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PURINETHOL 50 mg, comprimé sécable - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 31/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PURINETHOL 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Mercaptopurine...................................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé sécable, jaune pâle, biconvexe, gravé sur une face: GX au dessus et EX2 en dessous de la barre de sécabilité.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Le Purinéthol est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë.

Il est utilisé en traitement d’induction de la rémission et en particulier en traitement d'entretien dans les cas de :

· leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

· leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

LA 6-MERCAPTOPURINE EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF QUI NE DOIT ÊTRE UTILISÉ QUE SOUS LA SUPERVISION D'UN MÉDECIN EXPÉRIMENTÉ DANS L'ADMINISTRATION DE CES AGENTS.

Posologie

Adultes et Population pédiatrique

Traitement d’entretien des leucémies aiguës :

La dose habituellement préconisée est de 2,5 mg/kg/jour soit 50-75 mg/m² de surface corporelle par jour.

Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg/jour.

La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en cas d’insuffisances hépatique et rénale et en fonction des autres traitements cytostatiques associés.

Les études et les publications réalisées entre 1985 et 1997 sur la pharmacocinétique de la mercaptopurine chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë suggèrent qu’une administration nocturne de mercaptopurine pourrait être associée à une diminution du risque de rechute.

Chez les enfants en surpoids, la posologie pourra être proche de la dose maximale journalière. Par conséquent une surveillance étroite de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Population pédiatrique en surpoids).

Patients âgés

Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez ces patients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager une réduction de la posologie de 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Population en insuffisance hépatique).

Insuffisance hépatique

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Insuffisance hépatique).

Interactions médicamenteuses

Lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol et la 6-mercaptopurine sont administrés de façon concomitante, il est essentiel que seulement 25% de la dose habituelle de 6-mercaptopurine soit donnée, étant donné que l'allopurinol diminue le taux de catabolisme de la 6-mercaptopurine (voir la section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients avec un déficit en TPMT

Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru de toxicité sévère pour les doses habituelles de 6-mercaptopurine, et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimale n'a pas été établie (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi spéciales, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées de 6-mercaptopurine, mais certains peuvent nécessiter une réduction de dose. Des tests génotypiques et phénotypiques de dépistage du déficit en TPMT sont disponibles (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Suivi, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d’administration

La 6-mercaptopurine doit être administrée au moins 1 heure avant ou 3 heures après une prise alimentaire ou la consommation de lait (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· En association avec les vaccins vivants atténués et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lactose :

Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

La vaccination par un vaccin vivant peut entraîner une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients atteints de LAL ou de LAM. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin vivant durant, au minimum, les 6 mois suivant la fin d'un traitement par chimiothérapie (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La co-administration de ribavirine et de 6-mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et augmenter la toxicité de la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Précautions de manipulation des comprimés de 6-mercaptopurine

Voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Suivi:

LA 6-MERCAPTOPURINE ÉTANT FORTEMENT MYÉLOSUPPRESSIVE, DES NUMERATIONS FORMULES SANGUINES COMPLÈTES DOIVENT ÊTRE RÉALISÉES TOUS LES JOURS PENDANT L’INDUCTION D'UNE RÉMISSION. LES PATIENTS DOIVENT ÊTRE ÉTROITEMENT SURVEILLÉS PENDANT LE TRAITEMENT.

Le traitement par 6-mercaptopurine induit la myélosuppression entraînant ainsi une leucopénie, une thrombocytopénie et, moins fréquemment, une anémie. Des numérations de formules sanguines complètes doivent être réalisées tous les jours pendant l'induction de la rémission. Au cours du traitement d'entretien, la numération de la formule sanguine complète, comprenant le taux de plaquettes, doit être effectuée chaque semaine ou plus fréquemment si des doses élevées ont été utilisées ou en cas de trouble rénal et / ou hépatique sévère.

La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimé de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue du pic plasmatique. Il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors du changement de formulation.


Les taux de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire d'arrêter l'administration du traitement lors des premiers signes de leucopénie et de thrombopénie, afin d'éviter l'évolution vers une aplasie médullaire.

Pendant l’induction de la rémission de la leucémie myéloïde aiguë, le patient peut souvent avoir à subir une période de relative aplasie médullaire, et il est important que des locaux adaptés soient disponibles.

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillance plus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubles hépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu'il doit interrompre immédiatement la prise de 6-mercaptopurine s'il présente un ictère.

Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés, dans la mesure où une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie de l'acide urique.

La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurine methyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine, et sont susceptibles de développer une myélosuppression rapide après l’instauration du traitement par 6-mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par la co-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.

Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenue de leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportée chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Certains laboratoires proposent des tests de dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que ces derniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formule sanguine reste nécessaire.

Une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine existe.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de 6-mercaptopurine quand cette dernière est combinée avec d'autres médicaments présentant une toxicité principale ou secondaire sur la moelle osseuse (voir rubrique 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypersensibilité

L'azathioprine est une pro-drug de la 6-mercaptopurine, il n’est pas recommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.

L’utilisation d’azathioprine peut être envisagée si un bilan allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l'azathioprine.

De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmant l'absence d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant de commencer le traitement par 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

Chez ces patients, la réduction de la posologie doit être envisagée et la fonction médullaire étroitement surveillée (voir rubrique 4.2 Posologie et méthode d'administration, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Mutagénicité et cancérogénicité

Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveau des lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurine et chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg / kg / jour.

Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non-lymphatique ont été documentés chez les patients ayant reçu de la 6-mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas a été rapporté où un patient traité par 6-mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais il n'est pas possible de savoir si la 6-mercaptopurine en est réellement la cause.

Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par 6-mercaptopurine et par plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémie myéloïde aiguë.

Douze ans et demi après un traitement par 6-mercaptopurine pour la myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique.

Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T au sein d’une population atteinte d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) ont été rapportés où la 6-mercaptopurine était utilisée en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Infections

Les patients traités par 6-mercaptopurine, seule ou en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes, ont un risque accru de développer des infections virales, fongiques et bactériennes. Des réactivations virales peuvent également être observées. Les infections et les complications peuvent être plus sévères au sein de cette population de patients que chez les patients non traités.

La réalisation de tests sérologiques des virus de la varicelle-zona et de l'hépatite B est conseillée avant le début du traitement. Il convient d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces chez les patients dont les tests sont positifs ou présentant une infection.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des preuves limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine, ni sa pro-drug l'azathioprine ne sont efficaces chez les patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L'utilisation de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez ces patients.

Exposition aux UV

Les patients traités par 6-mercaptopurine présentent un risque de photosensibilisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un indice de protection élevé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

· Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins, vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseur (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

· Interactions propres à l’azathioprine

Associations déconseillées

+ Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables hématologiques graves, par inhibition du métabolisme de l'azathioprine par la ribavirine.

+ Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave (surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la mercaptopurine). Surveillance hématologique renforcée et adaptation de la posologie de la mercaptopurine. Lorsque de l'allopurinol, de l'oxipurinol et/ou du thiopurinol et de la 6-mercaptopurine sont administrés de façon concomitante, seuls 25% de la dose habituelle de 6-mercaptopurine doivent être administrés (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Associations à prendre en compte

+ Aminosalicylates et dérivés (mésalazine, olsalazine, ou sulfasalazine, para-aminosalicylate de sodium):

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Autres agents myélosuppresseurs :

Lorsque la 6-mercaptopurine est combinée avec d'autres agents myélosuppresseurs, il est nécessaire de faire preuve de prudence; des réductions de doses peuvent être nécessaires en fonction de la surveillance hématologique (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Méthotrexate

L’administration par voie orale de 20 mg/m2 de méthotrexate augmente l'aire sous la courbe (AUC) de la 6-mercaptopurine d'environ 31%. L’administration par voie intraveineuse de 2 ou 5 g/m2 de méthotrexate augmente l'AUC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, lorsque de la 6-mercaptopurine est administrée de façon concomitante à du méthotrexate à forte dose, la numération formule sanguine et la fonction hépatique doivent être surveillées régulièrement.

+ Infliximab

Des interactions ont été observées entre l'azathioprine, une pro-drug de la 6-mercaptopurine, et l'infliximab. Les patients recevant de l'azathioprine ont connu des augmentations transitoires des niveaux de 6-TGN (un nucléotide de la 6-thioguanine, métabolite actif de l'azathioprine) et une baisse du nombre moyen de leucocytes dans les premières semaines suivant les perfusions d'infliximab, qui ont retrouvé leur niveau antérieur après 3 mois. La numération des globules blancs doit être surveillée pendant les trois premiers mois d’un traitement combiné de mercaptopurine et d’infliximab.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Fertilité

Il y a peu de données disponibles sur l’impact de la mercaptopurine sur la fertilité.

Des cas de paternité / maternité réussies ont été rapportés pour des patients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.

Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la 6-mercaptopurine.

Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

Grossesse

Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.

Il y a peu de données disponibles concernant l’utilisation de la mercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

Purinethol n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas de contraception.

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.

Allaitement

La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, pro-drug de la mercaptopurine. Par conséquent, il est recommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Il n'existe pas de données sur l'effet de la 6-mercaptopurine sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines. Un effet négatif sur ces activités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Tableau des effets indésirables

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10,

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/1),

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare < 1/10 000.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Système corporel

Fréquences

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rare

Leucémie et myélodysplasie secondaire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi); lymphome hépatosplénique à cellules T* chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (indication hors AMM) en cas d'utilisation en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Affections du système sanguin et lymphatique

Très fréquent

Myélosuppression; leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare

Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : arthralgie; éruption cutanée; fièvre.

Très rare

Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : oedème du visage

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, diarrhée, pancréatite* dans la population atteinte de intestinales inflammatoires (indication hors AMM)

Rare

Ulcération buccale; pancréatite (dans les indications autorisées)

Très rare

Ulcération intestinale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Stase biliaire; hépatotoxicité

Rare

Nécrose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

Alopécie

Indéterminée

Photosensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Anorexie

Indéterminée

hypoglycémie dans la population pédiatrique

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Oligospermie transitoire

Investigations

Indéterminée

diminution des facteurs de la coagulation

*patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (utilisations hors AMM)

Description des effets indésirables sélectionnés :

· Hématologiques et troubles du système lymphatique

L'effet indésirable principal du traitement par 6-mercaptopurine est la myélosuppression, entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie voire une pancytopénie.

· Affections hépatobiliaires

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l'animal et chez l'homme. Les explorations histologiques chez l'homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une stase biliaire.

L'incidence de l'hépatotoxicité varie considérablement, et peut apparaître à n'importe quelle dose, et plus souvent lorsque la dose recommandée de 2,5 mg / kg / jour ou de 75 mg / m 2 de surface corporelle par jour est dépassée.

La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détection précoce de l'hépatotoxicité.

Celle-ci est généralement réversible si le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté rapidement. Néanmoins des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes et signes cliniques :

Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte en une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de 6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (voir la section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Traitement :

Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration de produits sanguins labiles adaptés.

Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de 6-mercaptopurine si elles n’ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimetabolites, analogues de la purine, Code ATC : L01BB02

Mécanisme d’action

La mercaptopurine est une pro-drug inactive. Pour être cytotoxique, elle doit être transformée dans la cellule, par voie enzymatique, en des métabolites actifs, les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN. Une partie de la mercaptopurine est aussi transformée en d'autres métabolites par la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Lorsque la TPMT est peu ou pas active, en raison d'une mutation du gène, une plus grande quantité de 6-TGN est formée et le patient est exposé à un risque accru de toxicité.

Le dosage de 6-TGN intra-érythrocytaire peut aider au suivi thérapeutique, en particulier pour expliquer une mauvaise tolérance inhabituelle ou une toxicité sévère, pour dépister un déficit en TPMT ou pour résoudre un problème de conformité du traitement.

Effets pharmacodynamiques

L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

La biodisponibilité orale de la 6-mercaptopurine indique une considérable variabilité interindividuelle. Administrée à une dose de 75 mg / m2 à sept patients en pédiatrie, la biodisponibilité moyenne est de 16% avec des disparités de 5 à 37%. Cette variabilité de la biodisponibilité résulte probablement du métabolisme d'une partie importante de la 6-mercaptopurine lors du premier passage hépatique.

Après administration par voie orale de 6-mercaptopurine à 75 mg / m2 à 14 enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, la Cmax moyenne était de 0.89μM, avec une disparité de 0,29 à 1.82μM et la Tmax était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.

Après administration de nourriture et/ou de lait, la biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était d’environ 26% inférieure comparée à la biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine après une nuit à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait, du fait de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30% dans les 30 minutes) (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). La 6-mercaptopurine doit être administrée au moins 1 heure avant ou 3 heures après une prise alimentaire ou une consommation de lait (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le volume apparent moyen (± écart-type) de distribution de la 6-mercaptopurine est de 0,9 (± 0,8) L / kg. Mais ce chiffre peut être sous-estimé car la 6-mercaptopurine est éliminée par tout l’organisme (et pas seulement par le foie).

Après administration de la 6-mercaptopurine par voie orale ou par voie intraveineuse, les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont faibles voire négligeables (CSF : ratios plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.

Biotransformation

La 6-mercaptopurine est largement métabolisée par de nombreuses voies multi-étapes en métabolites actifs et inactifs, sans prédominance d'une enzyme. Du fait de la complexité du métabolisme, l'inhibition d'une seule enzyme ne peut pas expliquer le manque d'efficacité et/ou la myélosuppression observée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites en aval sont : l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi i, et la rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), l’oxidase de xanthine (voir la rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et la rubrique 5.2 Pharmacocinétique), l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (voir la rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), et l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HPRT). Les enzymes additionnelles liées à la formation de métabolites actifs et inactifs sont : la guanosine monophosphate synthétase (BPF qui forme les TGN) et la pyrophosphatase triphosphate inosine (ITPase). Il existe aussi plusieurs métabolites inactifs formés par d'autres voies.

Il existe des cas de polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine qui peuvent permettre de prédire les effets indésirables d'une thérapie par 6-mercaptopurine.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

L'activité de la TPMT est inversement proportionnelle à la concentration dans les globules rouges de nucléotides de thioguanine dérivée de 6-mercaptopurine, des concentrations plus élevées de nucléotides de thioguanine entraînant une plus grande réduction du nombre de globules blancs et de neutrophiles dans le sang. Les personnes présentant un déficit en TPMT développent des concentrations de nucléotides de thioguanine cytotoxiques très élevées.

Les tests génotypiques peuvent déterminer le profil allélique d'un patient. Actuellement, 3 allèles - TPMT * 2, TPMT * 3A et TPMT * 3C - représentent environ 95% des personnes ayant des niveaux d'activité de la TPMT réduits. Environ 0,3% (1: 300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels (homozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu ou pas détectable. Environ 10% des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, et 90% des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Le test phénotypique détermine le niveau de nucléotides de thiopurine ou l'activité TPMT dans les globules rouges, et peut lui aussi être instructif (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Élimination

Dans une étude portant sur 22 patients, la clairance moyenne de 6-mercaptopurine et la demi-vie après une perfusion en intraveineuse étaient respectivement de 864 ml/min/m2 et de 0,9 heures. La clairance rénale moyenne rapportée pour 16 de ces patients était de 191 mL/min/m2. Environ 20% seulement de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée après administration par voie intraveineuse.

Populations de patients particuliers

· Population âgée

Aucune étude spécifique n'a été réalisée auprès des personnes âgées (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

· Patients pédiatriques en surpoids

Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été divisés en deux groupes égaux, au-dessus ou en-dessous d'un rapport poids sur hauteur du 75ème percentile. Chaque enfant suivait un traitement d'entretien par la 6-mercaptopurine et la dose a été calculée sur la base des zones de surface du corps. L'AUC moyenne (0-¥) de 6-mercaptopurine dans le groupe au-dessus du 75ème percentile était 2,4 fois plus faible que celle du groupe en-dessous du 75ème percentile. Ainsi, les enfants en surpoids peuvent avoir besoin d’une posologie proche de la dose maximale journalière. Par conséquent une surveillance étroite de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

· Insuffisance rénale

Les études menées sur une pro-drug de la 6-mercaptopurine n'ont montré aucune différence de pharmacocinétique entre des patients urémiques et des patients transplantés rénaux. Au vu des données limitées sur les métabolites actifs de la 6-mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la posologie peut être envisagée pour cette population de patients (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminées par hémodialyse, avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de 8 heures.

· Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur la 6-mercaptopurine et réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux : ceux sans maladie du foie, ceux présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux atteints d'une insuffisance hépatique et de cirrhose. L'étude a démontré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose, par rapport aux patients sans maladie du foie. Ainsi, il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Cancérogenèse, mutagenèse

La 6-mercaptopurine associée à d'autres anti-métabolites est mutagène chez l'homme et des lésions chromosomiques ont été rapportées chez des rats et des souris, ainsi que chez l'homme.

Au vue de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène et il faut tenir compte du risque théorique de cancérogenèse lié à ce traitement.

Tératogénicité

La 6-mercaptopurine est à l'origine de mortalité embryonnaire et d'effets tératogènes graves chez les rats, les souris, les hamsters et les lapins à des doses non toxiques pour la mère. Dans toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de gestation au moment de l'administration.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de maïs, féculose, acide stéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

25 comprimés en flacon (verre brun) muni d'un bouchon de sécurité (PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Précautions de manipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de 6-mercaptopurine conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueur pour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.

Elimination

Les comprimés de 6-mercaptopurine excédentaires doivent être détruits conformément à la réglementation locale en vigueur sur la mise au rebut des substances dangereuses.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 308 819-4: 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 364 311-2: 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation : 10 décembre 2017

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

février 2017

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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