Base de données publique
des médicaments
Visiter [medicaments.gouv.fr] ![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenêtre")
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 18/07/2022
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Quantité correspondant à Clodronate de sodium anhydre................................................... 520,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipients à effet notoire : lactose monohydraté ; sodium (3,6 mmol par comprimé pelliculé).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés pelliculés sont blancs, oblongs et ont une barre de cassure sur les deux faces. Ils portent l’impression "E9" sur une face. La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.
Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.
4.2. Posologie et mode d'administration
L’élimination du clodronate disodique est essentiellement rénale. Pour cette raison, il faut assurer un apport liquidien adéquat pendant le traitement par clodronate disodique.
Après avoir pris LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé, le patient ne doit pas s’allonger mais doit rester en position debout afin d’éviter une douleur épigastrique.
Posologie
Adulte
La posologie recommandée est de 2 comprimés pelliculés/jour (soit 1040 mg de clodronate disodique).
En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu'à 4 comprimés pelliculés/jour (soit 2080 mg).
La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie. Le traitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est habituellement un traitement à long terme.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min.), la posologie doit être réduite de moitié (c'est-à-dire 1 comprimé pelliculé/jour en règle générale).
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.
Mode d’administration
LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé peut être pris en dose unique ou en 2 doses équivalentes afin d’améliorer la tolérance gastrointestinale si nécessaire.
La dose quotidienne unique et la première des deux doses doivent être prises préférentiellement le matin à jeun avec un verre d’eau. Le patient doit ensuite éviter de manger, boire (autre chose que de l’eau plate) ou prendre tout autre traitement durant une heure.
Lorsqu’un traitement biquotidien est utilisé, la première dose doit être prise comme recommandé ci-dessus. La seconde dose doit être prise entre les repas, au moins deux heures après ou une heure avant la prise de nourriture, de boissons ou de traitements médicamenteux oraux.
Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourriture ou des produits médicamenteux contenant du calcium ou autres ions bivalents car ceci peut réduire l’absorption du clodronate.
Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants :
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· traitement concomitant avec d'autres bisphosphonates,
· insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min. à l’exception d’une utilisation de courte durée lors d’une insuffisance rénale purement fonctionnelle due à une hypercalcémie,
· inflammation aiguë sévère du tractus gastro-intestinal,
· anomalies de l’œsophage ralentissant le transit œsophagien, telles qu’une sténose ou une achalasie (voir également rubrique 4.4),
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur, du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de fatigue, des semaines ou des mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire.
Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être signalée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates aussi bien par voie orale que par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients avec ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.
Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant tout traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).
Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'existe pas de données suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant, basé sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel, doit guider la conduite à tenir pour chaque patient.
Irritations de la muqueuse digestive supérieure
Les bisphosphonates, principalement ceux comprenant un groupement amine, administrés par voie orale, peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse digestive supérieure. Compte-tenu de ces possibles effets irritants et d’un potentiel d’aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence est recommandée lorsque LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est administré chez des patients présentant des affections du tractus gastro-intestinal supérieur (par exemple : œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).
Des effets indésirables tels qu’œsophagites, ulcères œsophagiens et érosions de l’œsophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonate oral. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, Rarement des saignements ou des complications de type sténose ou perforation œsophagienne ont été rapportés. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus grand chez les patients qui ne respectent pas les instructions de prise et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter le mode d’administration (voir rubrique 4.2). Les médecins doivent être vigilants quant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne et doivent demander aux patients d’arrêter le traitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétro-sternale, ou, l’apparition ou l’aggravation de brûlures épigastriques.
Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains sévères et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis la commercialisation.
Précautions d'emploi
Général
· Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement.
· La fonction rénale doit être régulièrement surveillée (suivi du taux de créatinine plasmatique) avant et pendant le traitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé (par exemple toutes les 4 semaines). L'élimination du clodronate étant essentiellement rénale, l'administration sera modifiée voire interrompue en cas d'altération grave de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
· La calcémie et la phosphatémie doit être régulièrement surveillées avant et pendant le traitement oral par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé. En cas d'hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans le traitement de l'hyperostéolyse d'origine maligne, le traitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé ne doit pas remettre en cause l'instauration d’un traitement spécifique.
· Des élévations asymptomatiques et réversibles des taux de transaminases ont été observées au cours des études cliniques. Aucune autre anomalie de la fonction hépatique n'a été relevée. Il est recommandé de surveiller le taux des transaminases sériques.
· Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium, par exemple lait et produits laitiers (voir rubrique 4.5).
Excipients
· Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
· Ce médicament contient 83 mg de sodium par comprimé pelliculé, ce qui équivaut à 4% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’utilisation concomitante avec d’autres bisphosphonates est contre-indiquée.
En raison du risque accru d'hypocalcémie, il faut faire attention lors de la prise concomitante d'aminoglycosides. L'apparition d'une hypomagnésémie simultanée est possible.
Il a été rapporté que le clodronate disodique pouvait provoquer des troubles de la fonction rénale s’il était associé à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (le plus souvent le diclofénac).
Le clodronate disodique forme des complexes faiblement solubles avec les cations bivalents, ce qui réduit considérablement sa biodisponibilité. Les comprimés pelliculés de clodronate disodique ne doivent par conséquent pas être pris avec des aliments tels que le lait et les produits laitiers, ni avec des produits médicinaux contenant des cations bivalents (par exemple les antiacides ou les préparations contenant du fer).
Il a été rapporté une augmentation de la concentration sérique d’estramustine phosphate jusqu’à un maximum de 80% lors de l’utilisation concomitante du phosphate d’estramustine avec le clodronate.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal ont montré que le clodronate n'entraînait pas de lésions fœtales mais que des doses élevées réduisaient la fertilité masculine. Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet du clodronate sur la fertilité chez l'humain.
Grossesse
Même si chez l'animal le clodronate passe la barrière placentaire, on ignore si, chez l'être humain, il atteint le fœtus. On ignore également si le clodronate a des effets délétères sur le fœtus ou la reproduction chez l'être humain. Il existe des données limitées sur l'utilisation du clodronate chez la femme enceinte. LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel chez l'être humain. Un risque pour les nourrissons recevant un allaitement maternel ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’effet indésirable le plus fréquent est la diarrhée, généralement d’intensité légère et survenant plus fréquemment à des doses plus élevées.
|
Classe de système d’organes |
Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10) |
Rare (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) |
Très rare (< 1/10.000)
|
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) |
|
Affections du système immunitaire |
|
Réaction allergique |
Bronchospasme |
|
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypocalcémie asymptomatique |
Hypocalcémie, symptomatique,
Augmentation de l’hormone parathyroïdienne sérique associée à une diminution de la calcémie.
Augmentation des phosphatases alcalines sériques* |
|
|
|
Affections gastro-intestinales |
Nausées$, vomissements$ et diarrhée$ |
|
|
Irritation de la muqueuse digestive supérieure, œsophagite, ulcères œsophagiens, érosions œsophagiennes, ulcères gastro-duodénaux# |
|
Affections hépatobiliaires |
Augmentation des transaminases généralement dans les valeurs normales |
Augmentation des transaminases au-delà de 2 fois la limite supérieure de la normale, sans autre anormalité de la fonction hépatique |
|
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|
Réaction d’hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée |
|
|
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|
Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates) |
Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) |
Ostéonécrose de la mâchoire |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
|
Altération de la fonction rénale |
|
|
|
Investigations |
|
|
Hypophosphatémie, élévation de la lactate deshydrogénase sérique |
|
* Chez les patients avec des atteintes métastatiques, peut également être dû à une atteinte hépatique ou osseuse.
$ Généralement légère
# Certains graves et avec des complications
Expérience post-commercialisation
· Affections oculaires
Des cas d’uvéite ont été rapportés avec le clodronate après la mise sur le marché. Les réactions suivantes ont été rapportées avec d’autres bisphosphonates: conjonctivite, épisclérite et sclérite. La conjonctivite a été seulement rapportée chez un patient traité concomitamment avec un autre bisphosphonate. Jusqu’à présent, l’épisclérite et la sclérite n’ont pas été rapportées avec le clodronate (effet indésirable de classe des bisphosphonates).
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Insuffisance respiratoire chez les patients présentant un asthme induit par l’aspirine. Réactions d’hypersensibilité se manifestant par des difficultés respiratoires.
· Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale (élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie), atteinte rénale sévère.
Des cas isolés d’insuffisance rénale, rarement létale, ont été rapportés particulièrement avecl’utilisation concomitante d’AINS, le plus souvent le diclofénac.
· Affections musculo-squelettiques et systémiques
Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez les patients précédemment traités avec des bisphosphonates aminés tels que le zolédronate ou le pamidronate (voir également rubrique 4.4). Des douleurs intenses osseuses, des articulations et/ou musculaires ont été rapportées chez les patients prenant du clodronate. Cependant, de telles notifications n’ont pas été fréquentes et dans les études randomisées contrôlées versus placebo, aucune différence n’a été relevée entre les patients traités par le placebo et ceux traités par le clodronate. L’apparition des symptômes avait lieu de quelques jours à plusieurs mois après l’initiation du traitement par le clodronate.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après enregistrement du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes
Des nausées et vomissements doivent être attendus.
Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium.
Des augmentations de la créatinine sérique et une dysfonction de la fonction rénale ont été rapportées avec des doses élevées de clodronate administré par voie intraveineuse. Un cas d’atteinte rénale terminale avec insuffisance hépatique sévère a été rapporté après l’ingestion accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate.
Traitement
Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Une hydratation adaptée doit être mise en place, et la calcémie, les fonctions hépatiques et rénales doivent être surveillées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA02 (M : muscle et squelette).
Les bisphosphonates sont des analogues structurels du pyrophosphate inorganique mais sont résistants à la dégradation enzymatique et chimique. Les bisphosphonates se lient au calcium avec une haute affinité et par conséquent, sont sélectivement adsorbés sur les surfaces minérales osseuses. Au cours du processus naturel de remodelage osseux, ils sont incorporés par les ostéoclastes qui résorbent l’os et ce couplage entraîne finalement une diminution de la dégradation osseuse. Il existe deux groupes de bisphosphonates selon leur structure chimique et leur mécanisme d’action moléculaire : les bisphosphonates non aminés et les biphosphonates aminés.
Le clodronate disodique est un bisphosphonate non aminé. Il remplace un groupe phosphate fonctionnel ce qui conduit à la formation d’analogues non hydrolysables de l’adénosine triphosphate (ATP) dans les ostéoclastes. Ce processus, en réduisant l’apport énergétique aux ostéoclastes, diminue leur activité. Cela peut également déclencher l’apoptose des ostéoclastes. À l’opposé, les biphosphonates aminés agissent par l’intermédiaire d’une inhibition sélective de certaines enzymes de la modification post-traductionnelle des protéines. Cela entraîne l’apoptose des cellules ostéoclastiques.
A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.
Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.
L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.
Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblement absorbé par l'intestin après administration orale (1 - 3%). Environ 70 % de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grande partie restante se fixe sur l'os. En raison de sa haute affinité pour les composants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agit sélectivement sur l'os.
Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.
La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'est donc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.
Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.
La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.
Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'os induit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez la souris, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l'ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.
Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).
Toxicité sub-chronique et chronique
Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.
Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de :
· 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien
· 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat
· 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc
A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l'urée (à forte dose I.V.)
Cancérogenèse et Mutagénicité
Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez le rat et 400 mg/kg/jour chez la souris).
Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.
Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.
Toxicité de la reproduction
Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d'anomalies fœtales externes.
Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucune anomalie péri-ou post-natale.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium, et en aucun cas avec du lait.
Lors de la prise de LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé, tenir compte des interactions possibles avec des produits contenant du fer, du calcium ou du magnésium (anti acides par exemple, voir rubrique 4.5).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HOHENZOLLERNDAMM 150-151
14199 BERLIN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 340 424 1 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de 30 comprimé(s)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
