tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique lors d’études de toxicité pour la reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées, le melphalan s’est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.
Une dose unique de melphalan chez des souris mâles a induit une cytotoxicité et des aberrations chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de petits par portée a été observée. Après la guérison, le nombre de petits par portée a également diminué avec le temps, ce qui est lié à une réduction du nombre de follicules.
Pouvoir cancérogène
Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.
Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru.
Acide chlorhydrique, povidone K12.
Solvant : citrate de sodium, propylène glycol, alcool, eau pour préparations injectables.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Lyophilisat en flacon de 17 ml en verre transparent avec un bouchon en bromobutyl + 10 ml en flacon en verre transparent avec un bouchon en chlorobutyl.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation d’ALKERAN doit respecter les directives relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques conformes aux recommandations et/ou réglementations locales en vigueur sur la manipulation des médicaments cytotoxiques.
Préparation de la solution d'ALKERAN 50 mg/10 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral (I.V.)
La solution pour injection doit être préparée à température ambiante en reconstituant la poudre lyophilisée avec la solution fournie. Si la température est trop basse, la poudre lyophilisée peut ne pas se reconstituer correctement et des particules non dissoutes peuvent être observées.
Les 10 ml de solution sont à ajouter rapidement en une fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Agiter vigoureusement ce dernier sans attendre (au moins 50 secondes) jusqu’à l’obtention d’une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué individuellement de cette manière. Ajouter la solution trop lentement et attendre de secouer le flacon peut donner lieu à la formation de particules insolubles. Il faut également noter que l’agitation peut former un nombre important de bulles d’air. Celles-ci peuvent être présentes jusqu’à 2 ou 3 minutes comme la solution est assez visqueuse. Cela peut compliquer l’évaluation de la limpidité de la solution obtenue.
La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5.
La solution d’ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparée immédiatement avant utilisation.
La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 1 heure.
Ne pas congeler ou réfrigérer la solution reconstituée car cela provoque la formation d’un précipité.
Manipulation en toute sécurité
La solution d’ALKERAN doit être préparée pour l’administration par un professionnel formé, familiarisé avec ses propriétés et les conditions de manipulation en toute sécurité.
La solution d’ALKERAN doit être préparée dans l’unité aseptique d’une pharmacie équipée d’une hotte à flux laminaire vertical. En l’absence d’un tel équipement, la solution doit être préparée dans un local aménagé à cette fin au sein d’une clinique ou d’un service.
Le personnel qui prépare ou manipule la solution d’ALKERAN doit porter les vêtements de protection suivants :
· Gants jetables en latex ou polychlorure de vinyle chirurgical de qualité suffisante (les gants en caoutchouc ne sont pas adaptés)
· Masque facial chirurgical de qualité adéquate
· Lunettes de sécurité ou de protection à laver soigneusement à l’eau après utilisation
· Tablier jetable
Dans une installation aseptique, d’autres vêtements adaptés seront requis.
Tout déversement doit immédiatement être épongé (par du personnel portant les vêtements de protection adaptés) à l’aide de serviettes en papier jetables humides, placées après utilisation dans un sac pour déchets à haut risque, afin d’être éliminées conformément à la législation locale en vigueur. Nettoyer les surfaces contaminées à grandes eaux.
Si la solution d’ALKERAN entre en contact avec la peau, bien laver sans attendre la peau contaminée avec du savon et de l’eau froide en abondance. Le cas échéant, il peut être prudent de consulter un médecin.
En cas de contact avec les yeux, irriguer ceux-ci IMMÉDIATEMENT avec un collyre à base de chlorure de sodium pour lavage oculaire et consulter un médecin sans attendre. Si un tel collyre n’est pas disponible, on peut utiliser de l’eau en grande quantité.
Elimination
ALKERAN doit être éliminé conformément à la législation locale en vigueur. En l’absence de telles directives, jeter la solution d’une manière adaptée aux produits chimiques toxiques, par exemple par incinération à haute température ou enfouissement profond.
Les objets pointus et tranchants comme les aiguilles, les seringues, les nécessaires d’administration et les ampoules doivent être placés dans des récipients durs pourvus d’un symbole d’avertissement du danger. Le personnel chargé de l’élimination doit connaître les précautions à observer et le matériel doit être incinéré si nécessaire. Toutes les destructions doivent respecter les dispositions réglementaires locales.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 559 526 8 8 : lyophilisat en flacon (verre) + 10 ml de solution en flacon (verre); boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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