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IMMUCYST 81 mg, poudre pour suspension intravésicale. B.C.G. pour immunothérapie - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/02/2018
IMMUCYST 81 mg, poudre pour suspension intravésicale
B.C.G. pour immunothérapie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Après reconstitution, une dose (3 ml) contient :
B.C.G.* atténué.................................................................................................................... 81 mg**
*Bacilles Calmette Guérin souche Connaught
**Correspondant à un nombre d’unités formant des colonies compris entre 1,8 et 19,2. 108 UFC
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour suspension intravésicale.
IMMUCYST est une poudre blanche.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie :
· Traitement prophylactique et curatif du carcinome urothélial in situ.
· Traitement prophylactique des rechutes de carcinome urothélial limité à la muqueuse :
o pTa G1-G2 si tumeur multifocale et/ou récidivante,
o pTa G3,
o carcinome urothélial envahissant la lamina propria mais non la musculeuse de la vessie (pT1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Chez l'adulte
Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire 3 semaines après la biopsie ou la résection transurétrale et en l’absence de toute hématurie macroscopique.
Le traitement d’induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines.
Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, soit environ 3 mois après le début du traitement, une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines.
Sur la base des études cliniques conduites avec IMMUCYST, le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement d’entretien.
Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois après le début du traitement d’induction.
La prévention des récidives et l’augmentation du taux de survie sont améliorées par ce traitement d’entretien. Toutefois le nombre d’instillations du traitement d’entretien devra tenir compte de la tolérance locale et générale du produit au cours de la série d’induction. Les cas de réactions indésirables graves notifiés lors de la série d’entretien ont été parfois précédés d’une intolérance lors de la série d’induction. Un effet indésirable lié à la dose totale instillée est alors suspecté.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d'IMMUCYST chez les enfants n’ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d’administration
Administration intravésicale.
L’administration d’IMMUCYST par voie intravésicale doit être effectuée dans un établissement de santé public ou privé et dans les conditions qui sont requises pour la mise en œuvre des endoscopies des voies urinaires.
Chaque dose est diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 ml. Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d’asepsie. On procède au drainage de la vessie, puis on instille lentement la suspension de 50 ml d’IMMUCYST, par gravité, après quoi on retire la sonde.
Le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, au maximum deux heures. Lors des 15 premières minutes suivant l’instillation, le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de se lever. Au terme de la période de deux heures, tous les patients doivent uriner en position assise pour des raisons de sécurité. En l’absence de contre-indication médicale spécifique, on recommandera aux patients d’assurer une hyperhydratation pendant les 48 heures suivant chaque instillation.
Certains essais cliniques portant sur IMMUCYST, comportant une inoculation percutanée associée à chaque dose intravésicale, ont montré que l’administration systémique du B.C.G. n’induisait aucun bénéfice supplémentaire. Par conséquent, le B.C.G. doit être administré par voie intravésicale uniquement.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
IMMUCYST est contre-indiqué chez les patients :
· en cas de réaction d'hypersensibilité systémique connue, à l'un des composants d'IMMUCYST, à IMMUCYST ou à un médicament contenant les mêmes substances,
· recevant un traitement immunosuppresseur (chimiothérapie ou radiothérapie ou tout autre traitement immunosuppresseur) ou souffrant d’un déficit immunitaire, du fait du risque de réaction systémique au B.C.G.,
· présentant une tuberculose active, à cause du risque d’exacerbation ou de réaction systémique concomitante au B.C.G.,
· présentant des symptômes ou des antécédents de réaction systémique au B.C.G.,
· présentant une maladie fébrile concomitante, une infection des voies urinaires ou une hématurie macroscopique. Le traitement avec IMMUCYST doit être reporté jusqu'à résolution de ces symptômes,
· ayant subi une résection transurétrale, une biopsie ou un cathétérisme vésical traumatique (avec hématurie) au cours des 2 à 3 semaines précédentes,
· antécédent de radiothérapie de l’aire vésicale.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Administration intravésicale uniquement.
Ne pas injecter par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
Mises en garde spéciales
Réaction systémique au B.C.G. :
Une réaction systémique au B.C.G. est une pathologie granulomateuse généralisée potentiellement fatale pouvant survenir (bien que rarement) après une exposition au B.C.G.
Toutefois, la mise en évidence de B.C.G. dans des organes affectés étant habituellement difficile, il est souvent impossible de déterminer si cette réaction est due à un processus infectieux ou à une réaction inflammatoire d’hypersensibilité : d’où le terme “réaction systémique”.
Sur la base de l’expérience clinique du B.C.G. par voie intravésicale, la “réaction systémique au B.C.G.” peut être définie comme la survenue de l’un des signes suivants, en l’absence d’autres étiologies : fièvre supérieure ou égale à 39,5°C pendant au moins 12 heures ; fièvre supérieure ou égale à 38,5°C pendant au moins 48 heures ; pneumonie ; miliaire à B.C.G., hépatite granulomateuse ; perturbation du bilan biologique hépatique ; dysfonctionnement organique en dehors de l’appareil génito-urinaire, avec inflammation granulomateuse à la biopsie.
Il est probable qu’une instillation traumatique favorise la survenue de manifestations septicémiques à B.C.G., avec choc septique (collapsus, détresse respiratoire aiguë et coagulation intravasculaire disséminée).
Le délai de 15 jours, voire 3 semaines entre toute intervention invasive sur la paroi vésicale et/ou les voies urinaires basses et l’administration d’IMMUCYST doit impérativement être respecté.
Quelques infections du système génito-urinaire masculin (orchite/épididymite), réfractaires à un traitement antituberculeux multiple ont nécessité une orchidectomie.
Infection tuberculeuse latente :
Le B.C.G. peut persister dans les voies urinaires pendant plusieurs mois après les instillations et des manifestations tardives d'une infection disséminée par le B.C.G. peuvent se développer des mois ou des années après une B.C.G. thérapie. Les patients qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une instillation de B.C.G. peuvent présenter un risque plus élevé d'infection disséminée par le B.C.G.
Les greffes septiques :
Le risque exact de greffes septiques à distance n’a pas été déterminé mais peut être considéré comme très faible. Ce risque sera toutefois considéré avec attention au regard des bénéfices attendus de la B.C.G. thérapie intravésicale chez des patients porteurs d’anévrismes ou de matériel prothétique de quelque nature que ce soit.
Le traitement immunosuppresseur :
En raison du risque de persistance d'une infectiosité prolongée de B.C.G., la décision de traitement par IMMUCYST des patients qui, dans le futur, sont susceptibles de nécessiter un traitement immunosuppresseur (patients en attente de greffe par exemple) doit être considéré avec soin.
Autres mises en garde :
Le conditionnement de cette spécialité contient du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.
Chez le patient ayant une faible capacité vésicale, le risque accru de contracture de la vessie devra être pris en compte avant de traiter par IMMUCYST.
En cas d’infection bactérienne des voies urinaires au cours du traitement par IMMUCYST, les instillations doivent être interrompues jusqu’à résolution complète de l’infection car l'association d’une infection urinaire et d’une cystite induite par B.C.G. peut conduire à des effets indésirables sévères sur l’appareil génito-urinaire. La réalisation systématique d’un examen cytobactériologique des urines 36 heures avant chaque instillation est donc pour cela, indispensable. Par ailleurs, les B.C.G. sont sensibles à certains antibiotiques et l’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST.
Le traitement intravésical par IMMUCYST peut induire une sensibilité à la tuberculine et compliquer l’interprétation ultérieure de tests cutanés à la tuberculine pour le diagnostic d’infection mycobactérienne. Il peut donc être souhaitable de déterminer la réactivité du patient à la tuberculine avant d’administrer IMMUCYST.
Précautions particulières d’emploi :
IMMUCYST contient des mycobactéries vivantes atténuées.
Des infections nosocomiales ayant été rapportées chez des patients immunodéprimés, IMMUCYST ne doit pas être manipulé dans le même local et par les mêmes personnes que celles préparant des médicaments pour administration par voie parentérale.
Les patients recevant IMMUCYST ne doivent pas être traités à proximité des patients présentant un déficit immunitaire connu.
IMMUCYST ne doit pas être manipulé par des personnes présentant un déficit immunitaire connu.
IMMUCYST doit être manipulé en respectant les règles applicables à tout autre matériel infectieux (voir rubriques 6.6 et 4.2).
Après chaque instillation, les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes et les signes de toxicité.
En présence de fièvre persistante ou de maladie fébrile aiguë comme dans le cas d'une infection à B.C.G., les instillations doivent être interrompues définitivement. La prise en charge thérapeutique du patient sera effectuée en relation avec un spécialiste en infectiologie. Un traitement par au minimum deux agents antimycobactériens doit débuter rapidement sans attendre le résultat des cultures. Les cultures négatives n’excluent pas totalement la possibilité d'une infection.
Les patients doivent être invités à informer leur médecin de tout symptôme survenant dans les 48 heures après l'instillation.
Les patients doivent être invités à prendre les précautions d’hygiène nécessaires afin de limiter les risques de contamination de leur entourage par le B.C.G. présent dans leurs urines.
Les patients doivent être invités à augmenter leur apport liquidien pour rincer la vessie pendant plusieurs heures après le traitement par IMMUCYST. Ils seront informés qu'ils peuvent ressentir une sensation de brûlure à la première miction suivant le traitement.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les patients doivent être informés que les associations médicamenteuses contenant des agents myélosuppresseurs, ou des radiations, peuvent altérer la réponse à IMMUCYST ou augmenter le risque d’une BCGite généralisée.
L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST.
Les patients sous traitement antimicrobien pour d’autres infections doivent faire l’objet d’une évaluation destinée à déterminer si ce traitement ne risque pas de diminuer l’efficacité d’IMMUCYST.
La souche de B.C.G. d’IMMUCYST n'est pas sensible au pyrazinamide.
Les antituberculeux ne doivent pas être administrés en traitement préventif des irritations locales survenant après instillation.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude de reproduction animale n’a été conduite avec IMMUCYST.
On ne sait pas non plus si IMMUCYST, administré à une femme enceinte, peut être préjudiciable au fœtus ou s’il peut affecter la capacité de reproduction.
Un traitement par IMMUCYST ne doit être administré à une femme enceinte que s’il est indispensable.
IMMUCYST est généralement déconseillé pendant la grossesse.
Les femmes doivent être invitées à ne pas risquer d'être enceinte durant le traitement.
En l’absence de donnée sur le passage dans le lait de cette souche de B.C.G. et d’une possible virulence chez le nouveau-né, l’allaitement doit être suspendu en cas de nécessité de traitement par IMMUCYST.
Fertilité
Aucune étude sur la fécondité n'a été réalisée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
a- Résumé du profil de tolérance
Les réactions locales au niveau de la vessie (dysurie, pollakiurie, hématurie) surviennent très fréquemment et sont parfois accompagnées de complications génito-urinaires plus graves. Au cours du traitement par IMMUCYST, la survenue de réactions systémiques avec fièvre mais aussi dysfonctionnement d’organes est à surveiller tout au long du traitement.
b- Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés en termes de fréquence selon la convention MedDRA suivante :
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
· Très rare (< 1/10 000)
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les événements listés dans le tableau ci-dessous ont été observés lors des études cliniques SWOG 8507 et SWOG 8216 ou ont été rapportés spontanément après commercialisation.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou après commercialisation
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Classe de systèmes d'organes |
Effet indésirable |
Fréquence |
|
Infections et infestations |
Cystite |
Fréquent a |
|
Infection urinaire |
Fréquent a |
|
|
Infection pulmonaire |
Peu fréquent b |
|
|
Infections systémiques |
Fréquent b |
|
|
Pyélonéphrites* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Abcès rénal* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Infection par le B.C.G.*§ |
Fréquence indéterminée |
|
|
Greffes septiques*§ |
Fréquence indéterminée |
|
|
Manifestations articulaires, oculaires, urinaires, éruptions cutanées isolées ou associées*§ |
Fréquence indéterminée |
|
|
Infection tuberculeuse latente*§ |
Fréquence indéterminée |
|
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie |
Peu fréquent |
|
Leucopénie |
Peu fréquent |
|
|
Coagulation/Thrombocytopénie |
Peu fréquent b |
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie |
Fréquent b |
|
Affections du système nerveux |
Céphalées |
Peu fréquent |
|
Etourdissement |
Peu fréquent |
|
|
Affections cardiaques |
Troubles cardiaques (NP) |
Fréquent |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Pneumonie* |
Fréquence indéterminée |
|
Pneumopathie interstitielle* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Affections gastro-intestinales |
Nausées/Vomissements |
Fréquent b |
|
Diarrhées |
Fréquent a |
|
|
Douleurs abdominales |
Peu fréquent |
|
|
Constipation |
Peu fréquent |
|
|
Atteintes des muqueuses, ulcères, stomatites |
Peu fréquent |
|
|
Affections hépatobiliaires |
Atteintes hépatiques |
Fréquent |
|
Hépatite granulomateuse |
Peu fréquent a |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Eruption cutanée |
Fréquent a |
|
Réactions cutanées d'hypersensibilité |
Peu fréquent |
|
|
Abcès de la peau |
Peu fréquent |
|
|
Erythème noueux* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Arthralgie/Myalgie/Arthrite |
Fréquent a |
|
Douleurs lombaires |
Peu fréquent |
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Dysurie |
Très fréquent c |
|
Pollakiurie |
Très fréquent c |
|
|
Hématurie |
Très fréquent c |
|
|
Urgence mictionnelle |
Très fréquent d |
|
|
Incontinence urinaire |
Fréquent a |
|
|
Crampes/Douleurs vésicales |
Fréquent d |
|
|
Contracture vésicale |
Fréquent d |
|
|
Présence de fragments de muqueuse dans les urines |
Peu fréquent |
|
|
Obstruction urétérale |
Peu fréquent b |
|
|
Insuffisance rénale parfois associée à des défaillances multiviscérales* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Néphrite* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Rétention urinaire (tamponnade vésicale)* |
Fréquence indéterminée |
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Douleur génitale |
Peu fréquent |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Malaise |
Très fréquent d |
|
Fièvre |
Très fréquent d |
|
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Frissons |
Très fréquent d |
|
|
Fatigue |
Peu fréquent b |
|
|
Syndrome pseudogrippal* |
Fréquence indéterminée |
|
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Investigations |
Taux anormal/augmentation de la créatine sanguine ou du taux d'urée sanguin* |
Fréquence indéterminée |
* Effets indésirables rapportés après commercialisation. La fréquence de ces effets est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
§ voir section c
Ces évènements ont été rapportés avec les grades de sévérité et les taux de fréquence suivants
a sévérité de grade = 3, peu fréquent.
b sévérité de grade ≥3, peu fréquent.
c sévérité de grade ≥3, fréquent.
d sévérité de grade = 3, fréquent.
(NP) : non précisé
c- Description d'effets indésirables sélectionnés
· Infection par le B.C.G. : le B.C.G. peut se disséminer après son administration par voie intravésicale. Des infections graves, y compris des manifestions septicémiques à B.C.G. avec choc parfois d'évolution fatale, ont été rapportées. Des infections par le B.C.G. ont également été décrites au niveau des yeux, des poumons (y compris miliaires à B.C.G.), du foie, des os, de la moelle osseuse, des reins, des ganglions lymphatiques régionaux, du péritoine, de l'appareil génito-urinaire (orchite/épididymite) et de la prostate (prostatite granulomateuse). (voir rubrique 4.4 : réactions systémiques au B.C.G.)
· Des cas de greffes septiques chez des porteurs d'anévrisme et de matériel prothétique (prothèses vasculaires, valvulaires, articulaires ou matériel de stimulation cardiaque) ont été rapportés. (voir rubrique 4.4 : les greffes septiques)
· Des manifestations articulaires (arthrite, arthralgie), oculaires (comprenant conjonctivite, uvéite, iritis, kératite, choriorétinite granulomateuse) ou urinaires (y compris urétrite), ou encore une éruption cutanée ont été rapportées, isolées ou associées (syndrome de Fiessinger-Leroy Reiter) après l’administration intravésicale d’IMMUCYST. Le risque associé au syndrome de Fiessinger-Leroy Reiter semble plus élevé parmi les patients porteurs de l’antigène tissulaire HLA-B27.
· Infection tuberculeuse latente : le B.C.G. peut persister dans les voies urinaires pendant plusieurs mois après les instillations de B.C.G. et des manifestations tardives d'une infection disséminée par le B.C.G. peuvent se développer des mois ou des années après une B.C.G. thérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres Immunostimulants/vaccin B.C.G., code ATC : L03AX03
IMMUCYST favorise une réaction inflammatoire et immunologique locale aiguë, ainsi qu’une réaction granulomateuse subaiguë avec infiltration histiocytaire et leucocytaire au niveau de l’urothélium et de la lamina propria.
Des études cliniques ont montré qu'une série de trois instillations à 3 mois augmentait de façon significative le taux de réponse complète à 6 mois conduisant à recommander après la fenêtre thérapeutique de 6 semaines une dose une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines en fonction des résultats de la cystoscopie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
5.3. Données de sécurité préclinique
2 ans.
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
81 mg de poudre en flacon (verre brun) muni d’un bouchon (chlorobutyle) – boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Reconstitution de la poudre
50 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% poids/volume sans conservateur sont nécessaires pour la reconstitution et la dilution d’une dose d’IMMUCYST.
Respecter les conditions d’asepsie habituelles et les conditions prévues pour effectuer une endoscopie des voies urinaires.
En aucun cas IMMUCYST ne doit être manipulé dans le même local et par les mêmes personnes que celles préparant des médicaments pour administration par voie parentérale.
Les patients recevant IMMUCYST ne doivent pas être traités à proximité de patients présentant un déficit immunitaire connu.
Ne pas retirer le bouchon en caoutchouc fermant le flacon.
Manipuler comme tout produit potentiellement infectieux.
IMMUCYST ne doit pas être manipulé par des personnes présentant un déficit immunitaire connu.
· Nettoyer la surface du bouchon en caoutchouc du flacon de poudre à l’aide d’un morceau de coton stérile imbibé d’un antiseptique approprié.
· Aspirer 3,0 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% dans une seringue stérile de 5 ml.
· Percer le bouchon du flacon de poudre avec la même aiguille montée sur la même seringue.
· Maintenir le flacon de poudre en position verticale et tirer le piston de la seringue jusqu’à la marque de 5 ml sur le corps de la seringue afin de créer un léger vide dans le flacon.
· Relâcher le piston pour permettre au vide d’aspirer la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% de la seringue dans le flacon de poudre. Retirer l’aiguille et la seringue après passage de la totalité de la solution de chlorure de sodium à 0,9% dans le flacon de poudre.
· Agiter doucement le flacon jusqu’à l’obtention d’une suspension fine et homogène en évitant de faire mousser la suspension.
· Aspirer la totalité du contenu du flacon du produit reconstitué toujours avec la même seringue de 5 ml. Remettre le flacon en position verticale avant de retirer l’aiguille du flacon.
· Diluer ensuite le produit reconstitué dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 ml pour instillation intravésicale.
Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.
Tout produit reconstitué qui présenterait des flocons ou une agglutination ne pouvant être dispersés par agitation douce du flacon ne doit pas être utilisé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
14 ESPACE HENRY VALLÉE
69007 LYON
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière : 6 mois.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en urologie ou en oncologie médicale.
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