Résumé des caractéristiques du produit - LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

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	LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 13/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE TEVA 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole............................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 60,42 mg de lactose et 0,02 mg de tartrazine (E102).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé convexe rond standard, de couleur jaune foncé, portant « 93 » gravé sur une face et « B1 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par anti-œstrogènes.

· Traitement néo-adjuvant du cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif chez la femme ménopausée, lorsque la chimiothérapie n’est pas adaptée et qu’une intervention chirurgicale immédiate n’est pas préconisée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de létrozole est 2,5 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Chez les patientes présentant un cancer de stade avancé ou métastasé, le traitement par Létrozole doit être poursuivi jusqu’à progression manifeste de la tumeur.

Dans le cadre d’un traitement adjuvant ou d’une prolongation du traitement adjuvant, le traitement par létrozole doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’à récidive de la tumeur, peu importe lequel de ces deux paramètres est rempli en premier.

Dans le cadre d’un traitement adjuvant, il est également possible de considérer la mise en place d’un programme de traitement séquentiel (traitement par létrozole pendant 2 ans puis traitement par tamoxifène pendant 3 ans) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant, le traitement par létrozole peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction optimale de la tumeur. Si la réponse n’est pas adéquate, il convient d’interrompre le traitement et de programmer une intervention chirurgicale, et/ou de discuter des autres options de traitement avec la patiente.

Population pédiatrique

L’utilisation de létrozole n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

La sécurité et l’efficacité de létrozole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 17 ans n’ont pas été établies.

Les données disponibles sont limitées, il est impossible de faire une recommandation concernant la posologie.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique du létrozole n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 10 mL/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de létrozole n’est nécessaire pour les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh A ou B). Les données disponibles sont insuffisantes pour les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave. Les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) nécessitent une surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

LETROZOLE TEVA doit être administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

En cas d’oubli d’une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l’administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l’exposition systémique proportionnellement plus importante que l’augmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Statut endocrinien pré-ménopausique.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique est incertain, les taux sériques d’hormone lutéinizante (LH), d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et/ou d’œstradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement par létrozole. Seules les femmes présentant un statut endocrinien post-ménopausique doivent être traitées par létrozole.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de létrozole à ces patientes.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ces patientes doivent donc être maintenues sous surveillance étroite (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'œstrogène. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée. Dans le cadre d’un traitement adjuvant, il est également possible de considérer la mise en place d’un programme de traitement séquentiel (2 ans de traitement par létrozole suivis de 3 ans de traitement par tamoxifène) selon le profil d’innocuité de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Tendinite et rupture de tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Une surveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. une immobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voir rubrique 4.8).

Autres mises en garde

Il faut éviter la prise concomitante de létrozole et de tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou de thérapies contenant des œstrogènes, car ces substances peuvent affaiblir l’action pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Excipient(s)

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Tartrazine

Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme du létrozole est partiellement médié par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, inhibiteur léger non-spécifique des enzymes du CYP450, n’affecte pas les concentrations plasmatiques de létrozole. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP450 sont inconnus.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de létrozole en association avec des œstrogènes ou des agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-œstrogènes ou les thérapies contenant des œstrogènes peuvent affaiblir l’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été démontré que l’utilisation concomitante de tamoxifène et de létrozole diminue les concentrations plasmatiques de létrozole de façon significative. L’administration concomitante de létrozole et de tamoxifène, d’autres anti-œstrogènes ou de thérapies contenant des œstrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et inhibe modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450, mais la pertinence clinique de ces données est inconnue. Il conviendra donc d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont l’élimination dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en péri-ménopause ou fertiles

Le létrozole doit être utilisé uniquement chez les femmes chez qui la ménopause a été clairement établie (voir rubrique 4.4). Selon certains rapports, il arrive que les fonctions ovariennes soient restaurées pendant le traitement par létrozole bien que le statut ménopausique ait été clairement établi au début du traitement. Le médecin doit donc discuter avec la patiente d’une contraception adaptée lorsque c’est nécessaire.

Grossesse

D’après des cas isolés d’anomalies congénitales (coalescence labiale, ambiguïté génitale), il est possible que le létrozole cause des malformations congénitales s’il est administré pendant la grossesse. Les études menées sur l’animal ont montré une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de létrozole est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites passent dans le lait maternel. Il n’est pas à exclure que son utilisation présente un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons.

L’utilisation de létrozole est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’action pharmacologique du létrozole consiste à réduire la production d’œstrogènes par l’inhibition de l’aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes cause l’augmentation des niveaux de gonadotrophines (LH, FSH). L’augmentation des niveaux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire, et peut provoquer l’ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le létrozole a un effet mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalement calculées à partir des données collectées au cours des études cliniques.

Jusqu’à environ un tiers des patients traités par létrozole en contexte métastatique et environ 80 % des patients en situation adjuvante et en prolongation de traitement adjuvant ont ressenti des effets indésirables. La plupart des effets indésirables se sont manifestés lors des premières semaines du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l’hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, la sudation accrue et les nausées.

Les effets indésirables importants qui peuvent aussi se manifester avec le létrozole sont les complications osseuses comme l’ostéoporose et/ou les fractures osseuses, ainsi que les complications cardiovasculaires (y compris les événements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence pour ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de létrozole sont principalement calculées à partir des données collectées au cours des études cliniques.

Les événements indésirables suivants, listés dans le Tableau 1, ont été rapportés lors des études cliniques et des études post-marketing de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par fréquence d'apparition, les plus fréquents d'abord, en utilisant la règle suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations
Peu fréquent :	Infection urinaire
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent :	Douleurs tumorales¹
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :	Leucopénie
Affections du système immunitaire
Indéterminé :	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Hypercholestérolémie
Fréquent :	Diminution de l’appétit, augmentation de l’appétit
Affections psychiatriques
Fréquent :	Dépression
Peu fréquent :	Anxiété (y compris nervosité), irritabilité
Affections du système nerveux
Fréquent :	Céphalées, vertiges
Peu fréquent :	Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésie (y compris paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien
Affections oculaires
Peu fréquent :	Cataracte, irritation oculaire, vision trouble
Affections cardiaques
Fréquent :	Palpitations¹
Peu fréquent :	Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (y compris angine de poitrine qui apparait ou qui s’aggrave, angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)
Affections vasculaires
Très fréquent :	Bouffées de chaleur
Fréquent :	Hypertension
Peu fréquent :	Thrombophlébites (y compris thrombophlébites profondes et superficielles)
Rare :	Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :	Dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :	Nausées, dyspepsie¹, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements
Peu fréquent :	Bouche sèche, stomatite¹
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :	Augmentation des taux d'enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, jaunisse
Fréquence indéterminée :	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Hyperhidrose
Fréquent :	Alopécie, rash (y compris éruptions érythémateuses, maculopapuleuses, psoriasiformes et vésiculeuses), sécheresse cutanée
Peu fréquent :	Prurit, urticaire
Fréquence indéterminée :	Angiœdème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgie
Fréquent :	Myalgie, douleur osseuse, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite
Peu fréquent :	Tendinite
Rare :	Rupture de tendon
Fréquence indéterminée :	Doigt à ressaut
Troubles du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :	Pollakiurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Hémorragie vaginale
Peu fréquent :	Pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Fatigue (y compris asthénie, malaise)
Fréquent :	Œdème périphérique, douleur thoracique
Peu fréquent :	Œdème général, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre
Investigations
Fréquent :	Prise de poids
Peu fréquent :	Perte de poids

¹Evénements indésirables rapportés uniquement en contexte métastatique.

Selon les rapports, certains effets indésirables se manifestent à des fréquences très différentes dans le cadre du traitement adjuvant. Les tableaux suivants fournissent des informations sur les différences significatives entre la monothérapie par létrozole et la monothérapie par tamoxifène, ainsi qu’entre la monothérapie par létrozole et le traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 : Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie comparé à la monothérapie par tamoxifène : événements indésirables avec différences significatives

	Létrozole, taux d’incidence		Tamoxifène, taux d’incidence
	N = 2 448		N = 2 447
	Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)	A tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)	Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)	A tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)
Fracture	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Ostéoporose	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Evénements thromboemboliques	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Infarctus du myocarde	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Hyperplasie de l’endomètre / cancer de l’endomètre	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %
Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou l’arrêt du traitement à l’étude. Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 : Traitement séquentiel comparé à la monothérapie par létrozole : événements indésirables avec différences significatives

	Létrozole en monothérapie	Létrozole ->tamoxifène	Tamoxifène ->Létrozole
	N = 1 535	N = 1 527	N = 1 541
	5 ans	2 ans -> 3 ans	2 ans -> 3 ans
Fractures	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Hyperplasies de l’endomètre	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholestérolémie	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Bouffées de chaleur	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Saignements vaginaux	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie ** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l’arrêt du traitement

Description d’effets indésirables choisis

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés, respectivement pour le létrozole et pour le tamoxifène (à une durée médiane de traitement de 60 mois et 30 jours) : angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % et 1,0 %) ; insuffisance cardiaque (1,1 % et 0,6 %) ; hypertension (5,6 % et 5,7 %) ; accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % et 1,9 %).

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant par létrozole (durée médiane du traitement : 5 ans) et par placebo (durée médiane du traitement : 3 ans), les événements indésirables suivants ont été rapportés, respectivement : angine de poitrine nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % et 0,6 %) ; angine de poitrine qui apparait ou qui s’aggrave (1,4 % et 1,0 %) ; infarctus du myocarde (1,0 % et 0,7 %) ; événement thromboembolique* (0,9 % et 0,3 %) ; AVC/accident ischémique transitoire* (1,5 % et 0,8 %).

Les événements signalés par * étaient statistiquement significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables musculo-squelettiques

Pour les données d’innocuité musculo-squelettique dans le cadre du traitement adjuvant, merci de vous reporter au Tableau 2.

Dans le cadre de la prolongation du traitement adjuvant, les fractures osseuses ou l’ostéoporose ont été constatées chez un nombre de patients traités par létrozole significativement plus élevé (fractures osseuses 10,4 % et ostéoporose 12,2 %) que pour le placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane du traitement par létrozole était de 5 ans, comparé à 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage de létrozole ont été signalés.

On ne connaît aucun traitement spécifique pour le surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrinienne. Antagoniste hormonal et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L'élimination de la stimulation de la croissance médiée par les œstrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des œstrogènes et lorsqu'une endocrinothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, les œstrogènes proviennent principalement de l'action d'une enzyme, l'aromatase, qui convertit les androgènes surrénaux (principalement l'androstènedione et la testostérone), en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des œstrogènes dans tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de 75 % à 78 % et 78 % respectivement, par rapport aux valeurs initiales. Une réduction maximale est obtenue en 48-78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une réduction œstrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 mg à 5 mg. Le test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n'a indiqué aucune atténuation de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des œstrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

BIG 1-98 est une étude multicentrique en double aveugle, au cours de laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon un des traitements suivants :

A : tamoxifène pendant 5 ans ; B : létrozole pendant 5 ans ; C : tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D : létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères d’efficacité secondaires étaient le temps avant l’apparition de métastases à distance (TAMD), la survie sans récidive à distance (SSRD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le cancer du sein controlatéral invasif, et le temps avant la récidive du cancer du sein.

Résultats d’efficacité au moment d’un suivi médian à 26 et 60 mois

Les données présentées dans le tableau 4 reflètent les résultats de l’analyse primaire (AP), qui s’appuient sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et sur les données issues des deux bras avec changement de traitement (C et D), au moment d’une durée de traitement médiane de 24 mois et d’un suivi médian de 26 mois, ainsi qu’au moment d’une durée de traitement médiane de 32 mois et d’un suivi médian de 60 mois.

Les taux de SSM sur 5 ans étaient de 84 % pour le létrozole et 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 : Analyse primaire : Survie sans maladie et survie globale, au moment d’un suivi médian de 26 mois et d’un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse primaire
	Suivi médian : 26 mois			Suivi médian : 60 mois
	Létrozole N = 4 003	Tamoxifène N = 4 007	RR¹ (IC à 95 %) p	Létrozole N = 4 003	Tamoxifène N = 4 007	RR¹ (IC à 95 %) p
Survie sans maladie (critère primaire) - événements (définis selon le protocole²)	351	428	0,81 (0,70 ; 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77 ; 0,96) 0,008
Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès	166	192	0,86 (0,70 ; 1,06)	330	374	0,87 (0,75 ; 1,01)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

¹Test de logrank, stratifié en fonction de l’option de randomisation et du recours à la chimiothérapie (oui/non)

²Evénements SSM : récidive locorégionale, métastase distante, cancer du sein controlatéral invasif, deuxième tumeur maligne primaire (ailleurs qu’au niveau du sein), décès par cause quelconque sans rapport avec un événement lié au cancer.

Résultats au moment d’un suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

La mise à jour sur le long terme de l’efficacité de la monothérapie par létrozole comparé à la monothérapie par tamoxifène selon l’analyse des bras de traitement en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Analyse des bras de traitement par monothérapie : survie sans maladie et survie globale au moment d’un suivi médian de 73 mois (population en intention de traiter)

	Létrozole N = 2 463	Tamoxifène N = 2 459	Risque relatif¹ (IC à 95 %)	Valeur P
Survie sans maladie (critère primaire)²	626	698	0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Temps d’apparition de métastases à distance (critère secondaire)	301	342	0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Survie globale (critère secondaire) - décès	393	436	0,89 (0,77, 1,02)	0,08
Analyse censurée de la SSM³	626	649	0,83 (0,74, 0,92)
Analyse censurée de la SG³	393	419	0,81 (0,70, 0,93)

¹Test de logrank, stratifié en fonction de l’option de randomisation et du recours à la chimiothérapie (oui/non)

³Observations effectuées dans le bras de traitement par tamoxifène, censurées à la date du changement sélectif vers le létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L’analyse des traitements séquentiels (ATS) répond à la deuxième question fondamentale de l’étude BIG 1-98, à savoir est-ce que le traitement séquentiel par tamoxifène et létrozole donne de meilleurs résultats que la monothérapie. Comparé à la monothérapie, il n’y a pas eu de différences significatives au niveau de la SSM, de la SG, la SSRD ou la SSMS après le changement (tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels en fonction de la survie sans maladie, avec le létrozole en tant qu’agent endocrinien primaire (population ATS avec changement de traitement)

	N	Nombre d’événements¹	Risque relatif²	(Intervalle de confiance à 97,5 %)	Valeur P selon le modèle de Cox
[Létrozole →]Tamoxifène	1 460	254	1,03	(0,84, 1,26)	0,72
Létrozole	1 464	249

¹Selon la définition du protocole, incluant les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu’au niveau du sein, après le changement/au-delà de deux ans

²Ajusté par le recours à la chimiothérapie

La comparaison deux à deux n’a pas montré de différences significatives au niveau de la SSM, de la SG, de la SSRD ou de la SSMS depuis la randomisation (Tableau 7).

Tableau 7 : Analyse des traitements séquentiels depuis la randomisation (ATS-R) pour la survie sans maladie (population ATS-R en intention de traiter)

	Létrozole →Tamoxifène	Létrozole
Nombre de patients	1 540	1 546
Nombre de patients présentant des événements de SSM (selon la définition du protocole)	330	319
Risque relatif¹(IC à 99 %)	1,04 (0,85, 1,27)
	Létrozole →Tamoxifène	Tamoxifène²
Nombre de patients	1 540	1 548
Nombre de patients présentant des événements de SSM (selon la définition du protocole)	330	353
Risque relatif¹(IC à 99 %)	0,92 (0,75, 1,12)

¹Ajusté par le recours à la chimiothérapie (oui/non)

²626 patients (40 %) sélectionnés sont passés au traitement par létrozole après avoir fait partie du bras de traitement par tamoxifène en non aveugle en 2005

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de tolérance post-approbation en ouvert, randomisée, multicentrique, conçue pour comparer les effets du traitement adjuvant par létrozole et tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et sur les profils lipidiques. Au total, 262 patientes ont été traitées soit par létrozole pendant 5 ans, soit par tamoxifène pendant 2 ans de suivi de létrozole pendant 3 ans.

A 24 mois, une différence significative a été constatée pour le critère primaire : la DMO du rachis lombaire (L2-L4) a montré une baisse médiane de 4,1 % avec le létrozole, comparé à une augmentation médiane de 0,3 % pour le tamoxifène.

Aucune patiente présentant une DMO normale au début de l’étude n’a développé d’ostéoporose en 2 ans de traitement, et seulement 1 patiente présentant une ostéopénie au début de l’étude (T-score de -1,9) a développé une ostéoporose pendant toute la durée du traitement (évaluation par examen clinique).

Les résultats pour la DMO de la hanche totale étaient similaires à ceux du rachis lombaire, mais moins prononcés.

Il n’y a pas eu de différences significatives entre les traitements en ce qui concerne le taux de fractures : 15 % dans le bras létrozole, 17 % dans le bras tamoxifène.

Les taux médians totaux de cholestérol dans le bras tamoxifène étaient inférieurs de 16 % à ceux constatés au début de l’étude. Cette diminution a continué à être observée lors des visites ultérieures pendant 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux totaux de cholestérol ont été maintenus à un niveau à peu près stable dans le temps, présentant une différence statistique significative par rapport au tamoxifène en faveur de ce dernier pour chaque point temporel.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (MA-17) a été menée chez plus de 5 100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou de statut inconnu et ayant achevé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans). Ces patientes ont été randomisées soit dans le bras létrozole, soit dans le bras placebo, pour une durée de 5 ans.

Le critère primaire était la survie sans maladie, définie comme étant l’intervalle entre la randomisation et la première occurrence de récidive locorégionale, de métastase à distance, ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire a été prévue à un suivi médian de 28 mois (25 % des patientes ont été suivies pendant au moins 38 mois). Cette analyse a montré que létrozole réduit significativement le risque de récidive du cancer du sein. Cette réduction est de 42 % comparé au placebo (RR 0,58 ; IC à 95 % 0,45, 0,76 ; P=0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu de différence significative pour la survie globale (létrozole : 51 décès ; placebo : 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, suite à la première analyse intermédiaire, l’aveugle a été levé et l’étude a été continuée en ouvert. Les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer dans le bras létrozole pour une période allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (sans maladie au moment de la levée de l’aveugle) ont choisi de passer au traitement par létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes qui sont passées du placebo au létrozole, à une médiane de 31 mois (moment compris entre 12 et 106 mois) après avoir achevé le traitement adjuvant par tamoxifène. La durée médiane pour létrozole après le changement de traitement était de 40 mois.

L’analyse finale effectuée à un suivi médian de 62 mois a confirmé la baisse significative du risque de récidive du cancer du sein avec létrozole.

Tableau 8 : Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian : 28 mois

Suivi médian : 62 mois

Létrozole

N = 2 582

Placebo

N = 2 586

RR (IC à 95 %)²

Valeur p

Létrozole

N = 2582

Placebo

N = 2586

RR (IC à 95 %)²

Valeur p

Survie sans maladie³

Evénements

92 (3,6 %)

155

(6,0 %)

0,58

(0,45 ; 0,76)

0,00003

209

(8,1 %)

286

(11,1 %)

0,75

(0,63 ; 0,89)

Taux de SSM sur 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie³ incluant les décès de toutes causes

Evénements

122

(4,7 %)

193

(7,5 %)

0,62

(0,49 ; 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89

(0,77 ; 1,03)

Taux de SSM sur 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evénements

57 (2,2 %)

(3,6 %)

0,61

(0,44 ; 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70 ; 1,10)

Survie globale

Décès

51 (2,0 %)

(2,4 %)

0,82

(0,56 ; 1,19)

236

(9,1 %)

232

(9,0 %)

1,13

(0,95 ; 1,36)

Décès⁴

236⁵

(9,1 %)

170⁶

(6,6 %)

0,78

(0,64 ; 0,96)

RR : Risque relatif ; IC : Intervalle de confiance

¹ Au moment où l’aveugle a été levé en 2003, 1 551 patients du bras placebo randomisé (60 % des patients éligibles au changement, c’est-à-dire sans maladie) sont passés au létrozole à une médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ci-dessus ne tiennent pas compte du changement sélectif.

² Stratification en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire, et de la présence de chimiothérapie adjuvante ultérieure

³ Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastase à distance ou cancer du sein controlatéral.

⁴ Analyse exploratoire avec censure des temps de suivi au moment des changements (s’ils ont eu lieu) dans le bras placebo.

⁵ Suivi médian de 62 mois.

⁶ Suivi médian de 37 mois avant le changement (s’il a eu lieu).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux os, un traitement concomitant par calcium et vitamine D a été administré aux patients. Des baisses plus importantes de la DMO par rapport au début de l’étude ont été constatées avec le létrozole qu’avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été constatée à 2 ans dans la DMO de la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole et de 2,0 % avec le placebo).

Au cours de la sous-étude de la MA-17 consacrée aux lipides, aucune différence significative entre le létrozole et le placebo n’a été constatée, ni pour le cholestérol total, ni pour aucune fraction lipidique.

Dans la sous-étude mise à jour consacrée à la qualité de vie, aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements, ni pour les scores globaux de la composante physique, ni pour les scores globaux de la composante mentale, ni pour aucun domaine du questionnaire SF-36. Selon l’échelle MENQOL, significativement plus de femmes étaient dérangées par les symptômes dérivant de la privation d’œstrogènes (généralement pendant la première année de traitement), à savoir les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale, dans le bras létrozole que dans le bras placebo. Le symptôme qui a dérangé le plus de personnes dans les deux bras de traitement était la douleur musculaire, avec une différence statistiquement significativement différente en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été réalisée auprès de 337 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein, réparties aléatoirement dans le groupe de traitement par létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou dans le groupe de traitement par tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positives, et aucune des patientes ne pouvait se qualifier pour une chirurgie mammaire conservatrice. Selon les évaluations cliniques, il y a eu 55 % de réponses objectives dans le bras létrozole contre 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Cette découverte a été systématiquement confirmée par échographie (létrozole 35 % contre tamoxifène 25 %, P = 0,04) et par mammographie (létrozole 34 % contre tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, 45 % des patientes du bras létrozole contre 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02) ont eu une chirurgie mammaire conservatrice. Pendant la période de traitement pré-opératoire de 4 mois, 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par tamoxifène ont présenté une progression de la pathologie affirmée par une évaluation clinique.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole est supérieur au tamoxifène en termes de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9 :

Tableau 9 : Résultats après suivi médian de 32 mois

Variable	Statistique	Létrozole n = 453	Tamoxifène n = 454
Durée de survie sans progression	Médiane	9,4 mois	6,0 mois
	(IC 95 à % pour médiane)	(8,9 ; 11,6 mois)	(5,4 ; 6,3 mois)
	Risque relatif (RR)	0,72
	(IC 95 à % pour risque relatif)	(0,62 ; 0,83)
	p	< 0,0001
Taux de réponse objective (TRO)	(RC + RP)	145 (32 %)	95 (21 %)
	(IC 95 à % pour le taux)	(28 ; 36 %)	(17 ; 25 %)
	Rapport des cotes	1,78
	(IC 95 à % pour le rapport des cotes)	(1,32 ; 2,40)
	p	0,0002

La durée de survie sans progression était significativement plus longue, et le taux de réponse était significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment de la prise ou non d’un traitement anti-œstrogène adjuvant. La durée de survie sans progression était significativement plus longue pour le létrozole, indépendamment du site dominant de la pathologie. La durée médiane avant la progression de la maladie était de 12,1 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant une pathologie limitée aux tissus mous, et de 8,3 mois pour létrozole et 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit un croisement des traitements, soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont choisi le croisement vers l'autre bras de traitement, pour une durée d'approximativement 36 mois. Le temps médian avant le croisement était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi par le tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par le tamoxifène suivi par le létrozole.

Le traitement de première intention par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test du logrank P = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie globale pourrait s'expliquer par le plan de l'étude qui proposait un croisement de traitement.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé antérieurement traité par anti-œstrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termes de temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'était pas significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative du taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein chez l’homme

L’utilisation de létrozole chez les hommes ayant un cancer du sein n’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et C_max moyenne : 129 ± 20,3 nmol/L à jeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/L en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 L/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (CLm2 = ,1 L/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 L/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérées capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées saines, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les selles. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuronide du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de l’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette sur-proportionnalité des valeurs de l’ASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d’élimination métabolique. L’état d’équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations particulières

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée sur 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures allant de 9 à 116 mL/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg. En plus de cette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à 180 mL/min] n’a pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l’état d’équilibre (C_min). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pas mis en évidence d’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale. Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥ 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 mL/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (classe B de Child-Pugh) étaient de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatocellulaire sévère (score de Child-Pugh C), à des volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi, le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du composé. La dose n'entraînant pas d'effet indésirable était de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi qu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une faible incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée à toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée à l’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez les rates et les lapines gestantes suite à son administration par voie orale à des doses cliniquement pertinentes. Chez les rates qui portaient des fœtus vivants, une augmentation de l’incidence de malformations fœtales a été constatée, dont la tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/des corps vertébraux. Aucune augmentation de l’incidence de malformations fœtales n’a été constatée chez le lapin. On ne sait pas s’il s’agit d’une conséquence directe des propriétés pharmacologiques de la substance (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou d’un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées aux observations liées à l'action pharmacologique reconnue du produit, qui constitue le seul problème de sécurité extrapolable à l’homme dérivé des études menées chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, amidon (de maïs), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A).

Pelliculage

Opadry II 85F32723 jaune constitué par : oxyde de fer jaune (E172), macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, indigotine (E132), alcool polyvinylique, tartrazine (E102).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Pour l'hôpital : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.