ANSM - Mis à jour le : 18/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CRINONE 80 mg/g, gel vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Progestérone......................................................................................................................... 80 mg

Pour 1 g de gel vaginal.

Chaque applicateur délivre 1,125 g de gel vaginal contenant 90 mg de progestérone.

Excipient à effet notoire : acide sorbique 0,9 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gel vaginal

Gel lisse blanc à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Supplémentation en progestérone pendant la phase lutéale chez la femme adulte dans le cadre d'une procédure d’assistance médicale à la procréation (AMP).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

A partir du jour du transfert d'embryon, une application de 1,125 g de gel vaginal CRINONE (90 mg de progestérone) doit être faite par voie vaginale une fois par jour. Une fois la grossesse confirmée par une analyse de laboratoire, le traitement doit se poursuivre pendant une durée totale de 30 jours

Des pertes vaginales contenant de petits granules blancs peuvent apparaître suite à une accumulation possible de gel, jusqu’à plusieurs jours après utilisation.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d'utilisation justifiée de CRINONE dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Les patientes doivent recevoir des instructions sur l’administration de CRINONE, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Saignements vaginaux n’ayant pas fait l’objet d’un diagnostic,

· Cancer du sein ou des organes génitaux, connu ou suspecté,

· Porphyrie,

· Thrombophlébite, troubles thromboemboliques, accident vasculaire cérébral ou antécédents de ces pathologies,

· Fausse couche précoce incomplète ou grossesse arrêtée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

CRINONE contient de l'acide sorbique comme excipient. L'acide sorbique peut provoquer des réactions cutanées locales (par ex. : dermatite de contact). Des réactions cutanées locales peuvent également apparaître sur le pénis du partenaire en cas de rapports sexuels après application vaginale de CRINONE. Cela peut être évité par l'utilisation de préservatifs.

Des examens gynécologiques sont requis avant le début du traitement et ensuite régulièrement pendant le traitement. En particulier, l'hyperplasie endométriale doit être exclue dans le cadre de ces contrôles sous traitement à long terme.

Un examen physique avant traitement doit être effectué et doit inclure un examen des seins et des organes pelviens et un test de Papanicolaou (frottis).

En cas de menaces d'avortements pendant le traitement par CRINONE, la viabilité de l'embryon doit être établie par une élévation des taux de hCG et/ou par échographie.

CRINONE doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.

En cas de métrorragie, comme dans tous les cas de saignement vaginal irrégulier, des causes non fonctionnelles doivent être considérées. En cas de saignement vaginal non diagnostiqué, des mesures de diagnostic appropriées doivent être mises en œuvre.

Puisque les progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention hydrique, les pathologies qui peuvent être influencées par ce facteur (notamment épilepsie, migraine, asthme, trouble cardiaque ou rénal) nécessitent une attention particulière.

Le pathologiste doit être informé du traitement par progestérone quand des prélèvements lui sont soumis.

Les patientes qui présentent des antécédents de dépression doivent être étroitement surveillées et le médicament arrêté si la dépression réapparaît à un degré grave.

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez un petit nombre de patientes prenant des associations œstro-progestatives. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Ainsi, les patientes diabétiques doivent faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement avec un progestatif.

Le médecin doit être attentif aux manifestations précoces de troubles thrombotiques (thrombophlébite, troubles cérébrovasculaires, embolie pulmonaire et thrombose rétinienne). En présence de ces manifestations ou lorsqu'elles sont suspectées, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque de troubles thrombotiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

CRINONE ne doit pas être administré simultanément avec d’autres traitements par voie vaginale.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

CRINONE n’est pas indiqué pendant la grossesse sauf en début de grossesse dans le cadre d’une procédure d’AMP (voir rubrique 4.2). Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 cas exposés) n’indiquent aucune corrélation entre l’utilisation de progestérone naturelle en début de grossesse et des malformations du fœtus.

Allaitement

CRINONE n’est pas recommandé pendant la période d'allaitement.

Fertilité

CRINONE est indiqué pour une supplémentation en progestérone pendant la phase lutéale chez la femme adulte dans le cadre d'une procédure d’assistance médicale à la procréation (AMP) (voir rubrique 4.1).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une fatigue peut apparaître pendant l’utilisation de CRINONE.

La prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines pendant la grossesse.

Il convient de rappeler en particulier que l’alcool contribue à diminuer l’aptitude à conduire.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables mentionnés ci-après sont classés en fonction de leur fréquence d'apparition :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité se manifestant généralement par une éruption cutanée, par exemple : éruption cutanée généralisée avec démangeaisons, gonflement vulvovaginal, gonflement des seins et du visage.

Affections psychiatriques

Fréquent : somnolence.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales/crampes.

Affections des organes de reproduction et des seins

Fréquent : sensibilité mammaire, saignements intermenstruels (spottings).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : céphalée, irritation vaginale et autres réactions légères au site d'application.

Dans le cadre du suivi post-commercialisation, une agglutination/solidification/accumulation du gel vaginal CRINONE a été observée. Ces événements ne sont normalement pas graves et se manifestent par des sécrétions beiges à brunes grumeleuses ou parfois blanc cassé. L’agglutination/solidification/accumulation du gel peut s’accompagner d’irritations, de douleurs ou de gonflements du vagin ; très rarement, elle peut également produire des crampes et des hémorragies vaginales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage n’est pas attendu puisque chaque dose est administrée à l'aide d'un applicateur à usage unique jetable. Cependant, si cela survient, le traitement avec CRINONE doit être interrompu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, code ATC : G03DA04.

Les propriétés pharmacodynamiques sont celles de la progestérone naturelle, induisant la transformation sécrétoire de l'endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

CRINONE repose sur un système de libération prolongée à base de l’association des polymères carbomère et polycarbophile, qui entraîne l’adhésion du gel à la muqueuse vaginale. On parvient ainsi à une libération continue de progestérone pendant 72 heures au maximum, ce qui permet de prolonger l’absorption.

La biodisponibilité relative de CRINONE est d’environ 20% par rapport à l’application intramusculaire de progestérone.

Absorption

Suite à l’administration d’une unidose de CRINONE, des concentrations plasmatiques maximales de 11 à 15 ng/ml ont été atteintes après environ 7 heures.

Après administration répétée de CRINONE une fois par jour, l’état d’équilibre est atteint en 24 heures et la concentration plasmatique moyenne de progestérone est d’environ 9 ng/mI.

Biotransformation

La progestérone est essentiellement métabolisée dans le foie (par réduction, hydroxylation et conjugaison) avec glucuronisation immédiate des métabolites.

Le métabolite principal est le 3α,5β-prégnandiol (prégnandiol).

Cependant, l’application vaginale de progestérone permet d’éviter l’effet de premier passage hépatique.

Élimination

L’élimination se fait principalement par voie urinaire sous la forme du métabolite prégnandiol. La demi-vie d’élimination est comprise entre 34 et 48 heures.

Populations particulières

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez certains groupes de patients (enfants / adolescents, patientes âgées, insuffisants hépatiques et rénaux).

5.3. Données de sécurité préclinique  

En raison des différences marquées entre les espèces animales et avec l’espèce humaine, les résultats des expériences sur les animaux avec la progestérone n'ont qu'une valeur prédictive limitée pour l'utilisation chez l'homme.

Une tolérabilité vaginale acceptable de CRINONE a été démontrée chez le lapin en utilisant des volumes et des taux d'application supérieurs à ceux destinés à un usage thérapeutique. Aucune indication de potentiel de sensibilisation dermique n’a été mise en évidence chez le cochon d’inde avec l’utilisation de CRINONE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide sorbique (E200), glycérol, paraffine liquide, glycérides hydrogénés d'huile de palme, carbomère 974P, polycarbophile, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Le gel vaginal est conditionné dans un applicateur vaginal monobloc en polyéthylène blanc, à usage unique, muni d'un embout détachable. Chaque applicateur est conditionné individuellement dans un emballage scellé (feuille papier/aluminium/résine ionomère).

Chaque applicateur contient 1,45 g de gel et délivre 1,125 g de gel à l'application.

Les applicateurs sont conditionnés dans des boîtes de 6 ou 15 applicateurs unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

L’application de CRINONE au moyen de l’applicateur se fera de préférence le matin et en position allongée, les genoux légèrement pliés.

Sortir un applicateur de l’emballage sans l’ouvrir immédiatement.

Maintenir fermement l’applicateur en son extrémité quelques secondes pour que son contenu se concentre en son ouverture.

Ouvrir l’applicateur, l’introduire profondément dans le vagin en position allongée et appuyer fermement sur son extrémité.

Chaque applicateur n’est prévu que pour un usage unique. Jeter le gel vaginal restant dans l’applicateur après utilisation et l’éliminer conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MERCK SANTE

37 RUE SAINT ROMAIN

69008 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 3001251 2 : applicateur vaginal monobloc unidose (polyéthylène blanc) muni d'un embout et contenu dans un emballage scellé (feuille papier/aluminium/résine ionomère). Boite de 6.

· 34009 3001252 9 : applicateur vaginal monobloc unidose (polyéthylène blanc) muni d'un embout et contenu dans un emballage scellé (feuille papier/aluminium/résine ionomère). Boite de 15.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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