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MIACALCIC 50 U.I./1 ml, solution injectable ou pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 15/02/2019
MIACALCIC 50 U.I./1 ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Calcitonine de saumon (synthétique) ............................................................................................ 50 U.I.
1 U.I. correspondant à 0,167 microgrammes de substance active
Pour une ampoule de 1 ml.
MIACALCIC peut être considéré comme dépourvu de sodium, voir rubrique 4.4.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution aqueuse limpide et incolore
4.1. Indications thérapeutiques
La calcitonine est indiquée dans :
· Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine, notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiques récentes.
· Traitement de la maladie de Paget, uniquement chez des patients pour lesquels les traitements alternatifs ont été inefficaces ou ne peuvent être utilisés, par exemple patients ayant une insuffisance rénale sévère.
· Traitement de l’hypercalcémie d'origine maligne.
4.2. Posologie et mode d'administration
En raison de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la calcitonine (voir rubrique 4.4), la durée du traitement dans toutes les indications doit être limitée à la période la plus courte possible et en utilisant la dose efficace minimale.
Prévention de la perte osseuse aiguë liée à une immobilisation soudaine, notamment chez les patients avec des fractures ostéoporotiques récentes
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour ou 50 U.I. deux fois par jour, en administration sous-cutanée ou intramusculaire. La dose peut être réduite à 50 U.I. par jour au début de la remobilisation. La durée du traitement recommandée est de 2 semaines et dans tous les cas ne doit pas excéder 4 semaines, en raison du risque accru de cancer associé à une utilisation au long cours de calcitonine.
Maladie de Paget
La posologie recommandée est de 100 U.I. par jour, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire ; toutefois, un schéma posologique minimal de 50 U.I. trois fois par semaine a apporté une amélioration clinique et biochimique. La posologie doit être adaptée aux besoins de chaque patient. Le traitement doit être arrêté dès qu’il s’avère efficace pour le patient et que les symptômes ont disparu. La durée du traitement ne doit normalement pas dépasser 3 mois, en raison de la preuve d’un risque accru de cancers lors de l’utilisation de longue durée de la calcitonine. Dans des cas exceptionnels, par exemple chez des patients à haut risque de fracture pathologique, la durée de traitement peut être prolongée jusqu’à une durée maximale recommandée de 6 mois.
Un renouvellement périodique du traitement peut être envisagé chez ces patients et doit tenir compte des bénéfices potentiels et de la preuve d’un risque accru de cancers et de l’utilisation de longue durée de la calcitonine (voir rubrique 4.4). L'effet de la calcitonine peut être suivi par la mesure de marqueurs appropriés du remodelage osseux tels que les phosphatases alcalines sériques ou l’hydroxyproline ou la déoxypyridinoline urinaires. La posologie pourra être réduite après amélioration de l’état du patient.
Hypercalcémie d’origine maligne
La dose initiale recommandée est de 100 U.I. toutes les 6 à 8 heures, par injection sous-cutanée ou intramusculaire. De plus, la calcitonine de saumon peut être administrée par voie intraveineuse, après une réhydratation préalable.
Si la réponse n'est pas satisfaisante après un ou deux jours, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 400 U.I. toutes les 6 à 8 heures. Dans les cas sévères ou d'urgence, une perfusion intraveineuse avec au maximum 10 U.I./kg de poids corporel dans 500 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v peut être administrée sur une période couvrant au moins 6 heures.
La calcitonine de saumon étant un peptide, une adsorption sur la matière plastique du dispositif de perfusion peut survenir, ce qui pourrait réduire la dose totale délivrée au patient. Il est recommandé de surveiller fréquemment la réponse clinique et biologique, y compris les taux sériques de calcium, surtout durant les phases initiales du traitement. Le dosage de Miacalcic doit être adapté aux besoins spécifiques du patient.
Personnes âgées
L'expérience dont on dispose sur l'utilisation de la calcitonine chez le sujet âgé n'a pas mis en évidence de diminution de la tolérance ni la nécessité de modifier les doses chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L'expérience de l'utilisation de la calcitonine chez les patients insuffisants hépatique n'a pas mis en évidence de diminution de la tolérance ou de la nécessité de modifier les doses.
Patients présentant une insuffisance rénale
La clairance métabolique est beaucoup plus faible chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains. La pertinence clinique de cette observation n’est toutefois pas connue (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n’y a pas de données suffisantes permettant d’établir l’efficacité de la calcitonine de saumon dans l’ostéoporose pédiatrique associée à certaines pathologies. Par conséquent l’utilisation de la calcitonine de saumon n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 0 à 18 ans.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La calcitonine est également contre-indiquée chez les patients souffrant d'hypocalcémie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La calcitonine de saumon étant un peptide, il existe une possibilité de réactions allergiques systémiques, de réactions de type allergique, notamment des cas isolés de choc anaphylactique, ont été rapportés chez des patients traités par la calcitonine. Ces réactions sont à distinguer des bouffées vasomotrices locales ou généralisées, qui sont des effets non allergiques fréquents de la calcitonine (voir rubrique 4.8). Des tests cutanés devront être réalisés chez les patients présentant une sensibilité suspectée à la calcitonine de saumon avant de débuter le traitement par la calcitonine. MIACALCIC contient moins de 23 mg de sodium par ml et peut être considéré dépourvu de sodium.
L’analyse d’essais cliniques contrôlés et randomisés conduits chez des patients ayant de l’arthrose ou de l’ostéoporose a montré que la calcitonine était associée à une augmentation statistiquement significative du risque de cancer comparativement aux patients traités avec le placebo. Ces essais ont montré une augmentation du risque absolu de survenue de cancer allant de 0,7% à 2,4% chez les patients traités au long cours avec la calcitonine, comparativement au placebo.
Dans ces essais, les patients étaient traités avec des formes orales ou intra-nasales. Cependant, il est probable qu’une augmentation du risque apparaisse quand la calcitonine est administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, en particulier lors d’une utilisation au long cours, de par l’exposition systémique à la calcitonine plus élevée avec les formes injectables qu’avec les autres formulations.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’utilisation de calcitonine en association avec les bisphosphonates peut résulter en un effet hypocalcémiant additif.
L’utilisation concomitante de calcitonine et de lithium peut entrainer une réduction de la concentration plasmatique de lithium. Un ajustement de la posologie du lithium peut s’avérer nécessaire.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La calcitonine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. La calcitonine ne sera utilisée pendant la grossesse que si le médecin juge le traitement absolument nécessaire.
Le passage de la substance dans le lait maternel n'est pas connu. Chez l'animal, la calcitonine de saumon a entraîné une diminution de la lactation et elle était éliminée dans le lait (voir rubrique 5.3). En conséquence, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement
Fertilité
Il n’y a pas de données concernant une influence potentielle de Miacalcic sur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont nausées, vomissements et bouffées vasomotrices. Ces effets sont dose-dépendants et sont plus fréquents après une administration intra-veineuse, qu’après une administration intra-musculaire ou sous-cutanée.
Les effets indésirables provenant de sources multiples, y compris des essais cliniques et de l’expérience obtenue après commercialisation sont classés par système organe selon MedDRA. Dans chaque classe de système organe, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents étant en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence dans chaque classe, en débutant par le plus fréquent, selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : cancer (lors d’une utilisation au long cours).
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : hypersensibilité.
Très rare : réactions graves de type allergique, telles que bronchospasme, gonflement de la langue et de la gorge et choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare : diminution transitoire de la calcémie3.
Fréquence indéterminée : hypocalcémie.
Affections du système nerveux
Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie.
Fréquence indéterminée : tremblements.
Affections du système oculaire
Peu fréquent : troubles visuels.
Affections vasculaires
Très fréquent : bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps)4.
Peu fréquent : hypertension.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées avec ou sans vomissements2.
Fréquent: diarrhées, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : éruption généralisée, prurit.
Fréquence indéterminée : urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleurs musculo-squelettiques incluant des arthralgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : polyurie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fatigue.
Peu fréquent : syndrome pseudo-grippal, œdème (facial, périphérique et généralisé), réaction au point d'injection.
Investigations
Rare : développement d'anticorps neutralisants dirigés contre la calcitonine1.
Les fréquences des effets indésirables listés ci-dessus sont en partie basées sur les résultats des essais cliniques menés avec MIACALCIC spray nasal (non commercialisé en France).
1Développement d'anticorps neutralisants dirigés contre la calcitonine. Le développement de ces anticorps n'est généralement pas associé à une perte d'efficacité clinique, bien que leur présence chez un petit pourcentage de patients après un traitement de longue durée par la calcitonine puisse entraîner une réponse plus faible au produit. La présence d'anticorps ne semble avoir aucun rapport avec les réactions allergiques, qui sont rares. La diminution des récepteurs de la calcitonine peut également entraîner une réponse clinique plus faible chez un petit pourcentage de patients après un traitement de longue durée.
2Des nausées, avec ou sans vomissements sont observées chez environ 10 % des patients traités par la calcitonine. L'effet est plus marqué au début du traitement et tend à s'atténuer ou à disparaître avec la poursuite du traitement ou une réduction de la dose. Un antiémétique peut être administré si besoin. Les nausées et vomissements sont moins fréquents lorsque l'injection est faite le soir ou après les repas.
3Chez les patients avec un taux élevé de remodelage osseux (patients atteints de la maladie de Paget ou patients jeunes), une diminution transitoire de la calcémie, généralement asymptomatique, peut se produire entre la 4e et la 6e heure après l'administration.
4Les bouffées vasomotrices (visage ou haut du corps) ne sont pas une réaction allergique mais sont dues à un effet pharmacologique et sont habituellement observées 10 à 20 min après l’administration du produit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices et les sensations vertigineuses sont dose-dépendants lorsque la calcitonine est administrée par voie parentérale. Des doses uniques (jusqu'à 10 000 U.I.) de calcitonine de saumon injectable ont été administrées sans qu'il ait été noté d'effets indésirables autres que des nausées et des vomissements, et une exacerbation des effets pharmacologiques.
En cas de survenue de tels symptômes de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormone antiparathyroïdienne, code ATC : H05BA01 (calcitonine saumon).
Les propriétés pharmacologiques des peptides synthétiques et recombinants ont été démontrées comme étant qualitativement et quantitativement équivalentes.
Mécanisme d’action
La calcitonine est une hormone calciotrope qui inhibe la résorption osseuse par action directe sur les ostéoclastes. En inhibant l'activité des ostéoclastes par l'intermédiaire de ses récepteurs spécifiques, la calcitonine de saumon diminue la résorption osseuse. Dans les études pharmacologiques, la calcitonine a montré une activité antalgique sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
La calcitonine réduit de manière importante le renouvellement osseux dans les situations caractérisées par une augmentation du taux de résorption osseuse, telles que la maladie de Paget et la perte osseuse aiguë suite à une immobilisation soudaine.
Efficacité et sécurité clinique
L'absence de défaut de minéralisation osseuse en cas de traitement par la calcitonine a été démontrée par des études d'histomorphométrie à la fois chez l'homme et chez l'animal.
Des diminutions de la résorption osseuse, mise en évidence par une réduction de l'hydroxyproline et de la désoxypyridinoline urinaires, ont été observées après un traitement par la calcitonine à la fois chez des volontaires sains et chez des patients atteints de troubles d'origine osseuse, y compris la maladie de Paget et l'ostéoporose.
L'effet hypocalcémiant de la calcitonine est dû à la fois à une diminution du flux de calcium allant de l'os vers le liquide extra-cellulaire et à l'inhibition de la réabsorption tubulaire rénale du calcium.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques générales de la substance active
La calcitonine de saumon est rapidement absorbée et éliminée.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans l'heure qui suit l'administration. Après une administration sous-cutanée, le niveau plasmatique maximal est atteint au bout de 23 min.
Les études animales ont montré que la calcitonine est principalement métabolisée par protéolyse dans les reins après administration parentérale. Les métabolites ne possèdent pas l'activité biologique spécifique de la calcitonine.
Chez l'homme, après injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire, la biodisponibilité est élevée et comparable pour les deux voies d'administration (respectivement 71 % et 66 %).
La calcitonine a une demi-vie d'absorption courte, de 10 à 15 minutes. La demi-vie d’élimination est d’environ 1h en cas d’administration intra-musculaire et de 1h à 1h30 en cas d’administration sous-cutanée. La calcitonine de saumon est principalement et presque exclusivement dégradée dans les reins, avec formation de fragments de la molécule dépourvus d'activité pharmacologique. La clairance métabolique est par conséquent beaucoup plus faible chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale que chez les sujets sains. La pertinence clinique de cette observation n'est toutefois pas connue.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 %.
Caractéristiques propres au patient
Il existe une relation entre la dose sous-cutanée de calcitonine et les concentrations plasmatiques maximales. Après l'administration parentérale de 100 U.I. de calcitonine, les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 200 et 400 pg/ml. Des concentrations sanguines plus élevées peuvent être associées à une incidence accrue de nausées et de vomissements.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une incidence accrue d'adénomes hypophysaires a été rapportée chez des rats traités par la calcitonine de saumon synthétique pendant un an. On considère cela comme un effet propre à l'espèce et n'ayant aucune pertinence clinique.
On ne sait pas si la calcitonine de saumon traverse la barrière placentaire.
Chez des animaux allaitant recevant de la calcitonine, on a noté une suppression de la production de lait. La calcitonine est secrétée dans le lait.
Acide acétique, acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Les récipients pour usage parentéral en verre ou en plastique dur ne doivent pas être utilisés.
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
Ne pas congeler.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après qu’il soit revenu à température ambiante s’il doit être injecté ou immédiatement après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v en poche de PVC souple s’il doit être perfusé.
Pour plus d’informations, se reporter aux rubriques 6.3 et 6.6.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml de solution en ampoule (verre incolore de type I) ; boîtes de 5, 10, 50 et 100
Toutes les présentations peuvent ne pas être toutes commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les ampoules de MIACALCIC doivent être examinées visuellement. Si le liquide n’est pas limpide et incolore, ou s’il contient des particules, ou si l’ampoule est endommagée, ne pas utiliser le produit.
Les solutions pour perfusion doivent être préparées juste avant utilisation dans des poches de perfusion en PVC souple ; les récipients pour usage parentéral en verre ou en plastique dur ne doivent pas être utilisés.
Les ampoules sont à usage unique. Toute solution entamée doit être jetée. Laisser la solution revenir à température ambiante avant utilisation par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Orange Point Building,
Dun Karm Street
Birkirkara By-Pass
Birkirkara BKR 9037
Malte
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 330 203 2 3: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 5.
· 34009 573 832 5 1: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 10.
· 34009 573 833 1 2: ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 50.
· 34009 573 834 8 0 : ampoule (verre) de 1 ml ; boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.
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