Résumé des caractéristiques du produit - PALUDRINE 100 mg, comprimé sécable

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	PALUDRINE 100 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 27/10/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PALUDRINE 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de proguanil.................................................................................................... 100 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable blanc, non enrobé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement prophylactique du paludisme le plus souvent en association à la chloroquine, notamment en zone de chimiorésistance:

· Pays du groupe II.

· Pays du groupe III, en cas de contre -indication ou de mauvaise tolérance aux autres anti-paludiques recommandés (méfloquine, doxycycline).

Le classement des pays tropicaux au sein de ces groupes est mis à jour régulièrement.

Se renseigner auprès des services de conseils aux voyageurs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte et enfant de plus de 12 ans (incluant le sujet âgé) : 2 comprimés (200 mg) par jour.

Population pédiatrique

Enfant entre 1 et 12 ans :

La posologie habituelle est de 3,0 mg/kg par jour, en arrondissant au demi-comprimé supérieur.

Poids corporel : entre 9 et 16,5 kg (1 à 4 ans) : ½ comprimé/jour ou 50 mg/jour

entre 17 et 33 kg (5 à 8 ans) : 1 comprimé/jour ou 100 mg/jour

entre 33,5 et 45 kg (9 à 12 ans) : 1 comprimé et 1/2/jour ou 150 mg/jour

Insuffisant rénal :

Chez les patients insuffisants rénaux (dialysés ou non), la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73m²)	Posologie
> 60	200 mg/jour
60 – 20	100 mg/jour
19 – 10	50 mg tous les 2 jours
< 10	50 mg/semaine

Mode d’administration

Voie orale

Le traitement doit être débuté la veille du départ et poursuivi chaque jour pendant toute la durée du risque d’impaludation et pendant les 4 semaines suivantes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde spéciales

Il existe une possibilité de résistance au proguanil des Plasmodium.

La chimioprophylaxie ne dispense pas des mesures de précaution contre les piqûres de moustiques :

· Après le coucher du soleil, port de vêtements amples couvrant la plus grande surface corporelle possible, serrés au col, poignets et chevilles, et application de produits répulsifs sur les surfaces exposées.

· Utilisation d’une moustiquaire et d’insecticide.

Précautions d’emploi

L’intérêt d’une prophylaxie du paludisme chez les sujets partiellement immunisés vivant en permanence en zone d’endémie est discutable. Elle peut, cependant, être utile chez les sujets à risque (femme enceinte primigeste par exemple).

Dans les zones où une résistance des Plasmodium aux antipaludiques est connue ou soupçonnée, il est important de demander conseil auprès d’un service médical spécialisé quant au traitement prophylactique approprié.

La survenue d’un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Insuffisant rénal :

Des troubles hématologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été signalés (voir rubrique 4.8).

PALUDRINE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, dialysés ou non, la plus grande prudence s’impose et la balance bénéfice/risque doit être soigneusement évaluée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux :

Augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes :

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

Il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.

+ Antiacides :

Les antiacides peuvent réduire l'absorption de proguanil. Ils doivent donc être pris à 2 à 3 heures d'intervalle, au moins.

+ Vaccin antityphoïdique vivant oral atténué (souche Ty21a) :

Le traitement par chlorhydrate de proguanil doit être arrêté trois jours avant la vaccination et ne sera pas repris avant trois jours suivant l’injection du vaccin oral vivant contre la typhoïde (souche Ty21a).

+ Inhibiteurs de protéase boostés

Lorsqu'il est administré avec des inhibiteurs de la protéase boostés, une diminution de de la concentration en proguanil a été observée. Cette association doit être évitée, si possible.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du proguanil chez la femme enceinte.

La grossesse augmente les risques liés au paludisme. PALUDRINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le médecin estime que le bénéfice potentiel du traitement est supérieur au risque.

Le proguanil est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (voir rubrique 5.1), susceptible d’interférer avec le métabolisme des folates. Une supplémentation en acide folique pourra être envisagée chez les femmes enceintes prenant PALUDRINE.

Allaitement

Bien que le proguanil soit retrouvé dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour assurer une protection du nourrisson. Une chimioprophylaxie spécifique est donc nécessaire chez l’enfant nourri au sein.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et par fréquence, suivant un ordre décroissant, en utilisant la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Classe de système d’organe	Effets indésirables et fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquence indéterminée Anomalies hématologiques telles que anémie aplasique, anémie mégaloblastique, thrombopénie et pancytopénie (voir rubrique 4.4).
Affections du système immunitaire	Fréquent Hypersensibilité Vascularite Fréquence indéterminée Réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales	Fréquent Intolérance gastro-intestinale modérée et diarrhée* Aphtes Stomatite
Affections hépatobiliaires	Très rare Hépatite souvent associée à des manifestations d'hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée, éosinophilie…) Élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée Réactions cutanées allergiques telles qu’exfoliation cutanée, éruption cutanée, prurit Dépigmentation Alopécie
Affections générales et au site d’administration	Très rare Fièvre

* cédant généralement à la poursuite du traitement

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les effets suivants ont été rapportés : hématurie, irritation réno-urinaire, gêne épigastrique et vomissements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique : le traitement sera symptomatique.

Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysable.

L’administration de charbon actif devra être envisagée dans l’heure suivant l’ingestion d’une dose de 30 mg / kg ou plus de chlorhydrate de proguanil.

Surveillez les dosages sanguins (urée et électrolytes), la fonction hépatique et la formule sanguine complète chez tous les patients.

Vérifiez la numération de formule sanguine trois jours puis une semaine après le surdosage ou en cas de nouveaux symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTITPROTOZOAIRES. ANTIPALUDIQUE, code ATC : P01BA01

(P : Parasitologie)

Le proguanil est inactif par lui-même et agit par l'intermédiaire de son métabolite hépatique le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase. Ceci a pour effet expérimental d'empêcher l'accomplissement du cycle schizogonique des plasmodies agissant à la fois sur les schizontes exoérythrocytaires primaires et sur les schizontes érythrocytaires.

PALUDRINE est efficace sur les formes tissulaires hépatiques de Plasmodium falciparum, indépendamment de la sensibilité ou de la résistance de la souche au niveau érythrocytaire ; son utilisation est donc recommandée dans les zones de résistance de Plasmodium falciparum à d'autres médicaments antipaludiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Rapide avec un pic à 3-4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).

Demi-vie

Pour le proguanil elle est de 14 + 2,6 heures. Pour le cycloguanil de l’ordre de 19 heures.

L’accumulation en prises répétées est donc limitée, l’équilibre s’établissant en 3 jours environ.

Métabolisme

La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l’activité du cytochrome P450 2C (responsable également du métabolisme de la méphénytoïne). Il existe une variabilité génétique avec des “métaboliseurs lents” (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil): ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le sud-est asiatique.

Élimination

L’élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.

En cas d’omission d’une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu’après 3 à 5 jours d’arrêt de traitement.

Les données de pharmacocinétique pour une posologie de 3 mg/kg chez l’enfant de moins de 15 kg sont incomplètes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, carbonate de calcium, gélatine, stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à température ambiante. Conserver dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de l'humidité.