Résumé des caractéristiques du produit - ACICLOVIR ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

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	ACICLOVIR ACCORD 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 02/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACICLOVIR ACCORD 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aciclovir (sous forme d’aciclovir sodique) .............................................................................. 25 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer contient une quantité d’aciclovir sodique correspondant à 250 mg d’aciclovir.

Chaque flacon de 20 mL de solution à diluer contient une quantité d’aciclovir sodique correspondant à 500 mg d’aciclovir.

Chaque flacon de 40 mL de solution à diluer contient une quantité d’aciclovir sodique correspondant à 1 g d’aciclovir.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution à diluer contient 2,67 mg de sodium (environ 0,116 mmol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore ou pratiquement incolore, contenue dans un flacon en verre. Lorsqu’elle est examinée dans des conditions de visibilité appropriées, la solution doit être pratiquement exempte de particules étrangères.

Le pH est compris entre 10,7 et 11,7.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ACICLOVIR ACCORD est indiqué dans :

· le traitement et la prévention des infections à herpès simplex

o chez les patients subissant des greffes de moelle osseuse ;

o pendant un traitement inducteur de la rémission chez les patients atteints d’une leucémie aiguë ;

· le traitement

o de la primo-infection ou d'une infection récurrente par le virus varicelle-zona chez les patients immunodéprimés ;

o des cas graves de zona (infections récurrentes par le virus varicelle-zona) chez les patients ayant une réponse immunitaire normale ;

o des cas graves d'herpès génital initial ;

o de l’encéphalite à herpès simplex ;

o de l’herpès néonatal.

4.2. Posologie et mode d'administration

ACICLOVIR ACCORD doit uniquement être administré par perfusion intraveineuse lente pendant 1 heure. ACICLOVIR ACCORD ne doit jamais être administré par injection en bolus (voir également rubrique 6.6).

Durée du traitement

Chez les patients atteints d’une encéphalite à herpès simplex, la durée du traitement par ACICLOVIR ACCORD est de 10 jours. Chez les patients atteints de l’herpès néonatal, la durée du traitement par ACICLOVIR ACCORD est généralement de 14 à 21 jours.

Chez les patients atteints d’autres infections à herpès simplex et chez les patients souffrant de zona, la durée du traitement par ACICLOVIR ACCORD est habituellement de 5 jours. Cependant, la durée du traitement chez ces patients dépend de l’état du patient et de sa réponse au traitement.

La durée du traitement prophylactique par ACICLOVIR ACCORD est déterminée par la durée de la période à risque.

Posologie chez l’adulte et les adolescents > 12 ans

Chez les patients atteints d’infections à herpès simplex (avec réponse immunitaire normale ou déficiente) et chez les patients atteints d’infections à varicelle-zona (avec réponse immunitaire normale), la dose d’ACICLOVIR ACCORD est de 5 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Chez les patients immunodéprimés atteints d'infections à varicelle-zona et chez les patients atteints d’encéphalite à herpès simplex, la dose d’ACICLOVIR ACCORD est de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Posologie chez le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant £ de 12 ans

La dose d’ACICLOVIR ACCORD chez les nourrissons et les enfants peut être calculée en fonction de la surface corporelle.

Chez les enfants infectés par le virus herpès simplex (avec une réponse immunitaire normale ou déficiente) et chez les enfants infectés par le virus de la varicelle et du zona (avec une réponse immunitaire normale), la posologie d’ACICLOVIR ACCORD est de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures chez les enfants dont la fonction rénale est normale.

Chez les enfants immunodéprimés infectés par le virus de la varicelle et du zona et chez les enfants atteints d’encéphalite à herpès simplex, la posologie d’ACICLOVIR ACCORD est de 20 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures chez les enfants dont la fonction rénale est normale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la posologie doit être ajustée en fonction du degré d’insuffisance rénale (voir « Posologie chez les patients insuffisants rénaux »)

Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement de l’herpès néonatal connu ou suspecté est de 20 mg/kg de poids corporel d’ACICLOVIR ACCORD toutes les 8 heures pendant 21 jours en cas de formes disséminées ou d’atteinte du système nerveux central ou pendant 14 jours en cas de formes limitées à la peau et aux muqueuses. Les patients présentant une insuffisance rénale nécessitent un réajustement approprié de la dose en fonction de l’intensité de l’atteinte rénale (voir « Posologie chez les patients insuffisants rénaux »).

Posologie chez les patients âgés (plus de 65 ans)

L’éventualité de la présence d’une insuffisance rénale chez la personne âgée doit être considérée et le dosage doit être ajusté en conséquence (voir « Posologie chez les patients insuffisants rénaux »). Une hydratation adéquate doit être maintenue.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Il convient d’être prudent lors de l’administration d’ACICLOVIR ACCORD chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une hydratation adéquate doit être maintenue.

L’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance rénale est basé sur la clairance de la créatinine, exprimée en unité mL/min pour les adultes et les adolescents et exprimée en unité mL/min/1,73 m² pour les nourrissons et les enfants de moins de 13 ans. Les ajustements posologiques suivants sont suggérés :

Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans présentant une insuffisance rénale dans le traitement des infections par le virus de l’herpès ou le virus de la varicelle et du zona

Clairance de la créatinine	Posologie pour les infections à HSV ou VZV	Posologie pour les encéphalites à herpès simplex ou les infections à VZV chez les patients immunodéprimés
25 - 50 mL/min	5mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures	10 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures
10 - 25 mL/min	5mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures	10 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures
0 - 10 mLmin	2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures	5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures
Patients hémodialysés	2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures et après la dialyse	5 mg/kg de poids corporel toutes les 24 heures après la dialyse

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min.

Tableau 2 : Adaptations posologiques recommandées chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans inclus, présentant une insuffisance rénale dans le traitement des infections par le virus de l’herpès ou le virus de la varicelle et du zona

Clairance de la créatinine	Posologie pour les infections à HSV ou VZV	Posologie pour les encéphalites à herpès simplex ou les infections à VZV chez les patients immunodéprimés
25 - 50 mL/min/1,73 m²	10 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour	20 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour
10 - 25 mL/min/1,73 m²	5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour	10 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour
0 - 10 mL/min/1,73 m²	2,5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour	5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour
Patients hémodialysés	2,5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour et après la dialyse	5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour après hémodialyse

Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire pour les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’aciclovir ou au valaciclovir, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les administrations intraveineuses doivent être réalisées en perfusion pendant une heure au minimum afin d’éviter la précipitation d’aciclovir dans les reins ; les injections rapides ou en bolus doivent être évitées.

L’aciclovir étant éliminé par voie rénale, il convient de réduire la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance rénale. La posologie doit également être réduite chez les patients âgés, qui présentent un risque accru d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Ces groupes de patients sont exposés à un plus grand risque d’apparition d’effets indésirables neurologiques et doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler tout signe de ces effets indésirables. Dans les cas rapportés, ces effets indésirables ont été généralement réversibles et ont disparu dès l’arrêt du traitement par ACICLOVIR ACCORD (voir rubrique 4.8).

Un bon équilibre hydrique doit être assuré chez les patients traités par ACICLOVIR ACCORD. Pour les patients recevant de l’aciclovir en perfusion IV à des doses élevées (par exemple pour traiter une encéphalite herpétique), une attention particulière doit être prêtée à la fonction rénale, tout particulièrement lorsque les patients sont déshydratés ou présentent une altération de la fonction rénale.

Le risque de diminution de la fonction rénale augmente lorsque l’aciclovir est utilisé en association avec d’autres médicaments néphrotoxiques. La prudence est recommandée lorsque l’aciclovir est administré par voie I.V. en association avec des médicaments néphrotoxiques.

Des traitements prolongés ou répétés par aciclovir administrés à des patients immunodéprimés peuvent entraîner la sélection de virus ayant une sensibilité réduite qui ne répondent plus au traitement par aciclovir (voir rubrique 5,1).

Chez les patients obèses recevant une dose d’aciclovir par voie intraveineuse calculée sur la base du poids corporel réel, des concentrations plasmatiques plus élevées peuvent être obtenues (voir rubrique 5.2 « Propriétés pharmacocinétiques »). Une diminution de la posologie chez les patients obèses et particulièrement chez ceux ayant une insuffisance rénale et les sujets âgés doit être envisagée.

Ce médicament contient 26,7 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,41 % des apports journaliers maximum recommandés par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 53,4 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce qui équivaut à 2,82 % des apports journaliers maximum recommandés par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 106,8 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce qui équivaut à 5,65 % des apports journaliers maximum recommandés par l’OMS de 2 g de sodium par jour pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’aciclovir est éliminé principalement sous forme inchangée dans l’urine par sécrétion tubulaire rénale active. Tout médicament administré simultanément entrant en compétition par ce mécanisme peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’aciclovir. Le probénécide et la cimétidine augmentent l’ASC de l’aciclovir par ce mécanisme et réduisent la clairance rénale de l’aciclovir. Cependant aucune adaptation de dose n’est nécessaire en raison du large index thérapeutique de l’aciclovir.

Chez les patients recevant de l’aciclovir par voie intraveineuse, la prudence est nécessaire en cas de co-administration de médicaments qui entrent en compétition avec l’aciclovir pour l’élimination, en raison de l’augmentation potentielle des taux plasmatiques de l’un ou de l’ensemble des médicaments ou de leurs métabolites. Des augmentations des ASC plasmatiques de l’aciclovir et du métabolite inactif du mycophénolate mofétil, un agent immunosuppresseur utilisé chez des patients transplantés, ont été observées lors d’une co-administration de ces médicaments.

Si du lithium est administré de façon concomitante à des doses élevées d’aciclovir par voie IV, la lithémie devra être étroitement surveillée en raison d’un risque de toxicité du lithium.

Une attention particulière est également nécessaire (avec la surveillance des modifications de la fonction rénale) en cas d’administration concomitante de l’aciclovir par voie intraveineuse avec des médicaments qui affectent d’autres aspects de la physiologie rénale (par exemple ciclosporine, tacrolimus).

Des augmentations d’environ 50 % de l’ASC de la théophylline totale administrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez 5 sujets mâles lors de l’administration concomitante d’aciclovir. Un dosage des concentrations plasmatiques est recommandé lors d’une co-administration avec l’aciclovir.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données cliniques disponibles sur l’administration intraveineuse de l’aciclovir pendant la grossesse sont insuffisantes. Les données sur l’administration orale pendant un grand nombre de grossesses n’ont pas mis à jour d’effets nocifs de l’aciclovir sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. Les données tirées des études effectuées chez l’animal ont mis à jour des effets toxiques sur la fonction de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu mais il est probablement faible. Pour autant que l’on sache, l’utilisation à court terme de l’aciclovir dans les indications sévères ne présente pas de danger. Le recours à l’aciclovir pendant la grossesse ne doit être envisagé que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’aciclovir est excrété en quantités limitées dans le lait maternel. La quantité maximale susceptible d’être ingérée à travers l’allaitement ne représente qu'un faible pourcentage de la dose autorisée chez le nourrisson. Rien ne s’oppose donc à l’allaitement en cas de traitement de courte durée. Lorsque la durée du traitement est prolongée, il est recommandé d’interrompre l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a aucune donnée sur l’effet de l’administration de l’aciclovir sur la fertilité des femmes.

Lors d’une étude menée chez 20 patients du sexe masculin qui avaient un nombre de spermatozoïdes normal, l’administration orale de doses d’aciclovir allant jusqu’à 1 g par jour pendant jusqu’à six mois n’a pas eu d’effet clinique significatif sur le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique 5.2).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aciclovir pour solution injectable (IV) est habituellement utilisé chez les patients hospitalisés et l’information sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est généralement pas significative.

Aucune étude n’a été menée afin d’évaluer les effets de l’aciclovir sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les classes de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous sont des estimations. Pour la plupart des événements, des données appropriées pour estimer l’incidence n’étaient pas disponibles. Par ailleurs, l’incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l’indication.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence : Très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : diminution des paramètres hématologiques (anémie, thrombopénie, leucopénie).

Affections du système immunitaire :

Très rare : anaphylaxie.

Affections psychiatriques et du système nerveux :

Très rare : céphalées, étourdissements, agitation, confusion, tremblements, ataxie, dysarthrie, hallucinations, symptômes psychotiques, convulsions, somnolence, encéphalopathie, coma.

Les effets ci-dessus sont généralement réversibles et sont le plus souvent rapportés chez des patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, vomissements.

Très rare : diarrhées, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévations réversibles des taux d’enzymes hépatiques.

Très rare : élévations réversibles de la bilirubine, ictère, hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : prurit, urticaire, éruptions cutanées (dont photosensibilité).

Très rare : angio-œdème.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : Augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines.

Les augmentations rapides des taux plasmatiques d’urée et de créatinine pourraient être liées aux pics de concentration plasmatique, ainsi qu’à l’état d’hydratation du patient. Afin d’éviter cet effet, le médicament ne doit pas être administré par injection intraveineuse en bolus mais en perfusion lente sur une période d’une heure

Très rare : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et douleur rénale.

Une hydratation adéquate doit être assurée. En général, l’insuffisance rénale répond rapidement à la réhydratation du patient et/ou à une diminution de la posologie ou à l’arrêt du traitement. La progression vers une insuffisance rénale aiguë peut toutefois se produire dans des cas exceptionnels.

La douleur rénale peut être liée à une insuffisance rénale et à une cristallurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très rare : fatigue, fièvre, réactions inflammatoires localisées.

Des réactions inflammatoires localisées sévères provoquant parfois des lésions cutanées se sont produites lorsque l’aciclovir avait été accidentellement administré dans les tissus extracellulaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage en aciclovir administré par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de l’urée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.

L’hémodialyse accroît de façon significative l’élimination de l’aciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à action directe, Nucléosides et nucléotides à l’exception des inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB01.

Mécanisme d’action

L’aciclovir est un analogue de synthèse d’un nucléoside purique ayant une activité inhibitrice in vitro et in vivo contre les virus herpétiques humains, y compris le virus herpès simplex (VHS) de types 1 et 2, le virus varicelle-zona (VZV), le virus d’Epstein Barr (EBV) et le cytomégalovirus (CMV). En culture cellulaire, l’aciclovir a la plus grande activité antivirale contre HSV1, suivi (par ordre décroissant de puissance antivirale) de HSV-2, VZV, EBV et CMV.

L’activité inhibitrice de l’aciclovir pour HSV-1, HSV-2, VZV et EBV est hautement sélective. L’enzyme thymidine kinase (TK) des cellules normales, non infectées, n’utilise pas l’aciclovir efficacement comme substrat, d’où le faible degré de toxicité pour les cellules hôtes des mammifères ; cependant, la TK codée par le HSV, le VZV et l’EBV convertit l’aciclovir en aciclovir monophosphate, un analogue nucléosidique, qui est lui-même converti en diphosphate et enfin en triphosphate par les enzymes cellulaires. L’aciclovir triphosphate interfère avec l’ADN polymérase virale et inhibe la réplication de l’ADN viral, et son incorporation dans l’ADN viral stoppe l’élongation de la chaîne d’ADN.

Mécanisme de résistance

Une résistance est généralement due à un phénotype déficient en TK, cependant des modifications de la TK virale ou de l’ADN polymérase virale ont également été signalées.

Sensibilité

L'administration prolongée ou répétée d'aciclovir à des patients gravement immunodéprimés peut entraîner la sélection de virus à sensibilité réduite qui ne répondent plus au traitement par l'aciclovir. L'exposition in vitro des virus de l'herpès simplex à l'aciclovir peut également conduire à l'émergence de souches moins sensibles. La relation entre la sensibilité in vitro des isolats de HSV et la réponse clinique au traitement par aciclovir n'est pas connue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez l’adulte, les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l’état d’équilibre (C_ssmax) après une perfusion d’une heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg et 15 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromolaires (5,1 microgrammes/mL), de 43,6 micromolaires (9,8 microgrammes/mL), de 92 micromolaires (20,7 microgrammes/mL) et de 105 micromolaires (23,6 microgrammes/mL). Les concentrations minimales (C_ssmin) 7 heures après étaient respectivement de 2,2 micromolaires (0,5 microgrammes/mL), de 3,1 micromolaires (0.7 microgrammes/mL), de 10,2 micromolaires (2,3 microgrammes/mL) et de 8,8 micromolaires (2,0 microgrammes/mL). Chez les enfants d’un an et plus, des concentrations maximales similaires (C_ssmax) et concentrations minimales (C_ssmin) ont été observées quand une dose de 250 mg/m² est remplacée par 5 mg/kg et une dose de 500 mg/m² est remplacée par 10 mg/kg. Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités avec des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion pendant 1 heure toutes les 8 heures le C_ssmax était de 61,2 micromolaires (13,8 µg/mL) et le C_ssmin de 10,1 micromolaires (2,3 microgrammes/mL). Un groupe séparé de nouveau-nés traités avec 15 mg/kg toutes les 8 heures a montré une augmentation proportionnelle à la dose, avec une C_max de 83,5 micromolaires (18,8 microgrammes /mL) et une C_min de 14,1 micromolaires (3,2 microgrammes /mL).

Distribution

Le volume moyen de distribution de 26 L indique que l'aciclovir est distribué dans l'eau corporelle totale. Les valeurs apparentes après administration orale (V_d/F) varient de 2,3 à 17,8 L/kg. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est relativement faible (9 à 33 %), nous ne prévoyons pas d'interactions médicamenteuses impliquant un déplacement du site de liaison. La concentration dans le liquide céphalorachidien correspond à environ 50 % de la concentration plasmatique correspondante à l'état d'équilibre.

Métabolisme

L'aciclovir est principalement excrété sous forme inchangée par les reins. Le seul métabolite urinaire connu est la 9-carboxyméthoxyméthylguanine, et représente 10 à 15 % de la dose excrétée dans l'urine.

Élimination

La demi-vie de l'aciclovir chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale est d'environ 2,9 heures. Après une administration intraveineuse, la majeure partie du médicament est excrétée sous forme inchangée par les reins. La clairance rénale de l'aciclovir est nettement supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire, contribue à l'élimination rénale du médicament. La 9-carboxyméthoxyméthylguanine est le seul métabolite important de l'aciclovir et représente 10 à 15 % de la dose excrétée dans l'urine.

Chez les nouveau-nés (âgés de 0 à 3 mois) traités par 10 mg/kg d'aciclovir, la demi-vie plasmatique était de 3,8 heures.

Groupes de patients particuliers

Chez les personnes âgées, la clairance corporelle totale diminue avec l'âge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, bien qu'il y ait peu de changement dans la demi-vie plasmatique terminale.

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovir pendant l'hémodialyse était de 5,7 heures. Les taux plasmatiques d'aciclovir ont diminué d'environ 60 % pendant la dialyse.

Les patients obèses qui ont reçu des doses intraveineuses d'aciclovir basées sur le poids corporel total présentaient des concentrations maximales plus élevées que les patients de poids corporel normal recevant une dose basée sur le poids corporel total. Chez les patients souffrant d'obésité morbide (n = 7) qui ont reçu des doses intraveineuses d'aciclovir basées sur le poids corporel idéal plutôt que sur le poids corporel total, les concentrations maximales étaient inférieures de 29,3 % à celles des patients de poids corporel normal recevant une dose basée sur le poids corporel total. Les conséquences des concentrations maximales plus faibles en termes d'efficacité ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique

Mutagénicité

Les résultats d’une grande variété de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que l’aciclovir est peu susceptible de présenter un risque génétique pour l’homme.

Carcinogénicité

L’aciclovir ne s'est pas révélé carcinogène lors des études à long terme effectuées chez le rat et la souris.

Tératogénicité

Dans des tests standard internationalement reconnus, l’administration systémique d’aciclovir n’a pas montré d’effets tératogènes ou embryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris.

Dans des tests non standardisés chez les rats, des anomalies fœtales ont été observées mais uniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanée telles qu’elles provoquent une toxicité maternelle. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Fertilité

Des effets indésirables largement réversibles sur la spermatogenèse ainsi qu’une toxicité générale ont été rapportés chez le rat et chez le chien uniquement à des doses d’aciclovir qui dépassaient largement les doses thérapeutiques. Des études sur deux générations de souris n’ont pas révélé d’effet de l’aciclovir (administré par voie orale) sur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après dilution : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (20-25°C). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur. Lorsque la dilution est réalisée dans en conditions d’asepsie dûment validées, le produit peut être conservé pendant 24 heures maximum à température ambiante, en dessous de 25°C.

Mise en garde : il existe une différence en termes de durée de conservation après dilution pour des produits autorisés similaires à celui-ci.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre transparent de 10, 20 ou 50 ml (avec des volumes de remplissage respectivement de 10, 20 et 40 ml), munis d’un bouchon en caoutchouc et d’une capsule amovible en aluminium de type flip-off.

ACICLOVIR ACCORD est disponible en boîtes de 1 flacon, 5 flacons ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Exclusivement destiné à un usage unique. Éliminer toute solution non utilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux règlementations en vigueur.

Le nombre et le volume des flacons à utiliser doivent être déterminés à partir de la dose calculée.

Administration :

La dose requise d’aciclovir doit être administrée par perfusion intraveineuse lente sur une période d’une heure. ACICLOVIR ACCORD peut être administré au moyen d’une pompe de perfusion à débit contrôlé.

Autrement, il est possible de diluer davantage la solution d’ACICLOVIR ACCORD afin d’obtenir une concentration maximum d’aciclovir de 5 mg/ml (0,5 % p/v) pour une administration en perfusion.

Ajouter le volume requis d’ACICLOVIR ACCORD au soluté de perfusion choisi, parmi les solutés recommandés ci-dessous, et bien agiter afin de veiller à ce que la solution soit bien mélangée.

Pour les enfants et les nouveau-nés, chez lesquels il est conseillé d’avoir un volume minimal de solution de perfusion, il est recommandé d’ajouter 4 ml de la solution d’aciclovir (100 mg d’aciclovir) à 20 ml de soluté de perfusion.

Chez l’adulte, il est recommandé d’utiliser des poches de perfusion contenant 100 ml de soluté de perfusion, même si cela résulte en une concentration d’aciclovir considérablement inférieure à 0,5 % p/v. Ainsi, une poche de perfusion de 100 ml peut être utilisée pour toute dose comprise entre 250 mg et 500 mg d’aciclovir (10 et 20 ml de solution), mais une deuxième poche de perfusion de 100 ml doit être utilisée pour les doses comprises entre 500 mg et 1000 mg.

Lorsqu’il est dilué conformément aux schémas recommandés, l’aciclovir est compatible avec les solutés de perfusion suivants et est stable pendant 24 heures maximum à température ambiante (en dessous de 25 °C) :

· solution de chlorure de sodium (0,45 % et 0,9 % p/v)

· solution de chlorure de sodium (0,18 % p/v) et de glucose (4 % p/v)

· solution de chlorure de sodium (0,45% p/v) et de glucose (2,5% p/v)

· solution de Hartmann (composé de lactate de sodium).

Lorsque dilué conformément au schéma ci-dessus, la concentration d’aciclovir ne dépasse pas 0,5 % p/v.

Comme la solution ne contient pas de conservateurs antimicrobiens, la dilution doit être effectuée dans des conditions d’asepsie totale, immédiatement avant l’utilisation, et toute solution non utilisée doit être éliminée.

En cas d’apparition d’une turbidité visible ou d’une cristallisation dans la solution avant ou pendant la perfusion, la préparation doit être éliminée.

La compatibilité a été démontrée avec des seringues en polypropylène (PP), des tubulures de perfusion intraveineuse sans chlorure de polyvinyle (PVC), des poches de perfusion sans chlorure de polyvinyle (PVC).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 063 1 7 : 10 mL en Flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 302 063 2 4 : 20 mL en Flacon (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]