ANSM - Mis à jour le : 05/05/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Substance active : fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 80 mg de fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe, jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Dyslipidémie

Traitement des patients adultes souffrant d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, en appoint du régime alimentaire, lorsque la réponse à ce dernier et à d’autres traitements non pharmacologiques (exercice physique, amaigrissement) est insuffisante.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne

Prévention secondaire des accidents cardiaques majeurs chez les adultes atteints de maladie coronarienne après angioplastie coronarienne percutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie :

Il ne faut pas suivre toutes les recommandations posologiques de ce médicament.

Adultes :

Dyslipidémie :

Avant d’instaurer un traitement par fluvastatine, les patients doivent être mis sous régime hypocholestérolémiant standard, à poursuivre pendant tout le traitement.

Les doses d’attaque et d’entretien doivent être adaptées individuellement à la valeur initiale du C‑LDL et à la valeur cible à atteindre.

L’intervalle posologique recommandé est de 20 à 80 mg/jour. Pour les patients nécessitant une diminution du C‑LDL < 25 %, une dose initiale de 20 mg peut être choisie (sous forme d’une gélule à prendre le soir). Pour les patients nécessitant une diminution du C‑LDL ≥ 25 %, la dose d’attaque recommandée est de 40 mg (sous forme d’une gélule à prendre le soir). La dose peut être augmentée progressivement jusqu’à 80 mg/jour, pris en une dose unique (un comprimé de Fluvastatine Mylan LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée) à n’importe quel moment de la journée ou en une gélule à 40 mg prise deux fois par jour (une le matin et une le soir).

L’effet hypolipémiant maximum d’une dose donnée est atteint en 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées toutes les 4 semaines ou plus.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne :

Chez les patients atteints de maladie coronarienne après intervention coronarienne percutanée, la dose quotidienne recommandée est de 80 mg.

La fluvastatine est efficace en monothérapie. Quand la fluvastatine est utilisée en association avec la cholestyramine ou d’autres résines, elle doit être administrée 4 heures au moins après la résine pour éviter toute interaction significative résultant de la liaison du médicament avec la résine. Si la co-administration avec un fibrate ou la niacine est nécessaire, il convient de peser soigneusement les bénéfices et les risques du traitement concomitant (pour l’utilisation avec les fibrates ou la niacine, voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique :

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote :

Avant l’instauration du traitement par la fluvastatine chez les enfants ou les adolescents âgés d’au moins 9 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, ceux-ci doivent être placés sous régime hypocholestérolémiant standard, à poursuivre pendant le traitement.

La dose d’attaque recommandée est de 20 mg (1 gélule à libération immédiate dosée à 20 mg de fluvastatine). Les ajustements de la dose doivent être effectués toutes les 6 semaines. Les doses doivent être adaptées individuellement à la valeur initiale du C‑LDL ou à la valeur cible recommandée à atteindre. La dose quotidienne maximale est de 80 mg (1 comprimé à libération prolongée dosé à 80 mg de fluvastatine par jour ou 1 gélule à libération immédiate dosée à 40 mg de fluvastatine deux fois par jour).

L’utilisation d’associations de fluvastatine et d’acide nicotinique, de cholestyramine ou de fibrates n’a fait l’objet d’aucune étude chez les enfants et les adolescents.

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ans au moins atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Insuffisance rénale :

La fluvastatine est éliminée par voie hépatique, moins de 6 % de la dose administrée étant excrété avec les urines. La pharmacocinétique de la fluvastatine reste inchangée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez ces patients, mais, compte tenu de l’expérience limitée avec les doses > 40 mg/jour en cas d’insuffisance rénale sévère (CrCl < 0,5 ml/s ou 30 ml/min), de telles doses doivent être prescrites avec prudence.

Insuffisance hépatique :

La fluvastatine est contre-indiquée chez les patients atteints d’hépatopathie active ou présentant une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4, et 5.2).

Patients âgés :

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire dans cette population.

Mode d’administration :

Voie orale.

Fluvastatine Mylan LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit être ingéré tel quel avec un peu d’eau.

Le comprimé ne doit pas être divisé, mâché ou écrasé.

4.3. Contre-indications  

La fluvastatine est contre-indiquée :

· chez les patients atteints d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8)

· pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Fonction hépatique

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportés depuis la commercialisation des statines, y compris avec la fluvastatine. Bien qu’un lien de causalité avec la fluvastatine n’ait pas été établi, les patients doivent être informés de signaler tous symptômes potentiels ou signes d’insuffisance hépatique (tels que nausées, vomissements, perte d’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées, ecchymose ou saignement facile), et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme pour les autres médicaments hypolipémiants, il est recommandé d'effectuer chez tous les patients des explorations fonctionnelles hépatiques avant l'instauration du traitement, puis 12 semaines après le début du traitement ou une augmentation de la posologie, et enfin périodiquement par la suite. Le traitement doit être interrompu en cas d’augmentation persistante de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. On a observé dans de très rares cas, une hépatite possiblement liée au médicament, qui a disparu à l'arrêt du traitement.

La prudence s'impose lorsque la fluvastatine est administrée à des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique ou une forte consommation d'alcool.

Muscles squelettiques

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De très rares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patients présentant des myalgies diffuses inexpliquées, un endolorissement ou une faiblesse musculaire et/ou une élévation marquée des taux de créatine kinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ou rhabdomyolyse. Par conséquent, il est conseillé aux patients de signaler immédiatement toute douleur, tout endolorissement ou toute faiblesse musculaire inexpliqués, notamment si ils s’accompagnent d'un malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Interaction avec l’acide fusidique

La fluvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d'acide fusidique ou au cours des sept jours suivant l’arrêt d’un traitement par de l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration de fluvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

Dosage de la créatine kinase

Il ne semble actuellement pas nécessaire de surveiller en routine les taux plasmatiques de CK totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques traités par statines. Si un dosage de la CK est nécessaire, celui-ci ne doit pas être effectué après un effort physique intense ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car le résultat risque d'être difficile à interpréter.

Avant le traitement

Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire la fluvastatine avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque de rhabdomyolyse et de ses complications. Un dosage de la CK doit être effectué avant l'instauration du traitement par fluvastatine dans les cas suivants:

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire sous statine ou fibrate ;

· Abus d'alcool ;

· Etat septique ;

· Hypotension ;

· Exercice musculaire intense ;

· Intervention chirurgicale majeure ;

· Troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères ;

· Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit être envisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique. Si les taux initiaux de CK sont significativement augmentés à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restent significativement élevés (plus de 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

En présence de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse ou crampes apparaissent chez des patients traités par fluvastatine, il convient d'effectuer un dosage des taux de CK. Le traitement doit être arrêté si ces taux sont significativement élevés (plus de 5 fois la LSN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, même si l'élévation des taux de CK est inférieure à 5 fois la LSN, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, une ré-introduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une élévation du risque de myopathie a été rapportée chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris ciclosporine), des fibrates, de l'acide nicotinique, ou de l'érythromycine en traitement concomitant avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathie ont été rapportés après la commercialisation du médicament dans le cas d'une administration concomitante de fluvastatine et de ciclosporine, et de fluvastatine avec de colchicine. La fluvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec quelques statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Elle peut se traduire cliniquement par une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état général (fatigue, amaigrissement et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par les statines doit être arrêté.

Diabète

Certains éléments suggèrent que les statines (en tant que classe thérapeutique), augmenteraient la glycémie et que chez des patients fortement prédisposés au diabète, elles peuvent induire un niveau d’hyperglycémie où le traitement conventionnel du diabète est indiqué. Ce risque, est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et donc ne doit pas être une raison pour arrêter le traitement par une statine. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5.6 et 6.9 mmol/L, IMC>30kg/m², triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés tant au plan clinique que biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et la tolérance n’ont pas été étudiées sur une période de traitement supérieure à deux ans. On ne dispose d’aucune donnée sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle en cas de traitement prolongé. L’efficacité à long terme du traitement par la fluvastatine administré pendant l’enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ans et plus et atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (pour plus de détails, voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Dans le cas des enfants pré pubères, chez qui l’expérience est très limitée, les risques et bénéfices potentiels doivent être soigneusement évalués avant le début du traitement.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chez les patients ayant une pathologie rare appelée hypercholestérolémie familiale homozygote.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Fibrates et niacine

L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate ou niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ni sur celle des autres agents. Comme on a observé un risque accru de myopathie et/ou de rhabdomyolyse chez des patients prenant concomitamment des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et l’une quelconque de ces molécules, le bénéfice et le risque du traitement combiné doivent être soigneusement évalués et ces associations ne doivent être utilisées qu’avec précautions (voir rubrique 4.4).

+ Colchicines

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsi qu'une rhabdomyolyse, ont été rapportés dans des cas isolés après l'administration concomitante de colchicine. Il convient donc d'évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitant et de n'utiliser ces associations qu'avec prudence (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Les études réalisées chez les patients ayant bénéficié d'une greffe rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu'à 40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significative chez les patients sous ciclosporine à doses stables. Les résultats d'une autre étude dans laquelle 80 mg de fluvastatine formulation à libération prolongée) ont été administrés à des patients transplantés rénaux, traités par ciclosporine à doses stables, ont révélé que l'exposition à la fluvastatine (aire sous la courbe) et la concentration maximale (C_max) avaient doublé par rapport aux données historiques relevées chez des sujets sains. Même si ces élévations des concentrations de fluvastatine n'étaient pas cliniquement significatives, cette association doit être utilisée avec prudence (voir rubrique 4.4). La dose initiale et la dose d'entretien de la fluvastatine doivent donc être les plus faibles possibles lorsque ce médicament est associé à la ciclosporine.

La fluvastatine en gélules 40 mg et la fluvastatine en comprimés pelliculés à libération prolongée 80 mg n'ont aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine en cas d'administration concomitante.

+ Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez des volontaires sains, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine (dose unique) n'a pas interféré négativement sur les concentrations plasmatiques de warfarine ni modifié les temps de prothrombine comparativement à une administration de warfarine seule. Toutefois, des cas isolés d'épisodes hémorragiques et /ou d'augmentation des temps de prothrombine ont été décrits très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques. Il est donc recommandé de surveiller les temps de prothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par fluvastatine, ou de toute modification posologique chez les patients recevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

+ Rifampicine

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par de la rifampicine (rifampine) a provoqué une diminution d'environ 50 % de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellement d'aucune donnée clinique montrant une altération de l'efficacité hypolipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatine peut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement par rifampicine à long terme (par exemple pour traiter une tuberculose), pour assurer une diminution satisfaisante des taux de lipides.

+ Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète sucré non insulino-dépendant (type 2) (DNID), l'addition de fluvastatine ne provoque pas de modification cliniquement significative du contrôle glycémique.

Chez les patients atteints de DNID traités par glibenclamide (n = 32), l'administration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté la C_max moyenne, l'aire sous la courbe (ASC) et le t_1/2 du glibenclamide, respectivement de 50 %, 69 % et 121 % environ. Le glibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la C_max moyenne et l'ASC de la fluvastatine respectivement de 44 % et 51 %. Cette étude n'a révélé aucune modification des concentrations de glucose, d'insuline et de peptides C. Néanmoins, les patients bénéficiant d'un traitement concomitant par glibenclamide (glyburide) et fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

+ Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine (par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

+ Fluconazole

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités avec du fluconazole (inhibiteur de CYP 2C9) a augmenté l'exposition à la fluvastatine et son pic de concentration d'environ 84 % et 44 %.

Bien qu'il n'existe aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités avec du fluconazole pendant 4 jours, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de fluvastatine et de fluconazole.

+ Antagonistes des récepteurs histaminiques H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons

L'administration concomitante de fluvastatine et de cimétidine, ranitidine ou oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatine, mais sans incidence clinique.

+ Phénytoïne

L’amplitude générale des variations de la pharmacocinétique de la phénytoïne au cours de sa co-administration avec la fluvastatine est relativement faible et non cliniquement significative. La surveillance de routine de la concentration plasmatique de la phénytoïne est donc suffisante en cas de co-administration de fluvastatine.

+ Médicaments cardiovasculaires

Il n'apparaît aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative en cas d'administration concomitante de fluvastatine avec du propranolol, de la digoxine, du losartan, du clopidogrel ou de l'amlodipine. D'après les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec ces médicaments.

+ Itraconazole et érythromycine

L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, a des effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine.

Etant donné l'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, il semble improbable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, ciclosporine) affectent la biodisponibilité de la fluvastatine.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et d’une statine. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par la fluvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

+ Jus de pamplemousse

Compte tenu de l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autres substrats du CYP3A4, la fluvastatine ne devrait pas interagir avec le jus de pamplemousse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par fluvastatine, le traitement doit être interrompu.

Grossesse

Les données sur l’utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse sont insuffisantes.

Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement celle d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte présente un risque de toxicité fœtale.

La fluvastatine est donc contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Au vu des données précliniques, la fluvastatine devrait être excrétée dans le lait maternel. Les informations sont insuffisantes sur les effets de la fluvastatine chez le nouveau-né ou le nourrisson. Fluvastatine Mylan est contre indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’existe pas d’informations sur les effets de la fluvastatine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troubles gastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (tableau 1) sont listés selon le système organe classe MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont établies pour chaque effet indésirable selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare :	Thrombopénie
Affections du système immunitaire
Rare : Très rare :	Réactions d’hypersensibilité (éruption cutanée, urticaire) Réaction anaphylactique
Affections psychiatriques
Fréquent :	Insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent : Très rare :	Céphalées Paresthésies, dysesthésies, hypoesthésies, également connues pour être associées aux troubles hyperlipémiques sous-jacents
Affections vasculaires
Très rare :	Vascularite
Affections gastro-intestinales
Fréquent : Très rare :	Nausées, douleurs abdominales, dyspepsie Pancréatite
Affections hépato-biliaires
Très rare :	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :	Angio-œdème, œdème du visage et autres réactions cutanées (par exemple, eczéma, dermatite, exanthème bulleux),
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare Très rare : Fréquence indéterminée :	Myalgies, faiblesse musculaire, myopathie Rhabdomyolyse, syndrome pseudo-lupique, myosite, Myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique 4.4)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée* :	Troubles sexuels
Investigations
Fréquent :	Elévation de la créatinine phosphokinase sérique, élévation des transaminases sérique

*Basée sur les données post-commercialisation de la fluvastatine via les cas spontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature. Du fait que ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partir d’une population d’une taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de manière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée comme indéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles du sommeil, dont insomnie et cauchemars ;

· Perte de mémoire ;

· Troubles sexuels ;

· Dépression ;

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas de traitement prolongé (voir rubrique 4.4) ;

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30kg/m², augmentation du taux de triglycérides, antécédent d'hypertension) ;

· Tendinopathie, parfois compliquée par la rupture des tendons.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le profil de tolérance de la fluvastatine a été évalué chez 114 enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, âgés de 9 à 17 ans, traités dans deux études cliniques non comparatives ; il a été comparable à celui observé chez les adultes. Dans les deux essais cliniques, aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexuel. La capacité des essais à détecter un effet du traitement dans ce domaine était cependant faible.

Paramètres de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres agents hypolipémiants. Les analyses regroupées d’essais cliniques contrôlés ont confirmé une élévation de l’alanine aminotransférase ou de l’aspartate aminotransférase à plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez 0,2 % des patients sous fluvastatine gélules à 20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous fluvastatine gélules à 40 mg/jour, 1,9 % des patients sous fluvastatine comprimé à libération prolongée à 80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des patients sous fluvastatine 40 mg x 2/jour. La plupart des patients présentant ces anomalies biochimiques étaient asymptomatiques. Des élévations importantes de la concentration de la CK à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez un très petit nombre de patients (0,3 % à 1,0 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

A ce jour, l’expérience est très limitée en ce qui concerne le surdosage de fluvastatine. Il n’existe pas de traitement spécifique du surdosage de la fluvastatine. Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et de soutien si nécessaire. Les tests fonctionnels hépatiques et les taux sériques de la CK doivent être contrôlés. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Les paramètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, code ATC: C10AA04

Mécanisme d’action

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétés hypocholestérolémiantes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoA réductase, qui est responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerce son principal effet au niveau du foie et est essentiellement un mélange racémique des deux érythro-énantiomères dont un seul exerce l’activité pharmacologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse des récepteurs de LDL et augmente donc la captation de particules de LDL. Ce mécanisme se traduit par une baisse de la concentration plasmatique du cholestérol.

Les comprimés à libération prolongée de La fluvastatine diminuent le cholestérol total, le C-LDL, l’ApoB et les triglycérides et augmentent le C-HDL chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte.

Efficacité et sécurité clinique

Dans 12 études contrôlées versus placebo, menées chez des patients atteints d’hyperlipoprotéinémie de type IIa ou IIb, de la fluvastatine seule a été administrée à 1621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg ou 80 mg (40 mg deux fois par jour), pendant 6 semaines au moins. Dans une étude de 24 semaines, les doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg ont entraîné des diminutions dose-dépendantes du cholestérol total, du C‑LDL, de l’ApoB et des triglycérides, ainsi qu’une augmentation du C‑HDL (voir Tableau 2).

Les comprimés à libération prolongée de La fluvastatine a été administrée à plus de 800 patients dans trois études pivots d’une durée de 24 semaines sous traitement actif, avec comparaison avec les doses de fluvastatine à 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administrée sous la forme d’une dose quotidienne unique de 80 mg, le comprimé à libération prolongée de fluvastatine a diminué significativement le cholestérol total, le C‑LDL, l’ApoB et les triglycérides (voir Tableau 2).

La réponse thérapeutique est bien nette en deux semaines et une réponse maximale est atteinte en quatre semaines. Après quatre semaines de traitement, la diminution médiane du C‑LDL a été de 38 % et, à 24 semaines (point final), la diminution médiane du C‑LDL a été de 35 %. Des augmentations significatives du C‑HDL ont également été observées.

Tableau 2. Pourcentage médian de variation des paramètres lipidiques par rapport à leurs valeurs initiales à 24 semaines

Etudes contrôlées versus placebo (fluvastatine gélule) et essais contrôlés versus produit actif (fluvastatine LP comprimé)

	C total		TG		C‑LDL		ApoB		C‑HDL
Dose	N	%Δ	N	%Δ	N	%Δ	N	%Δ	N	%Δ
Ensemble des patients
Fluvastatine capsules 20 mg1	747	-17	747	-12	747	-22	114	-19	747	+3
Fluvastatine capsules 40 mg1	748	-19	748	-14	748	-25	125	-18	748	+4
Fluvastatine capsules 40 mg1 x2/jour	257	-27	257	-18	257	-36	232	-28	257	+6
Fluvastatine LP 80 mg2	750	-25	750	-19	748	-35	745	-27	750	+7
Valeur initiale des TG >200 mg/dl
Fluvastatine capsules 20 mg1	148	-16	148	-17	148	-22	23	-19	148	+6
Fluvastatine capsules 40 mg1	179	-18	179	-20	179	-24	47	-18	179	+7
Fluvastatine capsules 40 mg1 x2/jour	76	-27	76	-23	76	-35	69	-28	76	+9
Fluvastatine LP 80 mg2	239	-25	239	-25	237	-33	235	-27	239	+11

¹ Données relatives à fluvastatine gélule issues de 12 essais contrôlés versus placebo.

² Données relatives à fluvastatine LP 80 mg comprimé issues de trois essais contrôlés d’une durée de 24 semaines.

Dans l’étude LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study), l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a été évalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (35 à 75 ans) atteints de maladie coronarienne et présentant une valeur initiale du C‑LDL de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étude clinique randomisée et contrôlée, menée en double aveugle, 429 patients ont été traités avec la fluvastatine 40 mg/jour ou un placebo. Les angiographies coronaires quantitatives ont été interprétées au départ et après 2,5 années de traitement ; elles étaient disponibles chez 340 des 429 patients. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre les traitements de ‑0,1222 à ‑0,022 mm) en 2,5 ans (variation du diamètre minimal de la lumière [fluvastatine ‑0,028 mm versus placebo ‑0,100 mm]). Aucune corrélation n’a été établie entre les constatations angiographiques et le risque d’événement cardio-vasculaire.

Dans l'étude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l'effet de la fluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM : c'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non mortel et revascularisation coronarienne) a été évalué chez des patients souffrant de cardiopathie coronarienne, qui, dans un premier temps, avaient bénéficié avec succès d'un traitement par cathétérisme. L'étude incluait des hommes et des femmes âgés de 18 à 80 ans, dont les taux initiaux de cholestérol total étaient compris entre 3,5 et 7,0 mmol/L (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo, la fluvastatine (n = 844), administrée à la posologie de 80 mg par jour pendant 4 ans, a diminué significativement le risque du premier EICM de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère de jugement principal constitué par un EICM a été observé chez 21,4 % des patients traités avec la fluvastatine, contre 26,7 % de ceux recevant le placebo (différence de risque absolu : 5,2 % ; IC à 95 % : 1 ,1 à 9,3). Ces effets bénéfiques ont été particulièrement remarquables chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant une atteinte plurivasculaire.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La tolérance et l’efficacité de la fluvastatine chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans deux essais cliniques ouverts et non contrôlés, d’une durée de deux ans. Cent quatorze patients (66 garçons et 48 filles) ont été traités avec la fluvastatine administrée en gélules à 20 ou à 40 mg deux fois par jour ou fluvastatine LP 80 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour, en se conformant à un protocole d’augmentation des doses basé sur la réponse du C‑LDL.

La première étude incluait 29 garçons prépubères, âgés de 9 à 12 ans, qui avaient un taux de C‑LDL > 90^e percentile pour l’âge et dont un parent était atteint d’hypercholestérolémie primaire et qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématurée ou de xanthomes tendineux. La valeur initiale moyenne du C‑LDL était de 226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137-354 mg/dl, soit 3,6–9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a commencé avec 20 mg de fluvastatine en gélule par jour, avec ajustement de la dose toutes les 6 semaines jusqu’à 40 mg par jour, puis 80 mg par jour (40 mg x 2/jour), afin d’atteindre la valeur cible du C‑LDL de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 à 3,2 mmol/l).

La seconde étude incluait 85 garçons et filles, âgés de 10 à 16 ans, qui avaient un taux de C‑LDL > 190 mg/dl (soit > 4,9 mmol/l) ou un taux de C‑LDL > 160 mg/dl (soit > 4,1 mmol/l) plus un ou plusieurs facteurs de risque de maladie coronarienne ou un taux de C‑LDL > 160 mg/dl (> 4,1 mmol/l) plus une déficience prouvée en récepteurs des LDL. La valeur initiale moyenne du C‑LDL était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148 – 343 mg/dl, soit 3,8 – 8,9 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a commencé avec 20 mg de fluvastatine en gélule par jour, avec ajustement de la dose toutes les 6 semaines jusqu’à 40 mg par jour, puis 80 mg par jour (Fluvastatine LP 80 mg comprimé à libération prolongée) pour atteindre la valeur cible du C‑LDL < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). Soixante-dix patients étaient pubères ou post-pubères (n = 69 pour l’évaluation de l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatine administrée à 20 à 80 mg par jour a diminué les taux plasmatiques du cholestérol total et du C‑LDL de 21 % et 27 % respectivement. La valeur moyenne atteinte du C‑LDL a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l (intervalle : 74-336 mg/dl, soit 1,9-8,7 mmol/l). Dans la seconde étude, menée (chez des filles et des garçons pubères ou post-pubères), la fluvastatine 20 à 80 mg par jour a diminué les taux plasmatiques du cholestérol total et du C‑LDL de 22 % et 28 % respectivement. La valeur moyenne atteinte du C‑LDL a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle : 90-295 mg/dl, soit 2,3-7,6 mmol/l).

Chez la plupart des patients des deux études (83 % dans la première étude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée progressivement jusqu’à la dose quotidienne maximale de 80 mg. A la dernière évaluation de l’étude, 26 à 30 % des patients des deux études avaient atteint la valeur cible du C‑LDL de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %) après l’administration orale d’une solution par des volontaires sains à jeun. Après l’administration orale de fluvastatine LP 80 mg, et par rapport aux gélules, la vitesse d’absorption de la fluvastatine est plus lente de près de 60 %, tandis que le temps moyen de séjour de la fluvastatine est augmenté de 4 heures environ. Chez les sujets alimentés, la vitesse d’absorption du médicament est diminuée.

Distribution

La fluvastatine exerce son effet principal au niveau du foie, qui est également le principal organe de son métabolisme. La biodisponibilité absolue, déterminée à partir de la concentration dans le sang systémique, est de 24 %. Le volume de distribution apparent (V_zf) du médicament est de 330 litres. Plus de 98 % du médicament circulant est lié aux protéines du plasma et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

Biotransformation

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principaux composés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolite pharmacologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Les métabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pas retrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utilise plusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme de la fluvastatine est donc relativement insensible à l'inhibition du CYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme de substances métabolisées par le CYP2C9. Malgré le risque d’interaction compétitive entre la fluvastatine et les substances qui sont des substrats du CYP2C9, comme le diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide ou la warfarine, les données cliniques indiquent que cette interaction est peu probable.

Elimination

Après l’administration de [3H]-fluvastatine à des volontaires sains, l’excrétion de la radio-activité est de 6 % environ dans l’urine et de 93 % dans les selles et la fluvastatine représente moins de 2 % de la radio-activité totale excrétée. La clairance plasmatique (Cl/f) de la fluvastatine chez l’homme est de 1,8 ± 0,8 l/min. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre ne témoigne d’aucune accumulation de la fluvastatine après l’administration d’une dose de 80 mg/jour. Après l’administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d’élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas avec l’âge ou le sexe dans la population générale. Une réponse accrue au traitement a cependant été observée chez des femmes et chez le sujet âgé. Comme la fluvastatine est éliminée principalement par voie biliaire et est soumise à un important métabolisme présystémique, il existe un risque d’accumulation du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études conventionnelles, de pharmacologie de la tolérance, du potentiel génotoxique, de toxicité des doses répétées, du potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction, n’ont pas mis en évidence d’autres risques pour les patients que ceux attendus en raison du mécanisme d’action pharmacologique. Un certain nombre d’anomalies ont été identifiées dans les études de la toxicité, qui sont communes à tous les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Au vu des observations cliniques, les tests fonctionnels hépatiques sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Les autres toxicités observées chez l’animal n’ont pas présenté de pertinence pour l’utilisation chez l’homme ou ne se sont produites qu’à des niveaux d’exposition nettement supérieurs à l’exposition humaine maximale, ce qui reflète leur peu d’importance en pratique clinique. En dépit des considérations théoriques relatives au rôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, les études menées sur l’animal n’ont pas indiqué de potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé: Povidone, cellulose microcristalline, hydroxyéthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose 50, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans pour les plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu)

2 ans pour les flacons PEHD avec dessicant et les flacons en verre.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées:

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Flacon en verre et flacon en PEHD:

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité et de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 490 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

250 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD) contenant un dessicant muni d'un bouchon pression (PEBD) et avec anneau d'inviolabilité. Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHD remplis de gel de silice activée.

28, 98, 100, 250 ou 500 comprimés en flacon en verre brun de forme ronde contenant un dessicant muni d'un bouchon (PEHD) avec filetage incluant un joint.

Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHD remplis de gel de silice activée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 387 912 2 8: 10 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 913 9 6: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 914 5 7: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 915 1 8: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 916 8 6: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 917 4 7: 50 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 918 0 8: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 919 7 6: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 920 5 8: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 921 1 9: 28 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 491 3 4: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 493 6 3: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 494 2 4: 490 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 495 9 2: 250 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 573 496 5 3: 98 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 497 1 4: 100 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 498 8 2: 250 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 499 4 3: 500 comprimés en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

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