ANSM - Mis à jour le : 30/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEFOPAM PANPHARMA 20 mg/2 mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de néfopam....................................................................................................... 20 mg

Pour une ampoule de 2 mL.

Chaque mL contient 10 mg de chlorhydrate de néfopam.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, incolore à jaunâtre, exempte de particules visibles, ayant un pH compris entre 4,9 et 5,9 et une osmolalité approximative de 255-285 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Traitement de la douleur aiguë modérée à sévère, en particulier la douleur postopératoire dans un contexte de traitement multimodal de la douleur.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Comme pour tous les analgésiques, la dose doit être ajustée en fonction de l’intensité de la douleur et de la réponse clinique de chaque patient.

Adultes

· Voie IM : Le néfopam doit être administré par injection IM profonde. La dose habituelle recommandée est de 20 mg par injection. Si nécessaire, la dose peut être répétée toutes les 6 heures sans dépasser la dose totale de 120 mg/24 heures.

Les injections IM profondes peuvent être douloureuses et, si plusieurs injections IM sont nécessaires, l’administration IV doit être envisagée.

· Voie IV : Le néfopam doit être administré en perfusion IV lente sur 15 minutes alors que le patient est en décubitus afin d’éviter les effets indésirables (nausées, étourdissements, sueurs). La dose unique habituelle recommandée est de 20 mg par injection, à répéter toutes les 4 heures si nécessaire, sans dépasser la dose totale de 120 mg/24 heures.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du néfopam chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Patients âgés

En raison des effets anticholinergiques du néfopam, l’utilisation de ce médicament chez les patients âgés n’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale (IRT), la dose journalière doit être réduite à 50 %.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique peut perturber le métabolisme du néfopam. La prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Mode d’administration

Le néfopam peut être administré dans les solutions de perfusion habituelles (chlorure de sodium à 0,9 % et glucose à 5 %). La solution doit être diluée avant la perfusion intraveineuse. Il est recommandé d’éviter de mélanger le néfopam dans la même seringue que les autres spécialités injectables.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Convulsions ou antécédents de troubles convulsifs.

· Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.

· Risque de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Le néfopam présente un risque de dépendance.

Le néfopam n’est pas indiqué pour le traitement de la douleur chronique.

Précautions d’emploi

Il faut faire preuve d’une précaution particulière en cas de :

· insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2) ;

· insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) en raison du risque d’accumulation et donc du risque accru d’effets indésirables ;

· chez tous les patients ayant des problèmes cardiovasculaires en raison de l’effet de tachycardie provoqué par le médicament (voir rubriques 4.5 et 4.8) ;

· en raison de ses effets anticholinergiques, le traitement par néfopam n’est pas recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Des anomalies concernant les saignements, comme des ecchymoses, un purpura et d’autres événements hémorragiques, tels que des saignements gastro-intestinaux ou gynécologiques, ont été rarement rapportés avec des antidépresseurs ayant un effet sérotoninergique. La prudence est recommandée chez les patients traités par anticoagulants et/ou médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (voir rubrique 4.5) ainsi que chez les patients ayant une tendance connue aux saignements ou des troubles hématologiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il convient de prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent ajouter leurs effets dépresseurs sur le système nerveux central et contribuer à réduire le niveau de vigilance. Il s’agit notamment des dérivés de la morphine (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (p. ex. méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques sédatifs de type H1, des antihypertenseurs d’action centrale, du baclofène et de la thalidomide.

Associations déconseillées

· Consommation d’alcool

L’alcool augmente l’effet sédatif de ces substances.

Une altération du niveau de vigilance peut rendre la conduite de véhicules et l’utilisation de machines dangereuse.

Il faut éviter de consommer des boissons alcoolisées et les médicaments contenant de l’alcool.

Associations à prendre en compte

· Autres médicaments sédatifs, en raison du risque de dépression centrale accrue.

Dérivés de la morphine (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (p. ex. méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques sédatifs de type H1, antihypertenseurs d’action centrale, baclofène et thalidomide.

La prudence est recommandée lors de l’utilisation concomitante d’autres substances anticholinergiques.

La prudence est recommandée chez les patients sous anticoagulants et/ou médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (p. ex. antipsychotiques atypiques et phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], acide acétylsalicylique [AAS]) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du chlorhydrate de néfopam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction.

NEFOPAM PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison d'un risque éventuel de somnolence, la vigilance peut être altérée et rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables qui ont été rapportés sont classés par système d’organe et par fréquence selon la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Bien qu’ils n’aient jamais été rapportés, d’autres effets atropiniques que ceux décrits sont susceptibles d’être observés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Il s’agit de manifestations de type anticholinergique : tachycardie, état de confusion, coma, convulsions et hallucinations (voir rubrique 4.4).

Traitement

Traitement symptomatique avec surveillance cardiaque et respiratoire dans un cadre hospitalier.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, autres analgésiques et antipyrétiques, code ATC : N02BG06.

Le néfopam est un analgésique central non morphinique et non opioïde doté d’une structure chimique qui n’est pas liée à celle des analgésiques actuellement connus.

In vitro, sur des synaptosomes de rat, une inhibition de la recapture des catécholamines et de la sérotonine est évoquée.

In vivo, chez l'animal, le néfopam a montré des propriétés antinociceptives. Il a également été démontré qu’il possède une activité antihyperalgésiques par un mécanisme qui n'est pas complètement élucidé.

Dans des études cliniques, le néfopam a montré un effet sur le frisson post-opératoire.

Le néfopam n’a pas d’action anti-inflammatoire ou antipyrétique. Contrairement aux opioïdes, le néfopam ne provoque pas de dépression respiratoire et ne ralentit pas le transit intestinal.

Le néfopam possède une activité anticholinergique susceptible de provoquer une augmentation du rythme cardiaque et de la pression artérielle, une rétention urinaire, une mydriase et un glaucome, une sécheresse de la bouche et une confusion.

Sur le plan hémodynamique, on a observé une augmentation modérée et transitoire du rythme cardiaque et de la pression artérielle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration d’une dose de 20 mg par voie IM, la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été atteinte après 0,5 à 1 heure et les concentrations maximales (Cmax) étaient en moyenne de 25 ng/mL. La demi-vie plasmatique moyenne était de 5 heures. Pour administration intraveineuse de la même dose, la demi-vie plasmatique moyenne était de 4 heures.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 71-76 %.

Biotransformation

Le néfopam est soumis à une biotransformation intensive dans le foie pour former le desméthylnéfopam (qui semble biologiquement actif) et le N-oxyde-néfopam par hydroxylation, glucuronidation et N-oxydation.

La biotransformation est importante et 3 métabolites majeurs ont été identifiés : déméthyl-néfopam, N-oxyde-néfopam et N-glucuronide-néfopam. Les deux premiers métabolites, non conjugués, n’ont pas montré d’activité analgésique chez l’animal.

Élimination

L’élimination se fait principalement par voie urinaire : 87 % de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine.

Moins de 5 % de la dose sont excrétés sous une forme inchangée, les métabolites identifiés dans l’urine représentent respectivement 6 %, 3 % et 36 % de la dose administrée par voie IV.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La toxicité aiguë du chlorhydrate de néfopam montre une bonne marge de sécurité avec un indice thérapeutique élevé défini comme étant le rapport DL50/dose chez l’homme : les essais rapportés ont mis en évidence un rapport de 9 contre 22 pour l’administration intraveineuse. Les tests de tolérance réalisés chez les chiens et les babouins ont montré que les doses létales minimales sont supérieures à 25 mg/kg, ce qui est 12 fois plus important que les doses maximales administrées chez l’homme.

Aux doses supérieures à 2,5 fois la posologie thérapeutique théorique, le seul effet indésirable observé après l’administration intraveineuse chez le chien était une légère irritation locale au site d’injection sans modification histomorphologique. De même, le seul effet observé après des doses allant jusqu’à 3 mg/kg chez le chien et 2,25 mg/kg chez le rat était une légère irritation musculaire sans modification des tissus.

Il existe des données limitées sur la toxicité à long terme (6 et 12 mois) chez le rat et le chien. Elle survient à des doses extrêmement élevées, bien plus élevées que celles utilisées dans le traitement chez l’homme. Seul un chien a présenté un effet au niveau du système nerveux central caractérisé par une excitation et des convulsions qui ont été observées après l’administration de 40 ou 80 mg/kg/jour de néfopam.

Les résultats des tests de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont pas révélé d’effet mutagène ou génotoxique. Aucune anomalie sur la reproduction ou le développement n’a été rapportée lorsque le chlorhydrate de néfopam était administré à des rats, des souris et des lapins.

Aucun signe de dépendance n’a été observé après l’administration intraveineuse de chlorhydrate de néfopam (dose thérapeutique) à des singes à la dose de 1 mg/kg pendant 90 jours.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dodécahydraté, acide phosphorique concentré (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Durée de conservation avant la première ouverture : 2 ans

Conservation après la première ouverture : Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Conservation après dilution :

La stabilité physicochimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver les ampoules dans leur emballage d’origine et extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture/dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Ampoule de 2 mL en verre transparent de type I (Ph.Eur), insérée dans des boîtes en carton et accompagnée d’une notice.

Boîtes de 5 et de 10 ampoules sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le produit est à usage unique.

Le produit doit être inspecté visuellement avant d’être administré pour vérifier s’il contient des particules ou s’il possède une coloration anormale. Ce médicament ne doit pas être utilisé s’il présente des signes visibles de détérioration (p. ex. particules ou coloration anormale).

Après la première ouverture, l’ampoule doit être utilisée immédiatement. Tout reste de produit doit être éliminé.

Il est recommandé d’éviter de mélanger le médicament dans la même seringue que d’autres spécialités injectables.

Le chlorhydrate de néfopam s’est révélé compatible avec les solutions pour dilution suivantes : solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion et solution de glucose 50 mg/mL (5 %) pour perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 686 5 0 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 686 6 7 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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