ANSM - Mis à jour le : 11/03/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ORMANDYL 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bicalutamide ................................................................................................................................. 50 mg

Pour 1 comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé contient 60,62 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés blancs à blanchâtres, ronds, biconvexes, avec l'inscription «BC50 » sur une face et plaine sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ORMANDYL est indiqué chez les adultes de sexe masculin

Cancer avancé de la prostate

Traitement du cancer avancé de la prostate associé à un traitement par un analogue de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou à une castration chirurgicale (dose quotidienne: 50 mg de bicalutamide).

Cancer de la prostate localement avancé

ORMANDYL est indiqué soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou à une radiothérapie chez des patients atteints de cancer de la prostate localement avancé présentant un risque élevé de progression de la maladie (dose quotidienne 150 mg) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes de sexe masculin, y compris les personnes âgées

Posologie

Voie orale

Cancer avancé de la prostate

Un comprimé (50 mg) une fois par jour au moment ou en dehors des repas.

La durée du traitement est déterminée par le médecin traitant.

Le traitement par ORMANDYL doit être débuté au moins 3 jours avant de commencer le traitement par un analogue de la LHRH, ou en même temps que la castration chirurgicale.

Cancer de la prostate localement avancé

Trois comprimés (150 mg) une fois par jour au moment ou en dehors des repas.

ORMANDYL est à prendre sans interruption pendant au moins 5 ans ou jusqu'à la progression de la maladie.

Enfants et adolescents

ORMANDYL n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'ORMANDYL chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Une accumulation accrue peut survenir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Les comprimés sont à prendre avec de l'eau sans être mâché.

L'observance est améliorée si le médicament est pris à la même heure chaque jour.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes (voir rubrique 4.6).

· Enfants et adolescents.

· Antécédents de toxicité hépatique associée à la prise de bicalutamide.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Le rapport bénéfice/risque d’un traitement par ORMANDYL n’est pas favorable chez les patients atteints d’un cancer de la prostate au stade localisé. (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une progression objective de la maladie avec un taux de PSA élevé, l’arrêt du traitement par le bicalutamide doit être envisagé.

Troubles respiratoires

Dans de rares cas, des atteintes pulmonaires de type pneumopathies interstitielles ont été observées sous traitement par le bicalutamide et des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Contraception

Le traitement antiandrogène peut causer des changements morphologiques au niveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicatulamide sur la morphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de ce type n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu ORMANDYL, les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par ORMANDYL et pendant 130 jours après arrêt.

Mises en gardes liées aux excipients :

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes traités par des agonistes de la LHRH. Ceci peut se traduire par un diabète ou une perte du contrôle de la glycémie chez les patients avec un diabète pré-existant. Il convient de surveiller la glycémie chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LHRH.

Ce produit contient du lactose. Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Populations particulières

Troubles cardiovasculaires :

Des cas d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été observés sous traitement par le bicalutamide en association avec un autre traitement agoniste de la LHRH (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer une surveillance périodique de la fonction cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.

Le traitement de suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT.

Chez les patients présentant des antécédents de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients prenant des médicaments concomitants susceptibles d'allonger l'intervalle QT, le médecin devra évaluer le rapport bénéfice-risque, en tenant compte du risque de torsades de pointes, avant d'instaurer le traitement par bicalutamide,

Atteinte hépatique :

Le bicalutamide est métabolisé dans le foie. Les résultats des recherches laissent penser que l’élimination du bicalutamide est susceptible d’être ralentie chez les patients insuffisants hépatiques sévères et que ce ralentissement pourrait entraîner une augmentation de l’accumulation du bicalutamide. En conséquence, le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

De rares atteintes hépatiques sévères ont été observées avec le bicalutamide dont certaines ont présentées une issue fatale (voir rubrique 4.8). Le traitement par bicalutamide doit être arrêté en cas de changements sévères.

Des tests périodiques de la fonction hépatique sont justifiés pour mettre en évidence d’éventuels changements hépatiques. La majorité des changements est attendue au cours des 6 premiers mois du traitement avec le bicalutamide.

Atteinte rénale:

Etant donné qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du bicalutamide chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le bicalutamide doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des études in vitro ont montré que l'énantiomère (R) du bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4 avec des effets inhibiteurs moindres sur l'activité des CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et il ne doit pas être donné chez les femmes enceintes.

Allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué au cours de l’allaitement

Fertilité

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dans des études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’il existe une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut cependant noter que des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir (voir rubrique 4.8). Tout patient ressentant ces effets doit exercer son activité avec prudence.

4.8. Effets indésirables  

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (de ≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquents (de ≥ 1/1 000 à <1/100) ; rares (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) ; non connus (ne pouvant être estimés au vu des données disponibles).

^a La majorité des patients recevant du bicalutamide en monothérapie présentent une gynécomastie et/ou une tension mammaire douloureuse. Dans les études, ces symptômes ont été considérés comme sévères chez 5 % des patients. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément après l’arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

^b Ces effets peuvent être réduits par une castration concomitante.

^c Les modifications hépatiques sont rarement sévères et ont été souvent transitoires, en se résolvant ou s’améliorant avec la poursuite du traitement ou après l’arrêt de celui-ci.

^d Du fait des conventions de codage utilisées dans les études menées dans le cancer de la prostate au stade précoce, les événements indésirables de « sécheresse cutanée » ont été codés sous le terme COSTART de « rash ». Aucun descripteur de fréquence séparé ne peut donc être déterminé pour la dose de 150 mg de bicalutamide, cependant il est supposé que la fréquence est la même qu’avec la dose de 50 mg.

^e Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables de pneumopathie interstitielle rapportés pendant la période de traitement randomisé du bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

^f Répertoriée comme effet indésirable après l’examen des données de pharmacovigilance. La fréquence a été déterminée à partir de l’incidence des événements indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients recevant du bicalutamide en ouvert dans le bras 150 mg des études menées dans le cancer de la prostate à un stade précoce.

^g Observé dans une étude de pharmaco-épidémiologie des agonistes de la LHRH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semblait être majoré lorsque le bicalutamide 50 mg était administré en association avec des agonistes de la LHRH, mais aucune augmentation du risque n’a été observée lorsque le bicalutamide 150 mg était utilisé en monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

^h La fréquence doit être qualifiée de ‘inconnue’, en l’absence de données disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Traitement

En l'absence d'antidote, le traitement devra être symptomatique.

En raison de la forte liaison du bicalutamide aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas appropriée (le bicalutamide n'étant pas retrouvé inchangé dans les urines). Un traitement symptomatique général, incluant une surveillance fréquente des signes vitaux, est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique:Anti-Androgène, code ATC:L02BB03

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien spécifique des récepteurs androgéniques, dépourvu de toute autre activité endocrinienne.

Effets pharmacodynamiques

Il induit une régression du cancer de la prostate en bloquant l'activité des androgènes au niveau de leurs récepteurs.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, l'arrêt du bicalutamide peut entraîner un syndrome de retrait chez certains patients.

Le bicalutamide a été étudié dans le traitement de patients atteints de cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1-T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3 -T4, tout N, M0; T1-T2, N+, M0), d'après une analyse combinée de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez 8113 patients, dans lesquelles le bicalutamide était administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à une prostatectomie radicale ou une radiothérapie (irradiation externe principalement). A 9.7 ans de suivi médian, respectivement 36.6 % et 38.17 % de l'ensemble des patients recevant le bicalutamide et le placebo présentaient une progression objective de la maladie (HR= 0.847 [0.788 ; 0.91], p=0,001), mais il n’existe pas de différence significative en termes de survie globale entre les deux groupes.

Une réduction du risque de progression objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients. Cette réduction était particulièrement manifeste dans les groupes présentant un risque élevé de progression de la maladie. En conséquence, les cliniciens peuvent décider que la stratégie médicale optimale pour un patient à faible risque de progression de la maladie, en particulier dans le cadre d'un traitement adjuvant faisant suite à une prostatectomie radicale, peut consister à retarder l'hormonothérapie jusqu'à l'apparition de signes de progression de la maladie.

Les données relatives à la survie sans progression et à la survie globale, basée sur la méthode de Kaplan Meier, chez les patients atteints de cancer localement avancé sont récapitulées dans les tableaux suivants:

Tableau 2: Progression de la pathologie pour des patients au stade localement avancé en fonction du temps et du traitement reçu

Tableau 3: Survie globale pour des patients au stade localement avancé en fonction du temps et du traitement reçu

Aucune différence en survie globale n’a été observée à 9.7 ans de suivi médian avec 31.4% de mortalité (HR=1.01 ; 95% IC 0,94 à 1,09).

Pour les patients au stade localisé traités par bicalutamide, il n’existe pas de différence significative sur la survie sans progression ni sur la survie globale. Une analyse en sous-groupe suggère une tendance à une diminution de la survie avec le bicalutamide par rapport au placebo dans le sous-groupe « stade localisé et abstention/surveillance », (HR=1,15 ; 95% IC 1,00 à 1,32). Sur la base de ces résultats, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par bicalutamide n’est donc pas positif chez les patients atteints d’une maladie au stade localisé. (Cf. Rubrique 4.4).

Le bicalutamide est un racémique dont l'activité antiandrogène appartient exclusivement à l'énantiomère (R).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le bicalutamide est bien absorbé après administration orale. La prise de nourriture n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.

Distribution

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines plasmatiques (racémique à 96 %, énantiomère (R) > 99 %) et est essentiellement métabolisé par voie hépatique (oxydation et glucuroconjugaison). Ses métabolites sont éliminés par les voies rénale et biliaire en proportions approximativement égales.

Biotransformation

L'énantiomère (S) est éliminé beaucoup plus rapidement que l'énantiomère (R), dont la demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ une semaine.

Après administration orale répétée (50 mg/jour), la concentration plasmatique au plateau est de l'ordre de 9 µg/ml correspondant à une concentration environ 10 fois supérieure à celle obtenue après une prise unique. Au plateau plasmatique de concentration la forme (R) représente 99 % des deux énantiomères circulants.

Elimination

Dans une étude clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le liquide séminal des hommes recevant le bicalutamide (150 mg/jour) était de 4,9 μg/mL. La quantité de bicalutamide potentiellement transmise à la partenaire au cours d'un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/mL). Cette quantité est inférieure au seuil susceptible de provoquer des changements chez la progéniture des animaux de laboratoire.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de l'énantiomère (R) ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale et l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'élimination plasmatique de l'énantiomère (R) est ralentie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l'animal, bicalutamide est un anti-androgène puissant et un inducteur de l'enzyme oxydative mixte. Des modifications au niveau des organes cibles, dont une induction tumorale (cellules de Leydig, thyroïde, foie), sont liées à ces activités.

Chez l'homme, cette induction enzymatique n'a pas été observée et aucun de ces résultats n'est considéré comme pertinent pour le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classe attendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espèces étudiées. Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophie testiculaire a été observée au bout de 6 mois, après 12 mois d’administration répétée (étude de toxicité), bien que chez les rats, l'inversion fonctionnelle ait été évidente dans les études de reproduction 7 semaines après la fin d'une période de traitement de 11 semaines.

Chez l'homme, on peut supposer qu’il existe une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY blanc Y-1-7000 (dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

28, 30, 90 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon PP.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

LES CAUQUILLOUS

81500 LAVAUR

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 378 532 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 378 533 2 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 378 535 5 2 : 28 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 378 536 1 3 : 30 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 570 513 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 570 514 2 6 : 100 comprimés en flacon PEHD.

· 34009 387 755 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 756 0 0 : 90 comprimés en flacon PEHD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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