Résumé des caractéristiques du produit - LEVETIRACETAM TEVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

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	LEVETIRACETAM TEVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 07/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM TEVA 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam...................................................................................................................... 100 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipients à effet notoire : Chaque flacon contient 19,1 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore, concentrée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Lévétiracétam Teva est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Lévétiracétam Teva est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

La solution à diluer de Lévétiracétam Teva est une alternative pour les patients quand la prise par voie orale est momentanément impossible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par Lévétiracétam Teva peut être instauré soit par voie intraveineuse soit par voie orale.

Le passage de la voie orale à la voie intraveineuse et inversement peut se faire directement sans titration. La dose totale quotidienne et la fréquence d’administration doivent être maintenues.

En monothérapie chez l’adulte et l’adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doit être augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 fois par jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jour toutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale est de 1 500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association chez l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1 500 mg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Durée du traitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.

Arrêt du traitement

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il est recommandé de l’arrêter progressivement (par exemple, chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 50 kg, la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (voir "Insuffisance rénale" ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie comme indiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Cl_Cr) du patient en ml/min. La Cl_Cr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

Cl_Cr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0.85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporelle comme suit :

Cl_Cr (ml/min)

Cl_Cr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------- x 1,73

Surface corporelle du sujet (m²)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de 50 kg et ayant une insuffisance rénale :

Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m^²)	Posologie et fréquence d’administration
Fonction rénale normale	≥ 80	500 à 1500 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère	50-79	500 à 1000 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée	30-49	250 à 750 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	250 à 500 mg 2 fois par jour
Insuffisance rénale terminale sous dialyse ⁽¹⁾		500 à 1 000 mg une fois par jour ⁽²⁾

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit être ajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam est dépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chez l’adulte insuffisant rénal.

La Cl_Cr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de la détermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent et l’enfant, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks

Cl_Cr (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,55 chez l’enfant jusqu’à moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 50 kg atteint d’insuffisance rénale :

Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Dose et fréquence
Groupe	Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²)	Enfants à partir de 4 ans et adolescents pesant moins de 50 kg
Fonction rénale normale	≥ 80	10 à 30 mg/kg (0,10 à 0,30 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale légère	50-79	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale modérée	30-49	5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale sévère	< 30	5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2 fois par jour
Insuffisance rénale terminale sous dialyse	--	10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) une fois par jour ^{(1) (2)}

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour de traitement par lévétiracétam.

⁽²⁾ Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteint d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 % de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m².

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies en monothérapie. Aucune donnée n’est disponible.

Traitement en association chez l’enfant de 4 à 11 ans et adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations et diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

La dose chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Recommandations posologiques chez l’enfant et l’adolescent :

Poids	Dose initiale 10 mg/kg 2 fois par jour	Dose maximale : 30 mg/kg 2 fois par jour
15 kg ⁽¹⁾	150 mg 2 fois par jour	450 mg 2 fois par jour
20 kg ⁽¹⁾	200 mg 2 fois par jour	600 mg 2 fois par jour
25 kg	250 mg 2 fois par jour	750 mg 2 fois par jour
A partir de 50 kg ⁽²⁾	500 mg 2 fois par jour	1500 mg 2 fois par jour

⁽¹⁾ Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier le traitement avec le lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.

⁽²⁾ La dose chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est la même que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion n’ont pas été établies chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d’administration

La solution à diluer de Lévétiracétam Teva doit être utilisée par voie intraveineuse uniquement et la dose recommandée doit être diluée dans au moins 100 ml d’un solvant compatible et administrée par voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 15 minutes (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de la pyrrolidone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

L’administration de lévétiracétam à l’insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient ayant une insuffisance hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance rénale aiguë

L'utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à une insuffisance rénale aiguë, avec un temps d'apparition allant de quelques jours à plusieurs mois.

Numération de la formule sanguine

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam, généralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguine complète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante, de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8).

Suicide

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients devront être surveillés pour détecter tout signe de dépression et/ou d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leurs aidants et soignants) de demander un avis médical si des signes de dépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfant sur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurent inconnus.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments antiépileptiques

Les études cliniques menées chez l’adulte avant la commercialisation montrent que le lévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autres médicaments antiépileptiques existant (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à 60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par le lévétiracétam administré par voie orale n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Probénécide

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métabolite principal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de ce métabolite reste faible.

Méthotrexate

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant une augmentation/prolongation de la concentration sanguine en méthotrexate jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques de méthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

Le lévétiracétam à la dose de 1 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de 2 000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés. L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et la warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Alcool

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction du lévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraîner des crises épileptiques dont les conséquences pour la femme et l'enfant à naître peuvent être graves. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs médicaments antiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction des antiépileptiques associés.

Grossesse

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmes enceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1 800, dont plus de 1 500 expositions au cours du 1^er trimestre) ne suggère pas d’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules des données limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les études épidémiologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pas d’augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux. Si après une évaluation attentive le traitement est considéré comme cliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de la grossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.

Des changements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration en lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de la concentration de base avant grossesse).

Une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé.

Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapport bénéfice/risque du traitement devra être évalué en considérant l’importance de l’allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études sur l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter, particulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose, une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central. Il est donc recommandé à ces patients d'être prudents lors de l’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule ou l'utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurs capacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : rhinopharyngite, somnolence, céphalées, fatigue et sensation vertigineuse. Le profil des effets indésirables présenté ci-dessous est basé sur l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés dans toutes les indications, soit un total de 3 416 patients traités par lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Etant donné l’utilisation limitée du lévétiracétam intraveineux et la bioéquivalence des formes orale et intraveineuse, les données de tolérance du lévétiracétam administré par voie intraveineuse se basent sur celles du lévétiracétam administré par voie orale.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte, adolescent, enfant et nourrisson de plus d’un mois) et depuis la commercialisation sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent : (≥ 1/10) ; fréquent : (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare : (< 1/10 000).

Classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA	Catégories de fréquence
Classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Infections et infestations	Rhinopharyngite			Infection
Affections hématologiques et du système lymphatique			Thrombopénie, leucopénie	Pancytopénie, neutropénie, agranulocytose
Affections du système immunitaire				Syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), hypersensibilité (y compris angiœdème et anaphylaxie)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Perte de poids, prise de poids	Hyponatrémie
Affections psychiatriques		Dépression, hostilité/agressivité, anxiété, insomnie, nervosité/irritabilité	Tentative de suicide, idée suicidaire, trouble psychotique, trouble du comportement, hallucination, colère, état confusionnel, attaque de panique, labilité émotionnelle/sautes d’humeur, agitation	Suicide, trouble de la personnalité, trouble de la pensée, idées délirantes
Affections du système nerveux	Somnolence, céphalée	Convulsion, trouble de l’équilibre, sensation vertigineuse, léthargie, tremblement	Amnésie, trouble de la mémoire, trouble de la coordination/ataxie, paresthésie, trouble de l’attention	Choréoathétose, dyskinésie, hyperkinésie, trouble de la marche, encéphalopathie
Affections Oculaires			Diplopie, vision trouble
Affections de l’oreille et du labyrinthe		Vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Toux
Affections gastro-intestinales		Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, vomissement, nausée		Pancréatite
Affections hépatobiliaires			Anomalies des tests de la fonction hépatique	Insuffisance hépatique, hépatite
Affections du rein et des voies urinaires				Insuffisance rénale aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption cutanée	Alopécie, eczéma, prurit	Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Faiblesse musculaire, myalgie	Rhabdomyolyse et élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK)*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Asthénie/fatigue
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Blessure

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais par rapport aux patients non japonais.

Description de certains effets indésirables

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam est co-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée à l’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas de pancytopénie.

Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début de traitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de 190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études d’extension en ouvert. Soixante de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un total de 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées versus placebo et d’études d’extension en ouvert. 233 de ces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours des études contrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âges pédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans une étude de sécurité post-autorisation (PASS). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par lévétiracétam.

Le profil des effets indésirables du lévétiracétam est généralement similaire au sein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patients pédiatriques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sont comparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents, 11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent, 2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité (fréquent, 8,2%), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et la léthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans, l’irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance en double aveugle, contrôlée versus placebo, dans la population pédiatrique, cherchant à établir la non infériorité du traitement, a permis d’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été conclu que le lévétiracétam n’était pas différent (non inferieur) du placebo pour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite dans la population per protocole par rapport au score à l’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale et émotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez les patients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée et systématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckList d’Achenbach (CBCL). Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération des fonctions comportementale et émotionnelle ; en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport aux valeurs à l’inclusion.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec le lévétiracétam.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, Autres antiépileptiques, code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l’acétamide α- éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquement non apparenté aux substances actives antiépileptiques existantes.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètement élucidé.

Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique, qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des souris audiogènes.

Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grand nombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primaires généralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principal est inactif.

Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles et généralisées (décharge épileptiforme/réponse photoparoxystique) a confirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

Efficacité et sécurité clinique

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire de l’adulte, de l’adolescent et de l’enfant de plus de 4 ans épileptique

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans trois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse combinée, le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base à dose stable (12/14 semaines) était respectivement de 27,7 %, 31,6% et 41,3 % pour les patients traités par 1 000, 2 000 ou 3 000 mg de lévétiracétam et de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo incluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, les patients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour (répartis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à la valeur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crise depuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partielles ont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dont seulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir de la carbamazépine LP 400-1 200 mg/jour ou du lévétiracétam 1 000-3 000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traités par carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC à 95 % : -7,8 ; 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limité de patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association (36 patients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu être arrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3 000 mg/jour répartis en deux prises.

58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent, épilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal du réveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3 000 mg par jour pour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartis en 2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patients sous placebo avaient une diminution de 50 % ou plus de la fréquence des crises GTCP par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à une administration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d’un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1 500 mg de lévétiracétam administré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

L’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 4 000 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de doses allant jusqu’à 2 500 mg dilués dans 100 ml de soluté physiologique à 0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques et de tolérance n’ont pas permis d’identifier des problèmes de tolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- et interindividuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après une administration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de 1 500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Adultes et adolescents

Distribution

Le pic de concentration plasmatique (C_max) observé chez 17 sujets après administration intraveineuse unique de 1 500 mg pendant 15 minutes était de 51 ± 19 μg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme.

Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne se lient de façon significative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est approximativement 0,5 à 0,7 l/kg, valeur proche du volume total de l’eau corporelle.

Métabolisme

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en une hydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métabolite principal, l'ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450 hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveau d’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métabolite ucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre par l’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés, non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise en évidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pas montré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, in vitro le lévétiracétam n’affecte pas la glycuroconjugaison de l’acide valproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pas d’effet sur le CYP1A2, SULT1E1 ou UGT1A1. Le lévétiracétam a causé une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4.

Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, une éventuelle interaction de lévétiracétam avec d’autres molécules ou vice versa est peu probable.

Elimination

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7 ± 1 heures et ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 % de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures). L’élimination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son métabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose au cours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est respectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorption tubulaire, et que le métabolite principal est également éliminé par sécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.

L’élimination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de la créatinine.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à 11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métabolite principal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de lévétiracétam en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2.).

Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances de dialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au cours d’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a eu aucune modification significative de la clairance du lévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison de la présence d’une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2.).

Population pédiatrique

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant après administration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chez l’adulte après administration intraveineuse et des données pharmacocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sous la courbe (ASC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans après administration intraveineuse et orale.

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a été supérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique était obtenu 0,5 à 1,0 heure après administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pour le pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vie d’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien que n’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez le rat et, dans une moindre proportion chez la souris, à des niveaux d’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme étaient des modifications hépatiques, indiquant une réponse d’adaptation comme augmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse et élévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle sur la fertilité, ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour (6 x la dose maximale recommandée chez l’homme [MRHD] évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m² ou de l’exposition) administrées aux parents et à la génération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. À 3 600 mg/kg/jour, dans une seule des deux études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) était de 3 600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m²) et de 1 200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. La NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. La NOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2° et 8°C à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions contrôlées et validées d’asepsie.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Concernant les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre (type I) de 5 ml avec bouchon en Téflon présentant un revêtement bromobutyl et scellé par une capsule (Aluminium/Polypropylène). Boite de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir tableau 1 pour les recommandations concernant la préparation et l’administration de la solution à diluer pour perfusion de Lévétiracétam Teva et pour l’obtention d’une dose quotidienne de 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg, ou 3 000 mg divisée en 2 doses.

Tableau 1 : Préparation et administration de la solution à diluer pour perfusion de Lévétiracétam Teva

Dose	Volume à prélever	Volume de solvant	Durée de la perfusion	Fréquence d’administration	Dose quotidienne totale
250 mg	2,5 ml (un demi flacon de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois/jour	500 mg/jour
500 mg	5 ml (un flacon de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois/jour	1 000 mg/jour
1 000 mg	10 ml (deux flacons de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois/jour	2 000 mg/jour
1 500 mg	15 ml (trois flacons de 5 ml)	100 ml	15 minutes	2 fois/jour	3 000 mg/jour

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution à diluer pour perfusion de Lévétiracétam Teva est compatible physiquement et chimiquement stable pendant au moins 24 heures, stockée dans des poches en PVC à une température contrôlée de 15° à 25°C quand elle est mélangée avec les solvants suivants :

· Solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) injectable

· Lactate de Ringer, solution injectable

· Solution de dextrose à 50 mg/ml (5 %) injectable

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doit pas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 219 610 2 7 : Flacon en verre (type I) de 5 ml. Boite de 1 flacon.

· 34009 219 611 9 5 : Flacon en verre (type I) de 5 ml. Boite de 10 flacons.