Résumé des caractéristiques du produit - DISULONE, comprimé sécable

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	DISULONE, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 28/08/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DISULONE, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dapsone.............................................................................................................................. 100 mg

Oxalate de fer...................................................................................................................... 200 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : amidon de blé (contenant du gluten) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la lèpre (maladie de Hansen),

· Traitement de certaines dermatoses à médiation neutrophilique,

· Traitement de la polychondrite atrophiante,

· Traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes, telles que dermatite herpétiforme, dermatose bulleuse autoimmune à IgA linéaire, pemphigoïde des muqueuses,...,

· Lupus bulleux,

· Prophylaxie primaire et secondaire de la pneumocystose en cas d'intolérance au cotrimoxazole.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est variable en fonction de la pathologie, de l'âge et de la susceptibilité individuelle. Chez l'enfant, il ne faut pas dépasser la dose de 2 mg/kg/j.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, compte-tenu du risque de fausse route inhérent à la forme pharmaceutique, les comprimés seront soigneusement écrasés puis mélangés à un liquide ou à un yaourt.

· Traitement de la lèpre (maladie de Hansen)

Dans le traitement de la maladie de Hansen, ce médicament ne doit jamais être prescrit seul, mais en association à d'autres anti-lépreux :

o la rifampicine dans les formes pauci-bacillaires (index bacillaire négatif à l'examen microscopique dans tous les prélèvements),

o la rifampicine et la clofazimine dans les formes multibacillaires (index bacillaire supérieur ou égal à 1 soit 1 à 10 bacilles ou plus dans 100 champs à l'examen microscopique des différents prélèvements).

Chez l'adulte : la dapsone est habituellement prescrite à la dose de 100 mg (soit 1 comprimé) par jour.

Chez l'enfant :

Chez l'enfant de moins de 10 ans, la dapsone est prescrite à la dose de 25 mg/jour.

Chez l'enfant de 10 à 14 ans, la dapsone est prescrite à la dose de 50 mg/jour.

Les associations d'anti-lépreux sont les mêmes que chez l'adulte aux posologies adaptées à l'enfant.

· Traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes telles que dermatite herpétiforme et dermatose autoimmune bulleuse à IgA linéaire

· Traitement des dermatoses à médiation neutrophilique, notamment syndrome de Sweet

· Lupus bulleux

La posologie moyenne est de 100 mg par jour.

Ce traitement sera poursuivi plusieurs années.

Un régime sans gluten sera éventuellement associé au traitement de la dermatite herpétiforme.

· Traitement de la polychondrite atrophiante

100 à 300 mg par jour, administré de façon prolongée.

· Prophylaxie primaire et secondaire de la pneumocystose en cas d'intolérance au cotrimoxazole

50 à 100 mg par jour.

Chez les patients intolérants au cotrimoxazole, il existe une intolérance croisée dans 30 à 40 % des cas.

La dapsone peut aussi être utilisée à la dose de 50 mg/j en association à la pyriméthamine (50 mg/semaine) et à l'acide folinique.

Mode d’administration

Voie orale.

Pour casser le comprimé en 2 puis en 4, il est recommandé de tenir à deux mains le comprimé, face bombée vers le bas, entre pouce et index, pouces sur le dessus du comprimé et index sur le dessous du comprimé (face bombée) afin de casser le comprimé en 2 en poussant les index vers le haut, puis d’opérer de la même façon pour casser le ½ comprimé en 2.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· anémie (Hb inférieure à 9 g/100 ml),

· méthémoglobinémie,

· ce médicament est contre indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Ce médicament est généralement DECONSEILLE dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique ou rénale,

· déficit en G6PD.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il importe de prescrire la dose active la plus faible possible.

La mise en route du traitement ainsi que toute modification de posologie nécessitent une surveillance clinique et biologique attentive :

· Examen clinique et biologique, comprenant au minimum un hémogramme (avec compte des réticulocytes) chaque semaine pendant le premier mois, chaque mois pendant les 5 mois suivants puis tous les 3 mois. En cas de diminution significative du nombre d’hématies, de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté et le malade suivi ;

· Dosage de méthémoglobinémie 1 fois par semaine pendant le premier mois. En cas d’augmentation de la méthémoglobinémie (au-dessus de 7 %) et/ou apparition de manifestations cliniques (cyanose), il convient en premier lieu de diminuer les doses ;

· Surveillance des fonctions hépatique et rénale, examen clinique, y compris neurologique et cutané, après 1 mois de traitement et ensuite tous les 3 mois. En cas d’éruption cutanée ou d’augmentation des transaminases, l’arrêt du traitement doit être envisagé ;

L’apparition des signes cliniques évoquant un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse doit être suivie d’un arrêt immédiat et définitif du traitement (voir rubrique 4.8).

Il convient de faire preuve de prudence particulière dans les conditions suivantes :

· Toute augmentation de dose justifie des contrôles rapprochés ;

· En cas de déficit en G6PD ou si la recherche de ce déficit n’a pu être faite, la posologie doit être progressive ;

· Chez les patients diabétiques traités par la dapsone, il existe un risque de sous-évaluation du dosage de l’hémoglobine glycosylée. Celle-ci peut être liée à l’interférence avec une éventuelle hémolyse et/ou méthémoglobinémie induites par la dapsone. Aussi, lors de la surveillance d’un diabète, en cas de discordance entre la glycémie et l’hémoglobine glycosylée, il est conseillé de doser la fructosamine ;

· Lors de traitements au long cours, en raison de la présence d’oxalate de fer dans la composition et/ ou d’une possible hémolyse induite par la dapsone (voir rubrique 4.8), une surveillance clinique et biologique doit être effectuée pour détecter un excès de fer et une possible atteinte hépatique qui peut en résulter. Les examens biologiques doivent inclure la saturation de la transferrine, le dosage de la ferritine, et des tests de la fonction hépatique. Les tests doivent être effectués un mois après le début du traitement et périodiquement par la suite ;

· Chez les patients atteints de porphyrie latente sous-jacente, l’utilisation de dapsone peut entraîner une exacerbation des symptômes de porphyrie. En cas de survenue de symptômes de porphyrie, l’interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.8) ;

· Chez les patients intolérants au cotrimoxazole, une surveillance accrue est nécessaire à l’introduction du traitement (possibilité de réaction croisée) ;

· Chez les patients traités par la dapsone de façon concomitante à la rifampicine, il existe un risque accru de méthémoglobinémie (voir rubrique 4.5). En cas d’augmentation de la posologie de la dapsone, il convient d’être attentif à tout signe de méthémoglobinémie ;

· Chez les patients traités par la dapsone de façon concomitante au triméthoprime, il existe un risque accru d’anémie hémolytique, de méthémoglobinémie, de neuropathie périphérique et de toxicité du triméthoprime (voir rubrique 4.5) ;

· L’utilisation concomitante avec des médicaments provoquant une agranulocytose (par exemple la clozapine) peut entraîner une augmentation du risque d’agranulocytose, bien que l’ampleur du risque ne soit pas connue (voir rubrique 4.5) ;

· Ce traitement doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une surcharge martiale ;

· Des troubles visuels incluant une vision floue ou une diminution de l’acuité visuelle pouvant être grave ont été signalés avec l’utilisation de DISULONE. En cas de troubles oculaires, orienter le patient vers un ophtalmologiste pour un bilan complet. Les patients présentant un risque plus élevé de troubles oculaires, c’est-à-dire les patients présentant un risque accru d’hémolyse et/ou les patients présentant une pathologie concomitante qui augmente le risque de troubles oculaires (par exemple diabète sucré, hypertension), doivent être étroitement surveillés. Après le diagnostic clinique, une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par DISULONE doivent être envisagés (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Amidon de blé (contenant du gluten)

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque.

Un comprimé ne contient pas plus de 19,75 microgrammes de gluten.

Les patients avec une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque), ne doivent pas prendre ce médicament (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l’hémogramme.

+ Rifampicine

Augmentation du métabolisme de la dapsone entraînant un risque accru de méthémoglobinémie (voir rubrique 4.4).

+ Triméthoprime

Risque accru de toxicité de la dapsone (anémie hémolytique, méthémoglobinémie, neuropathie périphérique) et de toxicité du triméthoprime (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante avec des médicaments provoquant une agranulocytose (par exemple la clozapine) peut entraîner une augmentation du risque d’agranulocytose, bien que l’ampleur du risque ne soit pas connue (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Prilocaïne

Risque d’addition des effets méthémoglobilisants, en particulier chez le nouveau-né.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la dapsone lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

L’absence de données expérimentales et l’insuffisance de données cliniques conduisent théoriquement à déconseiller l’usage de ce médicament pendant la grossesse.

Cependant, compte tenu de ses indications, l’utilisation de ce médicament peut être envisagée si nécessaire.

Allaitement

La dapsone passe dans le lait maternel à des concentrations non négligeables. Si possible, éviter l’allaitement en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables fréquemment observés, dose-dépendants :

· L’hémolyse est quasi constante chez les patients recevant de la Disulone quelle que soit la dose comme en témoignent les dosages en haptoglobine.

L’anémie hémolytique est plus rare et survient pour des posologies supérieures ou égales à 200 mg/jour et chez les sujets déficients en G6PD recevant au moins 50 mg/jour.

· Méthémoglobinémie. Elle doit être recherchée systématiquement au 8^ème jour de traitement.

Effets indésirables rarement observés, indépendants de la dose :

· Manifestations allergiques : le tableau classique est celui d’un syndrome DRESS dénommé également, syndrome d’hypersensibilité apparaissant le plus souvent durant les 2 premiers mois de traitement.

Ce syndrome doit être évoqué devant l’apparition d’un ou de plusieurs symptômes cliniques et biologiques, tels que :

o hyperthermie d’apparition brutale, souvent inaugurale, avec tachycardie,

o éruption cutanée érythémateuse, maculo-papuleuse, souvent généralisée, parfois prurigineuse ; des décollements épidermiques sont possibles,

o polyadénopathie,

o atteinte hépatique (hépatite cholestatique, cytolytique ou mixte potentiellement grave).

Des hépatites granulomateuses d’apparition tardive ont été rapportées.

o atteintes hématologiques (polynucléose, hyperéosinophilie, anémie hémolytique, syndrome inflammatoire),

o autres atteintes viscérales : pulmonaire (pneumopathie interstitielle), cardiaque, rénale (incluant une nécrose papillaire rénale), digestive (douleurs abdominales), ostéo-articulaire (arthralgies, myalgies).

Ces manifestations peuvent exceptionnellement survenir en dehors d’un syndrome d’hypersensibilité.

L’évolution est habituellement favorable à l’arrêt du traitement. Cependant, des cas mortels par atteinte viscérale ont été rapportés.

· Autres complications cutanées à type de prurit, urticaire, érythrodermie et photosensibilité.

· Autres complications hématologiques : agranulocytoses, survenant essentiellement durant les 3 premiers mois de traitement, macrocytoses avec ou sans anémie, sulfhémoglobinémie.

· Complications neurologiques à type de céphalées, d’irritabilité, d’état maniaque.

· Rares cas de neuropathies axonales (troubles moteurs et/ou sensitifs) touchant l’extrémité des quatre membres. Ces neuropathies sont généralement lentement réversibles à l’arrêt du traitement, parfois définitives.

· Troubles digestifs : diarrhées, selles noires, nausées, vomissements.

Autres :

· Hypoalbuminémie, très exceptionnelles atteintes rénales.

· Augmentation du taux de ferritine sérique (Fréquence indéterminée) - (voir rubrique 4.4).

· Excès de fer qui peut conduire à une hépatosidérose, exacerbation de la porphyrie - (Fréquence indéterminée) - (voir rubrique 4.4).

· Affections oculaires : neuropathie optique ischémique, décollement de la rétine, ischémie rétinienne, diminution de l’acuité visuelle et vision floue (Fréquence indéterminée) - (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les signes cliniques en cas de surdosage sont essentiellement liés à la survenue d'une méthémoglobinémie (cyanose, dyspnée...) avec risque de coma au cours d'ingestion massive. Une toxicité oculaire, y compris une ischémie maculaire, peut survenir, entraînant une perte de l’acuité visuelle.

D'autres anomalies hématologiques peuvent être observées à type d'anémie hémolytique et de sulfhémoglobinémie.

La prise en charge se fera en milieu hospitalier spécialisé. L'essentiel du traitement repose sur une assistance respiratoire, vidange gastrique et/ou utilisation de charbon actif, injection de bleu de méthylène à administrer avec prudence, celui-ci pouvant être méthémoglobinisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibiotique antibactérien de la famille des sulfones (J: Anti-infectieux)

(D: Dermatologie)

Dérivé sulfoné actif vis-à-vis des infections à bacille de Hansen et présentant une marge de sécurité satisfaisante. L'adjonction d'oxalate de fer est destinée à réduire le risque d'anémie hypochrome lié à l'usage prolongé de la dapsone.

Action sur les fonctions des polynucléaires neutrophiles : inhibition des fonctions cytotoxiques des polynucléaires et inhibition de l'activité des lysosomes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'absorption digestive est presque totale.

Le pic sérique est obtenu en 1 à 3 heures après l'ingestion : il atteint, après ingestion de 100 mg, 2 microgramme/ml de sang (dapsone sous forme libre). Dans le sérum, 50 % de la dapsone sont liés aux protéines.

La demi-vie moyenne est de 28 heures (extrêmes : 10 et 50 heures).

La dapsone diffuse dans tous les liquides biologiques et tous les tissus, y compris le placenta ; elle atteint dans divers tissus des taux de 2 microgramme/ml après prise de 100 mg par jour ; les concentrations sont plus élevées dans la peau et les muscles et, surtout, dans le foie et les reins.

Il existe une acétylation hépatique et un cycle entéro-hépatique.

L'élimination est essentiellement urinaire (70 à 80 %), sous diverses formes (dapsone inchangée et métabolites).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation