Résumé des caractéristiques du produit - BRIMONIDINE TEVA 2 mg/ml, collyre en solution

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	BRIMONIDINE TEVA 2 mg/ml, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 08/02/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BRIMONIDINE TEVA 2 mg/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 2,0 mg de tartrate de brimonidine équivalant à 1,3 mg de brimonidine.

Excipient à effet notoire : Chlorure de benzalkonium (0,05 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution limpide jaune-verdâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire,

· En monothérapie chez les patients présentant une contre-indication aux bêta-bloquants à usage local.

· En association à d'autres traitements diminuant la pression intraoculaire dans le cas où une monothérapie ne permet pas d'atteindre la PIO cible (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Posologie recommandée chez l’adolescent et l’adulte (y compris les personnes âgées)

La posologie recommandée est d'une goutte de BRIMONIDINE TEVA deux fois par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s), les deux instillations devant être espacées d'environ 12 heures. L’utilisation du collyre chez les personnes âgées ne requiert aucune adaptation posologique.

Mode d’administration

Comme c'est le cas avec tous les collyres, afin de réduire une absorption systémique possible, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (point d'occlusion) pendant une minute. Ceci doit être fait immédiatement après l'instillation de chaque goutte.

En cas d'utilisation de plusieurs produits ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées de 5 à 15 minutes.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

BRIMONIDINE TEVA n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n’a été menée chez l’adolescent (12 à 17 ans).

BRIMONIDINE TEVA n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 12 ans et est contre-indiqué chez le nouveau-né et le nourrisson (âgé de moins de 2 ans) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.9). Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez les nouveau-nés. Chez les enfants, l’innocuité et l’efficacité de la brimonidine n’ont pas été établies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Nouveau-nés et nourrissons (voir rubrique 4.8).

· Patients recevant un traitement inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ou un antidépresseur affectant la transmission noradrénergique (par exemple antidépresseurs tricycliques et miansérine).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les enfants âgés de 2 ans et plus, particulièrement ceux âgés de 2 à 7 ans et/ou pesant 20 kg ou moins, doivent être traités avec prudence et étroitement suivis en raison du risque élevé de somnolence très sévère (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire chez les patients atteints d’une maladie cardio-vasculaire sévère ou instable et incontrôlée.

Lors des essais cliniques, quelques patients (12,7 %) ont présenté une réaction de type allergie oculaire avec la brimonidine (voir rubrique 4.8 pour plus de précisions). En cas de réaction allergique, le traitement par brimonidine doit être arrêté.

Des réactions d'hypersensibilité oculaire retardées ont été rapportées avec le tartrate de brimonidine ; certaines étaient associées à une augmentation de la pression intra-oculaire (PIO).

BRIMONIDINE TEVA doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, de phénomène de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.

BRIMONIDINE TEVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ; une attention particulière est nécessaire en cas de traitement de ces patients.

Le chlorure de benzalkonium, agent conservateur présent dans BRIMONIDINE TEVA, est susceptible d'entraîner une irritation oculaire. Ne pas mettre en contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant l'utilisation du collyre et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Ce produit est connu pour décolorer les lentilles de contact souples.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

BRIMONIDINE TEVA est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et chez les patients traités par des antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p. ex. : antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique 4.3).

Bien qu'il n'y ait pas d'étude spécifique des interactions médicamenteuses avec BRIMONIDINE TEVA, la possibilité d'un effet additif ou potentialisateur en cas de prise de dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs ou anesthésiques) doit être prise en compte.

On ne dispose d'aucune information concernant le niveau des catécholamines circulantes après l'administration de brimonidine. En conséquence, il convient de faire preuve de vigilance avec les patients prenant des spécialités risquant d'affecter le métabolisme et la fixation des amines circulantes (p. ex. : chlorpromazine, méthylphénidate, réserpine).

Après l'instillation de brimonidine, on a observé chez quelques patients des diminutions de la tension artérielle non significatives du point de vue clinique. Il convient d'être vigilant en cas de prise concomitante de BRIMONIDINE TEVA et d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques.

Une attention particulière est recommandée lors de l'instauration (ou de la modification de la posologie) d'un traitement systémique concomitant (quelle que soit la forme pharmaceutique) susceptible d'interagir avec des agonistes α-adrénergiques ou d'interférer avec leur activité, tels que les agonistes ou antagonistes des récepteurs adrénergiques (p. ex. : isoprénaline, prazosine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité d’utilisation chez la femme durant la grossesse n’a pas été établie. Lors des études chez l'animal, le tartrate de brimonidine n'a pas provoqué d'effet tératogène. Chez le lapin, le tartrate de brimonidine, à des concentrations plasmatiques supérieures à celles obtenues lors du traitement chez l'Homme, a provoqué des pertes plus importantes lors de la période de préimplantation et une réduction de la croissance postnatale. BRIMONIDINE TEVA ne doit être utilisé au cours de la grossesse que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère dépassent les risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

Il n'a pas été établi si la brimonidine est excrétée dans le lait de la femme. Le produit est excrété dans le lait des rates allaitantes. BRIMONIDINE TEVA ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La brimonidine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. BRIMONIDINE TEVA est susceptible de causer une certaine fatigue et/ou somnolence pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines. BRIMONIDINE TEVA est susceptible d'entraîner une vision trouble et/ou anormale pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines en particulier la nuit ou en cas de réduction de la luminosité. Le patient doit attendre la disparition de ces symptômes avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communément rapportés sont sécheresse buccale, hyperhémie oculaire, sensations de brûlure, sensations de picotement, survenant chez 22 à 25 % des patients. Ils sont généralement transitoires et rarement assez sévères pour nécessiter l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, des symptômes de réactions allergiques oculaires sont apparus chez 12,7 % des patients (entraînant l'arrêt du traitement chez 11,5 % des patients) et sont survenus dans les 3 à 9 mois de traitement chez la majorité des patients.

Les effets indésirables rapportés comme n’étant pas seulement des cas isolés sont présentés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100, < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Affections cardiaques			Palpitations/arythmies (incluant bradycardie et tachycardie)
Affections du système nerveux	Céphalées, somnolence	Vertige, goût anormal			Syncope
Affections oculaires	Irritation oculaire (hyperhémie, brûlures et picotements, prurit, sensation de corps étranger, follicules conjonctivaux), vision trouble. blépharite allergique, blépharoconjonctivite allergique, conjonctivite allergique, réaction allergique oculaire, conjonctivite folliculaire.	Irritation locale (hyperhémie et œdème de la paupière, blépharite, œdème et sécrétions conjonctivales, douleur oculaire et larmoiement), photophobie, érosion et coloration cornéennes, sécheresse oculaire, blanchiment conjonctival, vision anormale, conjonctivite.			Iritis (uvéite antérieure), myosis
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Symptômes respiratoires supérieurs	Sécheresse nasale	Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Sécheresse buccale	Symptômes gastro-intestinaux
Affections vasculaires					Hypertension, hypotension
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue	Asthénie
Affections du système immunitaire			Réactions allergiques systémiques
Affections psychiatriques			Dépression		Insomnie

Les effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation de BRIMONIDINE TEVA dans le cadre de la pratique clinique. Sachant qu'ils ont été rapportés sur la base des notifications spontanées au sein d’une population dont l’effectif est inconnu, une estimation de leur fréquence n'a pu être effectuée.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Iridocyclite (uvéite antérieure), prurit des paupières.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Réaction cutanée incluant érythème, œdème facial, prurit, rash et vasodilatation.

Population pédiatrique

Des manifestations de surdosage en brimonidine (notamment perte de connaissance, léthargie, somnolence, hypotension, hypotonie, bradycardie, hypothermie, cyanose, pâleur, dépression respiratoire et apnée) ont été décrites chez des nouveau-nés et des nourrissons recevant ce produit dans le cadre du traitement d'un glaucome congénital (voir rubrique 4.3).

Une prévalence élevée des cas de somnolence (55 %) a été rapportée lors d’une étude de phase III d’une durée de 3 mois évaluant la brimonidine comme traitement additionnel chez des enfants âgés de 2 à 7 ans atteints d’un glaucome insuffisamment contrôlé par un bêta-bloquant. Cette somnolence a été sévère chez 8 % des enfants et a entraîné l’arrêt du traitement chez 13 %. Son incidence a diminué lorsque l’âge augmentait, l’incidence la plus basse ayant été observée dans le groupe des enfants de 7 ans (25 %). Cette incidence a été davantage influencée par le poids, restant plus élevée chez les enfants pesant 20 kg ou moins (63 %) que chez ceux pesant plus de 20 kg (25 %) (Voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Surdosage ophtalmique (adultes) :

Dans de tels cas, les événements rapportés ont été généralement listés parmi les effets indésirables.

Surdosage systémique résultant d’une ingestion accidentelle (adultes) :

Il existe très peu d'informations concernant l'ingestion accidentelle de brimonidine chez les adultes. Deux notifications d’effets indésirables ont été reçues après ingestion accidentelle de 9 ou 10 gouttes de brimonidine par des adultes. Ces sujets ont présenté un épisode d’hypotension, suivi dans un cas d’une hypertension rebond environ 8 heures après ingestion. Une récupération complète en 24 heures a toutefois été rapportée chez les deux sujets. Aucun effet indésirable n’a été observé chez un troisième sujet qui avait ingéré une quantité inconnue de brimonidine. Le traitement d'un surdosage par voie orale repose sur des mesures symptomatiques et de soutien. Les voies respiratoires doivent être surveillées.

Les cas rapportés de surdosage oral avec d'autres alpha-2-stimulants ont mentionné des symptômes tels que : hypotension, asthénie, vomissements, léthargie, sédation, bradycardie, arythmies, myosis, apnée, hypotonie, hypothermie, dépression respiratoire et convulsions.

Population pédiatrique

Des cas d’effets indésirables graves après ingestion accidentelle de brimonidine par des patients pédiatriques ont été publiés ou notifiés. Les sujets ont présenté des manifestations de dépression du SNC, typiquement un coma temporaire ou une baisse importante de conscience, une léthargie, une somnolence ainsi qu’une hypotonie, une bradycardie, une hypothermie, une pâleur, une dépression respiratoire et une apnée, qui ont nécessité une admission en unité de soins intensifs et une intubation dans certains cas. Une récupération complète, habituellement en 6 à 24 heures, a été rapportée chez tous les sujets.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : SYMPATHOMIMETIQUES ANTIGLAUCOMATEUX, code ATC : S01EA05.

La brimonidine est un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques 1 000 fois plus sélectif pour les récepteurs alpha-2 adrénergiques que pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques.

Du fait de cette sélectivité, on n'observe aucune mydriase ni vasoconstriction des microvaisseaux.

Une administration locale de tartrate de brimonidine diminue la pression intraoculaire (PIO) chez l'Homme et n'affecte que de façon minime les paramètres cardio-vasculaires ou pulmonaires.

Des données restreintes sur des patients atteints d'asthme bronchique n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste.

La brimonidine a un délai d'action rapide : l'effet hypotenseur oculaire maximum est observé deux heures après l'administration. Dans 2 études cliniques d'un an, les diminutions moyennes de PIO obtenues étaient approximativement comprises entre 4 et 6 mmHg.

Des études fluorophotométriques menées chez l'animal et chez l'Homme suggèrent que le tartrate de brimonidine possède un double mécanisme d'action. On pense que la brimonidine diminue la PIO en réduisant la formation d'humeur aqueuse et en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale.

Des études cliniques montrent que la brimonidine est efficace en association aux bêta-bloquants à usage local. Des études plus courtes montrent également que la brimonidine a un effet additionnel cliniquement significatif sur la baisse de PIO en association à travoprost (6 semaines) et à latanoprost (3 mois).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

a) Caractéristiques générales

Après une administration oculaire d'une solution à 0,2 % deux fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques étaient faibles (C_max moyenne égale à 0,06 ng/ml). On a observé une légère accumulation dans le sang après de multiples instillations (2 fois par jour pendant 10 jours). L'aire sous la courbe « concentration plasmatique/temps » sur 12 heures à l'état d'équilibre (ASC_{0-12 h}) était égale à 0,31 ng.h/ml, par rapport à 0,23 ng.h/ml après la première dose. La demi-vie apparente moyenne dans la circulation générale était d'environ 3 heures chez l'Homme après administration locale.

Chez l'Homme, le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la brimonidine après une administration locale est d'environ 29 %.

La brimonidine est liée de façon réversible à la mélanine dans les tissus oculaires, in vitro et in vivo. Après 2 semaines d'instillations oculaires, les concentrations de brimonidine dans l'iris, le corps ciliaire et la choroïde-rétine, étaient 3 à 17 fois supérieures à celles observées après instillation unique. Il n'y a pas d'accumulation en l'absence de mélanine.

L'importance de la liaison avec la mélanine chez l'Homme est mal connue. Cependant, aucun effet oculaire néfaste n'a été trouvé lors de l'examen biomicroscopique des yeux de patients traités avec la brimonidine pendant des périodes allant jusqu'à un an ; de même, aucune toxicité oculaire significative n'a été trouvée durant une étude de tolérance oculaire d'un an chez le singe recevant environ quatre fois la dose recommandée de tartrate de brimonidine.

Après administration orale chez l'homme, la brimonidine est bien absorbée et rapidement éliminée. La plus grande partie de la dose (environ 75 %) a été excrétée dans l'urine sous forme de métabolites en 5 jours ; aucun produit non métabolisé n'a été détecté dans l'urine. Des études in vitro, utilisant du foie animal et humain, montrent que le métabolisme fait largement intervenir l'aldéhyde oxydase et le cytochrome P450. En conséquence, l'élimination systémique semble être due en priorité à un métabolisme hépatique.

Profil cinétique :

Après une instillation oculaire unique des concentrations 0,08 %, 0,2 % et 0,5 %, aucun écart significatif de la linéarité de la cinétique d’absorption (mesurée par les C_max plasmatiques et les ASC) n'est observé.

b) Caractéristiques chez les patients

Personnes âgées :

Chez les personnes âgées (patients de 65 ans ou plus), la C_max, l'aire sous la courbe (ASC) et la demi-vie apparente de la brimonidine sont similaires, après une instillation unique, à celles observées chez les adultes jeunes, ce qui indique que l'âge n'influe pas sur l'absorption et l'élimination systémiques du produit.

D'après les données d'une étude clinique de 3 mois qui incluait des personnes âgées, l'exposition systémique à la brimonidine a été très faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Alcool polyvinylique, citrate de sodium, acide citrique monohydraté, chlorure de sodium, solution de chlorure de benzalkonium à 50 %, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant la première ouverture : 2 ans

Après la première ouverture : 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène de basse densité (PEBD) de couleur blanche munis d'un compte-gouttes (35 µl) en polyéthylène de haute densité (PEHD) de couleur blanche et d’un bouchon à vis en en polyéthylène de haute densité (PEHD) de couleur pourpre muni d’un système de sécurité.

Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110, Esplanade du General de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 494 7 9 : boîte de 1 flacon de 5 ml (PEBD)

· 34009 391 495 3 0 : boîte de 3 flacons de 5 ml (PEBD)

· 34009 391 497 6 9 : boîte de 6 flacons de 5 ml (PEBD)