ANSM - Mis à jour le : 24/02/2020
LEVOFLOXACINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lévofloxacine.................................................................................................................... 5,000 mg
Sous forme de lévofloxacine hémihydratée......................................................................... 5,125 mg
Pour 1 ml de solution.
Excipient à effet notoire : sodium.
50 ml de solution pour perfusion contient 7,7 mmol (177 mg) de sodium.
100 ml de solution pour perfusion contient 15,4 mmol (354 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
LEVOFLOXACINE HOSPIRA est indiqué chez les adultes pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :
· pyélonéphrite aiguë et infections compliquées des voies urinaires (voir rubrique 4.4),
· prostatites chroniques bactériennes,
· maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif (voir rubrique 4.4).
Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit être utilisé uniquement lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés :
· pneumonies communautaires,
· infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Les recommandations sur la posologie de LEVOFLOXACINE HOSPIRA sont les suivantes :
Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)
Indication |
Posologie quotidienne (selon la gravité) |
Durée totale du traitement1 (selon la gravité) |
Pneumonies communautaires |
500 mg une ou deux fois par jour |
7 à 14 jours |
Pyélonéphrites aiguës |
500 mg une fois par jour |
7 à 10 jours |
Infections compliquées des voies urinaires |
500 mg une fois par jour |
7 à 14 jours |
Prostatites chroniques bactériennes |
500 mg une fois par jour |
28 jours |
Infections compliquées de la peau et des tissus mous |
500 mg une fois ou deux fois par jour. |
7 à 14 jours |
Maladie du charbon |
500 mg une fois par jour |
8 semaines |
1 La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suivi du traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuse avant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais est normalement de 2 à 4 jours.
Populations particulières :
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min).
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Posologie |
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250 mg/24 h |
500 mg/24 h |
500 mg/12 h |
Clairance de la créatinine |
Dose initiale : 250 mg |
Dose initiale : 500 mg |
Dose initiale : 500 mg |
50 - 20 ml/min |
Puis : 125 mg/24 h |
Puis : 250 mg/24 h |
Puis : 250 mg/12 h |
19 - 10 ml/min |
Puis : 125 mg/48 h |
Puis : 125 mg/24 h |
Puis : 125 mg/12 h |
< 10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA)1 |
Puis : 125 mg/48 h |
Puis : 125 mg/24 h |
Puis : 125 mg/24 h |
1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que la lévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie, et est principalement excrétée par les reins.
Population âgée
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée, autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 « Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalle QT »).
Population pédiatrique
LEVOFLOXACINE HOSPIRA est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
LEVOFLOXACINE HOSPIRA ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse lente ; il est administré une ou deux fois par jour. La durée de la perfusion doit être d’au moins 30 minutes pour la dose de 250 mg ou 60 minutes pour la dose de 500 mg de LEVOFLOXACINE HOSPIRA (voir rubrique 4.4).
Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avec les autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.
LEVOFLOXACINE HOSPIRA ne doit pas être utilisé :
· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine, ou à toute autre quinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,
· chez les patients épileptiques,
· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées à l’administration de fluoroquinolones,
· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,
· pendant la grossesse,
· chez les femmes qui allaitent.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risques de résistance
Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).
La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones - pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires - varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance d’E. coli aux fluoroquinolones.
Maladie du charbon
L’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.
Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles
De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.
Durée de perfusion
La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour la dose de 250 mg ou 60 minutes pour la dose de 500 mg de LEVOFLOXACINE HOSPIRA, doit être respectée. Avec l’ofloxacine, il est connu qu’une tachycardie et une baisse transitoire de la tension artérielle puissent survenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peut survenir à la suite d’une baisse importante de la tension artérielle. S’il semble survenir une baisse de la tension artérielle pendant la perfusion de lévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine), la perfusion doit être immédiatement interrompue.
Teneur en sodium
Ce médicament contient du sodium.
Ce médicament contient 177 mg de sodium par dose de 250 mg, ce qui équivaut à 8,85 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 354 mg de sodium par dose de 500 mg, ce qui équivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte
La teneur en sodium de LEVOFLOXACINE HOSPIRA est considérée comme élevée. Ceci devrait être particulièrement pris en compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.
Tendinites et ruptures des tendons
Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu, et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple une immobilisation). Les corticoϊdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.
Diarrhée associée à Clostridium difficile
Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée grave pendant ou après le traitement par lévofloxacine.
Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation clinique.
Patients prédisposés aux crises convulsives
Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudence chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.
Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déhydrogénase
Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.
Insuffisants rénaux
Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par les reins, la dose de LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Réactions d’hypersensibilité
La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (allant par exemple de l’angiœdème jusqu’au choc anaphylactique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.
Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompue immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESS avec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.
Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, survenant plus fréquemment chez les personnes âgées, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).
Le traitement par LEVOFLOXACINE HOSPIRA doit être interrompu immédiatement si un patient signale des troubles de la glycémie et un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé.
Prévention de la photosensibilisation
Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.
Patients traités par antivitamine K
Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique 4.5).
Réactions psychotiques
Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ont conduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfois après seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans le cas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement dès les premiers signes ou symptômes de ces réactions et il faut recommander aux patients de contacter leur médecin prescripteur pour avis. Un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.
Allongement de l’intervalle QT
La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :
· un syndrome du QT long congénital,
· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),
· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),
· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations.
(Voir rubriques 4.2 Population âgée, 4.5, 4.8 et 4.9)
Neuropathie périphérique
Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).
Troubles hépatobiliaires
Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple une septicémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.
Exacerbation d’une myasthénie
Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.
Troubles de la vision
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).
Infections secondaires
L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
Interférence avec les examens biologiques
Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.
La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et peut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de tuberculose.
Risque d’anévrisme aortique et dissection aortique
Les études épidémiologiques font état d’une augmentation du risque d’anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées.
Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistant, ou présentant d’autres facteurs de risque ou affections prédisposant à l’anévrisme aortique et à la dissection aortique (par exemple, le syndrome de Marfan, le syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos, l’artérite de Takayasu, l’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton), la maladie de Behçet, l’hypertension, une athérosclérose connue).
En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d’urgences médicales.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d’autres médicaments sur LEVOFLOXACINE HOSPIRA
Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables
Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.
Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.
Probénécide et cimétidine
Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique.
Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.
Autres informations pertinentes
Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’elle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.
Effet de LEVOFLOXACINE HOSPIRA sur d’autres médicaments
Ciclosporine
La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine.
Antivitamines K
Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).
Mycophénolate mofetil (association à prendre en compte)
Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT
La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4 « Allongement de l’intervalle QT »).
Autres informations pertinentes
Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacine n’affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggérées par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
LEVOFLOXACINE HOSPIRA est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les données d’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur une expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.
Les fréquences ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Classe de systèmes d’organes |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) |
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) |
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
Infections et infestations |
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Infections fongiques dont infections à Candida Résistance du pathogène |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Leucopénie Éosinophilie |
Thrombopénie Neutropénie |
Pancytopénie Agranulocytose Anémie hémolytique |
Affections du système immunitaire |
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Angiœdème Hypersensibilité (voir rubrique 4.4) |
Choc anaphylactiquea Choc anaphylactoïdea (voir rubrique 4.4) |
Affections endocriniennes |
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Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Anorexie |
Hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques Coma hypoglycémique (voir rubrique 4.4) |
Hyperglycémie (voir rubrique 4.4) |
Affections psychiatriques* |
Insomnie |
Anxiété État confusionnel Nervosité |
Réactions psychotiques (par exemple hallucinations, paranoïa) Dépression Agitation Rêves anormaux Cauchemars Délire Troubles de la mémoire |
Troubles psychotiques avec comportements d’auto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide (voir rubrique 4.4) |
Affections du système nerveux* |
Céphalées Sensations vertigineuses |
Somnolence Tremblements Dysgueusie |
Convulsions (voir rubriques 4.3 et 4.4) Paresthésies |
Neuropathie sensitive périphérique (voir rubrique 4.4) Neuropathie sensitivomotrice périphérique (voir rubrique 4.4) Parosmie dont anosmie Dyskinésie Trouble extrapyramidal Agueusie Syncope Hypertension intracrânienne bénigne |
Affections oculaires* |
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Troubles de la vision tels que vision floue (voir rubrique 4.4) |
Perte de vision transitoire (voir rubrique 4.4), uvéite |
Affections de l’oreille et du labyrinthe* |
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Vertiges |
Acouphènes |
Perte de l’audition Altération de l’audition |
Affections cardiaques |
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Tachycardie, Palpitations |
Tachycardie ventriculaire qui peut entraîner un arrêt cardiaque Arythmie ventriculaire et torsade de pointes (rapportées principalement chez les patients ayant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT), allongement de l’intervalle QT confirmé à l’électro-cardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.9) |
Affections vasculaires |
Phlébite |
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Hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée |
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Bronchospasme Pneumopathie allergique |
Affections gastro-intestinales |
Diarrhée Vomissements Nausées |
Douleurs abdominales Dyspepsie Flatulences Constipation |
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Diarrhée hémorragique qui dans de très rares cas peut être évocatrice d’une entérocolite, notamment d’une colite pseudo-membraneuse (voir rubrique 4.4) Pancréatite |
Affections hépatobiliaires |
Élévation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatases alcalines, Gamma GT) |
Élévation de la bilirubine sanguine |
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Ictère et atteinte hépatique sévère, dont des cas fatals d’insuffisance hépatique aiguë, principalement chez les patients atteints de maladies sous- jacentes graves (voir rubrique 4.4) Hépatite |
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéb |
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Eruption cutanée Prurit Urticaire Hyperhidrose |
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4), éruption fixe d’origine médicamenteuse |
Nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson Érythème polymorphe Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4) Vascularite leucocytoclasique Stomatite |
Affections musculo-squelettiques et systémiques* |
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Arthralgies Myalgies |
Affections des tendons (voir rubriques 4.3 et 4.4) notamment tendinites (par exemple du tendon d’Achille) Faiblesse musculaire pouvant être d’une importance particulière chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4) |
Rhabdomyolyse Ruptures de tendon (par exemple du tendon d’Achille) (voir rubriques 4.3 et 4.4) Rupture ligamentaire Rupture musculaire Arthrites |
Affections du rein et des voies urinaires |
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Augmentation de la créatininémie |
Insuffisance rénale aiguë (par exemple, pour cause de néphrite interstitielle) |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration* |
Réaction au site de perfusion (douleur, rougeur) |
Asthénie |
Fièvre |
Douleurs (notamment douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités) |
a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première dose.
b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès la première dose.
Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administration de fluoroquinolones sont notamment :
· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.
* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études de pharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu de LEVOFLOXACINE HOSPIRA sont des troubles du système nerveux central (SNC) tels qu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience, des crises convulsives et un allongement de l’intervalle QT.
Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe des fluoroquinolones. Elle est l'énantiomère S (-) de la substance active racémique ofloxacine.
Mécanisme d’action
En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topoisomérase IV.
Relations PK/PD
L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (ASC), et la CMI.
Mécanisme de résistance
La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.
Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).
Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0, 01-01-2012) :
Pathogène |
Sensible |
Résistant |
Entérobactéries |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
Pseudomonas spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
Acinetobacter spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
Staphylococcus spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
Streptococcus pneumoniae1 |
≤ 2 mg/l |
> 2 mg/l |
Streptococcus A, B, C, G |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
Haemophilus influenzae2, 3 |
≤ 1 mg/l |
> 1 mg/l |
Moraxella catarrhalis3 |
≤ 1 mg/l |
> 1 mg/l |
Concentrations critiques non liées à l’espèce4 |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
1 Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses. 2 Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/l) peut apparaître, mais il n’y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae. 3 Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d’identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu’à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l’actuelle concentration critique R. 4 Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2. |
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.
ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES Bactéries aérobies à Gram positif Bacillus anthracis Staphylococcus aureus sensible à la méticilline Staphylococcus saprophyticus Streptococcus, groupes C et G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes |
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Bactéries aérobies à Gram négatif Eikenella corrodens Haemophilus influenzae Haemophilus para- influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri |
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Bactéries anaérobies Peptostreptococcus |
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Autres Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum |
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ESPECES INCONSTAMENT SENSIBLES (RESISTANCE ACQUISE ≥ 10 %) |
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Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus résistant à la méticilline# Staphylococcus spp à coagulase négative |
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Bactéries aérobies à Gram négatifs Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Bacteroides fragilis |
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ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES |
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Bactéries aérobies à Gram positif Enterococcus faecium |
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# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 - 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.
L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de la lévofloxacine.
Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.
Distribution
Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques.
Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 L après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l’organisme.
Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme
Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien est faible.
Biotransformation
La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
Élimination
Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 - 8 h). L’excrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).
La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/- 29,2 ml/min.
Il n'y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.
Linéarité
La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1 000 mg.
Populations particulières
Sujets insuffisants rénaux
La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent comme le montre le tableau ci-dessous :
Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale unique de 500 mg :
Clcr (ml/min) |
< 20 |
20 - 49 |
50 - 80 |
Clr (ml/min) |
13 |
26 |
57 |
t½ (h) |
35 |
27 |
9 |
Personnes âgées
Il n'existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.
Différences liées au sexe
Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré des différences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexe aient une signification clinique.
5.3. Données de sécurité préclinique
La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou de la performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.
La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellules bactériennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d’ADN, test du dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.
Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de la lévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, et elle réduisait le développement tumoral dans une étude de photocarcinogénèse.
Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et les chiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.
Flacons ou poches
2 ans.
Après première ouverture : du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement (dans les 3 heures). En cas d’utilisation non immédiate (dans les 3 heures), les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Toute solution inutilisée doit être éliminée.
Il est inutile de protéger le produit de la lumière pendant la perfusion.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Poches
Pas de précautions particulières de conservation.
Conserver le flacon ou la poche dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Le produit hors de son emballage est stable 3 heures.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 ml en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en bromobutyl ; boîte de 1, 5 ou 20.
100 ml en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en bromobutyl ; boîte de 1, 5 ou 20.
50 ml en poche polypropylène munie d'un site « twist-off » avec capuchon et recouvert d'un film alu. Boîte de 1 ou 5.
100 ml en poche polypropylène munie d'un site « twist-off » avec capuchon et recouvert d'un film alu. Boîte de 20 ou de 50.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Cette solution est compatible avec les liquides de perfusion suivants à température ambiante :
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
· solution de glucose à 5 %.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 577 022 8 1 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 34009 577 023 4 2 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.
· 34009 577 304 3 7 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 20.
· 34009 577 024 0 3 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.
· 34009 577 025 7 1 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 5.
· 34009 577 306 6 6 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 20.
· 34009 579 401 6 4 : 50 ml en poche (polypropylène) avec suremballage. Boîte de 1.
· 34009 579 402 2 5 : 50 ml en poche (polypropylène) avec suremballage. Boîte de 5.
· 34009 579 403 9 3 : 100 ml en poche (polypropylène) avec suremballage. Boîte de 20.
· 34009 579 404 5 4 : 100 ml en poche (polypropylène) avec suremballage. Boîte de 50.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Réservé à l'usage hospitalier
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