Résumé des caractéristiques du produit - BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 03/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BICALUTAMIDE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bicalutamide...................................................................................................................... 50,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose et 0,0154 mmol (0,3528 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc et rond, d’environ 7 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz

Traitement du cancer de la prostate avancée, en association avec un analogue de la LH-RH (hormone de libération de l'hormone lutéinisante) ou une castration chirurgicale.

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz (150 mg de bicalutamide)

Le bicalutamide à la dose de 150 mg est indiqué chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé, à haut risque de progression de la maladie, soit en traitement seul soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz

Hommes adultes, y compris sujets âgés : un comprimé (50 mg) une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Le traitement par le bicalutamide peut être entrepris soit 3 jours avant soit au début du traitement par l'analogue de la LH-RH ou en même temps que la castration chirurgicale.

Insuffisance rénale : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance hépatique légère. L'accumulation peut être accentuée en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz (150 mg de bicalutamide)

Chez l'homme adulte, y compris le sujet âgé : trois comprimés (150 mg) par jour, pendant ou en dehors des repas. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans ou jusqu’à progression de la maladie.

Insuffisance rénale : il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et les enfants (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante de terfénadine, astémizole ou cisapride avec le bicalutamide est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement doit être initié sous la responsabilité d’un spécialiste.

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie. Des données indiquent que son élimination peut être ralentie en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui pourrait provoquer une augmentation de l'accumulation du bicalutamide. Il faut donc utiliser ce produit avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère et envisager une surveillance régulière de la fonction hépatique en raison de la possibilité d'altérations hépatiques. La plupart des modifications surviennent au cours des 6 premiers mois du traitement par le bicalutamide.

Dans de rares cas, des perturbations hépatiques sévères et une insuffisance hépatique ont été observées sous traitement par le bicalutamide et des cas d’issue fatale ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Il faut arrêter le traitement si les anomalies sont sévères.

Il est établi que le bicalutamide inhibe le cytochrome P450 (isoenzyme CYP 3A4) ; il faut donc être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments essentiellement métabolisés par l'isoenzyme CYP 3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le traitement anti-androgène peut causer des changements morphologiques au niveau des spermatozoïdes. Bien que l’effet du bicalutamide sur la morphologie du sperme n’ait pas été évalué et qu’aucun changement de ce type n’ait été reporté chez les patients qui ont reçu du bicalutamide, les patients et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception adaptée pendant le traitement par bicalutamide et pendant 130 jours après arrêt.

La potentialisation des effets des anticoagulants coumariniques chez les patients recevant simultanément du bicalutamide peut entraîner une augmentation du temps de prothrombine (PT) et de l’INR (International Normalised ratio). Certains cas ont été associés à une augmentation du risque de saignement. Une surveillance rapprochée du PT/INR est par conséquent recommandée et un ajustement de la dose d’anticoagulant doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Le traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT. Pour les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT, et pour les patients recevant des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice risque en prenant en compte le risque de torsade de pointes avant d’initier BICALUTAMIDE SANDOZ.

Association thérapeutique avec Bicalutamide Sandoz

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez les hommes recevant des agonistes de la LH-RH. Cela se manifeste par des signes tels que diabète ou perte du contrôle de la glycémie chez les patients souffrant déjà de diabète. Une surveillance de la glycémie doit donc être envisagée chez les patients recevant du bicalutamide en association avec des agonistes de la LH-RH.

Monothérapie avec 3 comprimés de Bicalutamide Sandoz (150 mg de bicalutamide)

Chez les patients montrant une progression réelle de la maladie avec une élévation du PSA, le traitement par le bicalutamide doit être arrêté.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Rien n'indique l'existence d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques entre le bicalutamide et les analogues de la LH-RH.

Des études menées in vitro montrent que le R-bicalutamide est un inhibiteur du CYP 3A4 et exerce des effets inhibiteurs moins marqués sur les CYP 2C9, 2C19 et 2D6.

Bien que les études cliniques menées avec l'antipyrine comme marqueur de l'activité du cytochrome P450 (CYP) n'aient pas montré de potentiel d'interaction médicamenteuse avec le bicalutamide, l'exposition moyenne au midazolam (évaluée par l'AUC) a augmenté de 80 % lors de l'administration simultanée de bicalutamide pendant 28 jours. Pour les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite, une telle augmentation pourrait avoir des conséquences importantes. Ainsi, l'administration concomitante de bicalutamide et de médicaments tels que terfénadine, astémizole, cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et il faut être prudent lors de la coadministration avec des composants tels que la ciclosporine et les inhibiteurs calciques. Il peut être nécessaire de réduire la dose de ces médicaments, en particulier s'il y a des signes d'accentuation de l'effet ou des effets indésirables. Pour la ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques et l'état clinique après l'instauration ou l'arrêt d'un traitement par le bicalutamide.

Il faut être prudent lors de la prescription simultanée de bicalutamide et d'autres médicaments susceptibles d'inhiber l'oxydation médicamenteuse, tels que la cimétidine et le kétoconazole. En théorie, il pourrait en résulter une augmentation des concentrations plasmatiques de bicalutamide, ce qui pourrait théoriquement en accentuer les effets indésirables.

Des cas d’augmentation de l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques administrés concomitamment avec le bicalutamide ont été rapportés.

Puisque le traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de bicalutamide avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les anti-arythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. doivent être évalués avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le bicalutamide est contre-indiqué chez la femme et ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

Allaitement

Le bicalutamide est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Une altération réversible de la fertilité masculine a été observée dans des études chez les animaux (voir rubrique 5.3). On peut supposer qu’il existe une période de baisse de la fertilité ou d’infertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'est pas attendu d'impact de ce médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, étant donné que le traitement provoque parfois des sensations vertigineuses ou une somnolence, les patients affectés par ces effets indésirables doivent être prudents.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Bicalutamide 150 mg comprimé pelliculé en monothérapie	Bicalutamide 50 mg comprimé pelliculé en association
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent		Anémie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Anémie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	Hypersensibilité, angiœdème et urticaire	Hypersensibilité, angiœdème et urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Perte de l’appétit	Perte de l’appétit
Affections psychiatriques	Fréquent	Diminution de la libido, dépression	Diminution de la libido, dépression
Affections du système nerveux	Très fréquent		Sensations vertigineuses
Affections du système nerveux	Fréquent	Sensations vertigineuses, somnolence	Somnolence
Affections cardiaques	Fréquent		Infarctus du myocarde (des cas d’issue fatale ont été rapportés)¹, insuffisance cardiaque¹
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5)	Allongement de l’intervalle QT (Voir rubriques 4.4 et 4.5)
Affections vasculaires	Très fréquent		Bouffées de chaleur
Affections vasculaires	Fréquent	Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Pneumopathie interstitielle diffuse² (des cas d’issue fatale ont été rapportés)	Pneumopathie interstitielle diffuse²(des cas d’issue fatale ont été rapportés)
Affections gastro-intestinales	Très fréquent		Douleurs abdominales, constipation, nausée
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulence, nausée	Dyspepsie, flatulence
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminasémie³	Hépatotoxicité, ictère, hypertransaminasémie³
Affections hépatobiliaires	Rare	Insuffisance hépatique⁴(des cas d’issue fatale ont été rapportés)	Insuffisance hépatique⁴(des cas d’issue fatale ont été rapportés)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Eruptions cutanées
	Fréquent	Alopécie, hirsutisme/repousse des cheveux, sécheresse de la peau⁵, prurit	Alopécie, hirsutisme/repousse des cheveux, sécheresse de la peau, prurit, éruptions cutanées
	Rare	Réactions de photosensibilité	Réactions de photosensibilité
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent		Hématurie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Hématurie
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Gynécomastie et sensibilité mammaire⁶	Gynécomastie et sensibilité mammaire⁷
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Dysfonction érectile	Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Asthénie	Asthénie, œdème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Douleur de la poitrine, œdème	Douleur de la poitrine
Investigations	Fréquent	Prise de poids	Prise de poids

¹ Observés dans une étude pharmaco-épidémiologie des agonistes de la LH-RH et des anti-androgènes utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Le risque semble être augmenté lorsque le bicalutamide 50 mg est utilisé en association avec des agonistes de la LH-RH, mais aucune augmentation du risque n’a été mise en évidence lorsque le bicalutamide à la dose de 150 mg est utilisé en monothérapie pour traiter le cancer de la prostate.

² Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données de post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables de pneumonie interstitielle diffuse rapportés pendant le traitement randomisé par le bicalutamide à la dose de 150 mg lors des études du cancer de la prostate au stade précoce.

³ Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et ont souvent été transitoires, disparaissant ou s'améliorant pendant la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

⁴ Inscrite comme un effet indésirable suite à l'étude des données de post-commercialisation. La fréquence a été déterminée à partir de l'incidence des effets indésirables d’insuffisance hépatique rapportés chez les patients traités par le bicalutamide 150 mg dans le bras de l’étude ouverte avec le bicalutamide lors des études du cancer de la prostate au stade précoce.

⁵ En raison des conventions de codage utilisées dans les études du cancer de la prostate au stade précoce, les effets indésirables « sécheresse de la peau » ont été codifiés par « éruptions cutanées » selon les termes standards du thésaurus des effets indésirables (COSTART). La fréquence de ces effets indésirables lors du traitement par le bicalutamide 150 mg ne peut être déterminée. Cependant, elle correspond à la même fréquence qu’avec le traitement par le bicalutamide 50 mg.

⁶ La plupart des patients traités avec du bicalutamide à la dose de 150 mg en monothérapie ont présenté une gynécomastie et/ou une douleur de la poitrine. Au cours des essais cliniques, ces symptômes ont été considérés comme graves dans 5 % des cas. La gynécomastie peut ne pas disparaître spontanément à l'arrêt du traitement, en particulier après un traitement prolongé.

⁷ Ce phénomène peut être atténué par une castration concomitante.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été signalé chez l'homme. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement est symptomatique. La dialyse est inefficace étant donné que le bicalutamide est fortement lié aux protéines et n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans les urines. Il convient de mettre en œuvre des mesures générales de soutien, y compris surveillance fréquente des signes vitaux.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTES HORMONAUX ET MOLECULES APPARENTEES, ANTI-ANDROGENES, code ATC : L02BB03.

Mécanisme d’action

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien, dénué d'autre activité endocrinienne. Il se lie aux récepteurs des androgènes sans activer l'expression génique et il inhibe ainsi la stimulation androgénique. Cette inhibition provoque une régression des tumeurs prostatiques. Chez certains patients, l'arrêt du traitement par le bicalutamide peut provoquer un syndrome de sevrage de l'anti-androgène.

Le bicalutamide est un racémique. Son activité anti-androgénique est presque exclusivement exercée par l'énantiomère (R).

Efficacité clinique et sécurité

Le bicalutamide à la dose de 150 mg a été étudié dans le traitement des patients présentant un cancer de la prostate non métastasé, localisé (T1 -T2, N0 ou NX, M0) ou localement avancé (T3-T4, tout stade N, M0 ; T1 -T2, N+, M0) par l'analyse combinée des résultats de trois études cliniques en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 8113 patients, au cours desquelles le produit a été administré en traitement hormonal immédiat ou en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie (principalement irradiation externe). Après un suivi d'une durée moyenne de 7,4 ans, 27,4 % des patients traités par bicalutamide et 30,7 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté des signes objectifs d'évolution de la maladie.

Une réduction du risque d'évolution objective de la maladie a été observée dans la plupart des groupes de patients mais elle a été plus prononcée chez les patients à haut risque d'évolution de la maladie. Par conséquent, les cliniciens pourraient décider que la stratégie thérapeutique optimale pour les patients qui présentent un risque faible de progression de la maladie, en particulier en traitement adjuvant à une prostatectomie totale, peut consister à différer le traitement hormonal à l'apparition de signes d'évolution de la maladie.

Concernant la survie globale, aucune différence n'a été observée à 7,4 ans de suivi médian avec 22,9 % de mortalité (HR = 0,99 ; 95 %, intervalle de confiance : 0,91 à 1,09). Cependant, certaines tendances étaient visibles dans les analyses exploratoires de sous-groupes.

Les données de survie sans évolution et de survie globale des patients au stade localement avancé sont résumées dans les tableaux ci-après :

Tableau 1

Survie sans progression au stade localement avancé de la maladie en fonction du traitement.

Population analysée	Evènements (%) parmi les patients sous Bicalutamide	Evènements (%) parmi les patients sous placebo	Indice de risque (IC 95 %)
Surveillance vigilante	193/335 (57.6)	222/322 (68.9)	0.60 (0.49 à 0.73)
Radiothérapie	66/161 (41.0)	86/144 (59.7)	0.56 (0.40 à 0.78)
Prostatectomie radicale	179/870 (20.6)	213/849 (25.1)	0.75 (0.61 à 0.91)

Tableau 2

Survie globale au stade localement avancé de la maladie en fonction du traitement

Population analysée	Décès (%) parmi les patients sous Bicalutamide	Décès (%) parmi les patients sous placebo	Indice de risque (IC 95 %)
Surveillance vigilante	164/335 (49.0)	183/322 (56.8)	0.81 (0.66 à 1.01)
Radiothérapie	49/161 (30.4)	61/144 (42.4)	0.65 (0.44 à 0.95)
Prostatectomie radicale	137/870 (15.7)	122/849 (14.4)	1.09 (0.85 à 1.39)

Chez les patients présentant un cancer localisé, recevant du bicalutamide seul, il n'a pas été observé de différence significative concernant la survie sans évolution. Chez ces patients, il a été aussi observé une tendance à la réduction de la survie en comparaison aux patients recevant le placebo. (R = 1,16, IC 95 % 0,99 à 1,37). Le rapport bénéfice-risque d'un traitement par bicalutamide n'est donc pas favorable chez ce groupe de patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bicalutamide est bien résorbé après administration orale. Rien n'indique un effet cliniquement notable des aliments sur la biodisponibilité.

Distribution

L'énantiomère (S) est éliminé plus rapidement que l'énantiomère (R) ; la demi-vie d'élimination plasmatique de ce dernier est d'environ 1 semaine.

Lors de l'administration quotidienne de bicalutamide, les concentrations plasmatiques d'énantiomère (R) sont multipliées par environ 10 en raison de la longue demi-vie de cet énantiomère.

A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques de l'énantiomère (R) sont d'environ 9 µg/ml pendant un traitement par 50 mg de bicalutamide une fois par jour. A l'état d'équilibre, l'énantiomère R, qui est le principal principe actif, représente 99 % des énantiomères totaux circulants.

La pharmacocinétique de l'énantiomère (R) n'est affectée ni par l'âge, ni par l'insuffisance rénale, ni par l'insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'énantiomère (R) est éliminé plus lentement du plasma.

Biotransformation et élimination

Le bicalutamide est fortement lié aux protéines (racémate : 96 %, R-bicalutamide 99,6 %) et largement métabolisé (par oxydation et glucuronidation) : ses métabolites sont éliminés en proportions à peu près égales par voie rénale et biliaire. Après l'excrétion biliaire, les glucuronides sont hydrolysés. Dans les urines, on ne trouve que très peu de bicalutamide métabolisé.

Lors d'un essai clinique, la concentration moyenne de l'énantiomère (R) dans le sperme d'hommes traités avec 150 mg de bicalutamide a été de 4,9 microgrammes/ml. La quantité de bicalutamide pouvant être transmise à une partenaire durant un rapport sexuel est faible et est équivalente à 0,3 microgrammes/kg. Cette valeur est en-dessous de la dose nécessaire pour provoquer des modifications dans la descendance chez l'animal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal, le bicalutamide est un puissant anti-androgène et un inducteur des enzymes oxydases à fonction mixte. Les modifications des organes cibles, y compris induction tumorale, constatées chez l'animal sont liées à ces activités.

L’induction enzymatique n'a pas été observée chez l’Homme et aucun de ces résultats n'est considéré comme pertinent.

L’atrophie des tubules séminifères des testicules est un effet de classe attendu avec les anti-androgènes et a été observée pour toutes les espèces étudiées. Chez le rat, après 6 mois d’administration de bicalutamide à des doses pertinentes chez l’homme, une réversibilité complète de l’atrophie testiculaire a été observée au bout de 4 mois, mais pas au bout de 3 mois après une administration sur 12 mois.

Chez le chien, une réversibilité complète de l’atrophie testiculaire a été observée au bout de 6 mois, après 12 mois d’administration de bicalutamide, à des doses 3 à 7 fois supérieures aux doses préconisées chez l’homme.

Après 11 semaines d’exposition pertinente au bicalutamide, les rats mâles ont mis plus longtemps à réussir leur accouplement. L’inversion fonctionnelle a été démontrée après 7 semaines sans exposition au bicalutamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30 (E1201), amidon de maïs, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage

Méthylcellulose, dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.