ANSM - Mis à jour le : 12/09/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG 8 mg/10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril tert-butylamine........................................................................................................ 8 mg

Equivalant à 6,7 mg de périndopril

Amlodipine............................................................................................................................ 10 mg

Equivalant à 13,9 mg d’amlodipine bésilate

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes, de 9 mm de diamètre et comportant la mention « 8|10 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG est indiqué en substitution pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/ AMLODIPINE EG peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l’association libre peut être envisagée.

Populations particulières

Insuffisant rénal et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ 60 ml/min, mais n’est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une aussi bonne tolérance chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution. Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.

Insuffisant hépatique : voir rubriques 4.4 et 5.2

Les posologies recommandées ne sont pas établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie doit donc être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose initiale optimale et la dose d'entretien des patients atteints d'insuffisance hépatique, les patients doivent être individuellement traités à l'aide de l'association libre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent car l’efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, en association, n’ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Liées au périndopril :

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC.

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC.

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Association du périndopril à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Liées à l’amlodipine :

· Hypotension sévère.

· Hypersensibilité à l’amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine.

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique.

· Obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (par ex., degré élevé de sténose aortique).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

Liées à l’amlodipine et au périndopril :

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe d’amlodipine et de périndopril.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe d’amlodipine et de périndopril.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/Angio-œdème :

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement.

Dans de tels cas, PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG doit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie, jusqu’à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau de la face et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d’un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque plus élevé d’angio-œdème (par exemple, œdème des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) :

Des patients prenant des IEC ont présenté rarement des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation :

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple, venin d’hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombopénie/Anémie :

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d’utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d’emploi

Hypotension :

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L’hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG.

Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique /cardiomyopathie hypertrophique :

Comme les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux. Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peut subvenir en cas d’hypertension rénovasculaire. Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d’association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique :

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques

Un taux plus important d’angio-œdème a été observé chez les patients noirs sous IEC. Comme les autres IEC, l’efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, compte-tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans ce type de population.

Toux :

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D’une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie :

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL TERT-BUTYLAMINE/AMLODIPINE EG peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie :

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex., héparine, co-trimoxazole aussi appelé trimethoprime/sulfamethoxazole). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques :

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l’amlodipine

Précautions d’emploi

La sécurité et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque :

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.

Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV) l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (aire sous la courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquent l’amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et des précautions devront être prises à la fois en début de traitement et lors d’une augmentation de posologie. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les sujets âgés :

Chez le sujet âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale :

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients aux doses usuelles. Les changements des concentrations plasmatiques de l’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Liées à l’association amlodipine/périndopril

Les mises en gardes spéciales listées ci-dessus pour chacune des deux substances, doivent également s’appliquer à l’association fixe d’amlodipine et de périndopril.

Précautions d’emploi

Interactions :

L’utilisation concomitante de l’association fixe d’amlodipine et de périndopril avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium, ou avec le dantrolène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

Racécadotril :

Les IEC (par exemple, périndopril) sont connus pour causer des angio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque plus élevé d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium :

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4.). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

Co-trimoxazole (trimethoprime/sulfamethoxazole)

Les patients qui associent à leur traitement du co-trimoxazole (trimethoprime/sulfamethoxazole) pourraient présenter un risqué acru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Lithium :

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante d’IEC. L’association de périndopril avec le lithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Estramustine :

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que œdèmes angioneurotiques (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l’aspirine ≥ 3 g/jour :

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme antiinflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients présentant une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) :

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).

Associations à prendre en compte

Diurétiques :

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après l’initiation d’un traitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’initier le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement.

Sympathomimétiques :

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Or :

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Liées à l’amlodipine

Associations déconseillées

Dantrolène (perfusion) :

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association à une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine, chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Inducteurs du CYP3A4 :

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

Associations à prendre en compte

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Autres associations

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Liées à l’association amlodipine/périndopril

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Baclofène :

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs :

L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide :

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

Amifostine :

Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques :

Majoration de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement :

L’utilisation de l’association fixe d’amlodipine et de périndopril n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. L’association amlodipine/périndopril est contre-indiquée pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse.

L’association amlodipine/périndopril n’est pas recommandée pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liée au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclure quant au risque de tératogénicité suite à une exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ; toutefois, une faible augmentation du risque ne peut être exclue. En cas de désir de grossesse, un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d’emploi établi pendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement par IEC est considérée comme indispensable.

Si une grossesse est confirmée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié.

Une exposition à un IEC pendant le deuxième et le troisième trimestre est connue pour induire une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d’ossification de la voûte crânienne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux IEC pendant le deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et de la voûte crânienne est recommandée.

Chez les nourrissons dont les mères ont reçu des IEC, la survenue d’une hypotension doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liée à l’amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3)

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Lié au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de périndopril au cours de l’allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l’amlodipine

Il n’a pas été établi si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel.

La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement par amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par l’amlodipine pour la mère.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête du spermatozoïde ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de l’association amlodipine/périndopril sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue, un épuisement ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et en fonction de leur fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes MedDRA	Effets indésirables	Fréquence
		Amlodipine	Périndopril
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4)	Très rare	Très rare
	Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4)	-	Très rare
	Thrombopénie (voir rubrique 4.4)	Très rare	Très rare
	Anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4)	-	Très rare
	Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite	-	Très rare
Affections du système immunitaire	Réactions allergiques	Très rare	Peu fréquent
Troubles endocriniens	Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormones antidiurétiques (SIADH)		Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hyperglycémie	Très rare	-
	Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5)	-	Fréquence indéterminée
Affections psychiatriques	Insomnie	Peu fréquent	-
	Changement d’humeur (y compris anxiété)	Peu fréquent	Peu fréquent
	Dépression	Peu fréquent	Peu fréquent -
	Troubles du sommeil	-	Peu fréquent
	Confusion	Rare	Très rare
Affections du système nerveux	Somnolence (en particulier au début du traitement)	Fréquent	-
	Etourdissements (en particulier au début du traitement)	Fréquent	Fréquent
	Céphalées (en particulier au début du traitement)	Fréquent	Fréquent
	Dysgueusie	Peu fréquent	Fréquent
	Tremblements	Peu fréquent	-
	Hypoesthésie	Peu fréquent	-
	Paresthésie	Peu fréquent	Fréquent
	Syncope	Peu fréquent	-
	Hypertonie	Très rare	-
	Neuropathie périphérique	Très rare	-
	Vertiges		Fréquent
Affections oculaires	Troubles de la vision (y compris diplopie)	Peu fréquent	Fréquent
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Acouphènes	Peu fréquent	Fréquent
Affections cardiaques	Palpitations	Fréquent	-
	Angor	-	Très rare
	Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)	Très rare	Très rare
	Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	Très rare	Très rare
Affections vasculaires	Flush	Fréquent	Rare
	Hypotension (et effets liés à l’hypotension)	Peu fréquent	Fréquent
	Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)	-	Très rare
	Vascularite	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Peu fréquent	Fréquent
	Rhinite	Peu fréquent	Très rare
	Toux	Très rare	Fréquent
	Bronchospasme	-	Peu fréquent
	Pneumonie éosinophile	-	Très rare
Affections gastro-intestinales	Hyperplasie gingivale	Très rare	-
	Douleurs abdominales, nausées	Fréquent	Fréquent
	Vomissements	Peu fréquent	Fréquent
	Dyspepsie	Peu fréquent	Fréquent
	Troubles du transit intestinal	Peu fréquent	-
	Bouche sèche	Peu fréquent	Peu fréquent
	Diarrhée, constipation	Peu fréquent	Fréquent
	Pancréatite	Très rare	Très rare
	Gastrite	Très rare	-
Affections hépatobiliaires	Hépatite, ictère	Très rare	-
	Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4)	-	Très rare
	Elévation des enzymes hépatiques (évoquant généralement une cholestase)	Très rare	-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Œdème de Quincke	Très rare	-
	Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4)	Très rare	Peu fréquent
	Erythème polymorphe	Très rare	Très rare
	Alopécie	Peu fréquent	-
	Purpura	Peu fréquent	-
	Décoloration de la peau	Peu fréquent	-
	Hyperhydrose	Peu fréquent	Peu fréquent
	Prurit	Peu fréquent	Fréquent
	Rash, exanthème	Peu fréquent	Fréquent
	Syndrome de Stevens-Johnson	Très rare	-
	Aggravation du psoriasis	-	Rare
	Dermite exfoliative	Très rare	-
	Photosensibilité	Très rare	-
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Œdème des chevilles	Fréquent	-
	Arthralgie, myalgie	Peu fréquent	-
	Crampes musculaires	Peu fréquent	Fréquent
	Douleurs dorsales	Peu fréquent	-
Affections du rein et des voies urinaires	Troubles de la miction, nycturie, augmentation de la fréquence urinaire	Peu fréquent	-
	Insuffisance rénale	-	Peu fréquent
	Insuffisance rénale aiguë	-	Très rare
	Anurie/oligurie		Rare
Affections des organes de reproduction et du sein	Impuissance	Peu fréquent	Peu fréquent
	Gynécomastie	Peu fréquent	-
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdème	Fréquent	-
	Fatigue	Fréquent	-
	Douleur thoracique	Peu fréquent	-
	Asthénie	Peu fréquent	Fréquent
	Douleurs	Peu fréquent	-
	Malaise	Peu fréquent	-
Investigations	Augmentation du poids, diminution du poids	Peu fréquent	-
	Elévation de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques	-	Rare
	Augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, kyperkaliémie (voir rubrique 4.4)	-	Fréquence indéterminée

Information supplémentaire liée à l’amlodipine

Des cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de l’association amlodipine/périndopril chez l'Homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'Homme est limitée.

Symptômes : les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ont été rapportées.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique a rarement été rapporté comme conséquence d'un surdosage d'amlodipine qui peut se manifester avec un retard (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Les mesures de réanimation précoces (y compris la surcharge liquidienne) visant à maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs précipitants.

Traitement : une hypotension cliniquement significative due à un surdosage d’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres inférieurs et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures après l’administration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction du taux d’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Les données de surdosage en périndopril chez l’Homme sont limitées. Les symptômes associés à un surdosage en IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition de l’ECA in vitro.

Hypertension :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Patients présentant une maladie coronarienne stable :

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6 110) ou sous placebo (n = 6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients présentaient un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevait le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou l’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 % [9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à une RRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère d’évaluation principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, de troubles cardiovasculaires, ou les deux. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas été complètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d’action suivants :

1. L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue la résistance périphérique totale contre laquelle le cœur travaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable,

2. Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement également une vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipine augmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angor et le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de trinitrate de glycéryle.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Patients atteints de coronaropathies :

L’efficacité d’amlodipine pour la prévention des évènements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo chez 1 997 patients ; comparaison de l’amlodipine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes de thromboses (étude CAMELOT). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10-20 mg et 655 ont reçu le placebo en complément d’un traitement standard par les statines, les β-bloquants, les diurétiques et l’aspirine, pendant 2 ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de coronaropathies.

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle de confiance ; IDM, infarctus du myocarde ; AIT, accident ischémique transitoire ; AVC, accident vasculaire cérébral.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque :

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et morbidité combinée avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d’œdème pulmonaire.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT) :

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients atteints d’hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral > 6 mois ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (IC à 95 % (0,90-1,07) p = 0,65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, (IC à 95 % [1,25-1,52] p < 0,001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89-1,02] p = 0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipine contenus dans l’association fixe d’amlodipine et de périndopril ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique. Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais elle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amlodipine

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Utilisation chez le sujet âgé : le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine à tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

Utilisation chez le patient insuffisant hépatique : des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine

Reprotoxicité

Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fertilité

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l’Homme de 10 mg sur une base en mg/m²). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez les hommes basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatique de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ; ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Potentiel cancérigène et mutagène

Des rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, identique à, et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carboxyméthylamidon sodique (type A), dibéhénate de glycérol, hydrogénophosphate de calcium, tréhalose dihydraté, cellulose microcristalline, oxyde de magnésium léger, crospovidone, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) : 2 ans

Piluliers (PEHD) : 2 ans

Piluliers (PEHD) après première ouverture : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) :

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Flacons (PEHD) :

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette (Aluminium/Aluminium)

Pilulier (PEHD) scellé par un opercule en aluminium et muni d’un bouchon à vis en PP.

Présentations :

Plaquette : 10, 30, 60, 90 comprimés

Pilulier : 100 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15, RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 079 4 2 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 079 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 383 3 7 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 383 4 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 383 5 1 : 100 comprimés en pilulier (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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