Résumé des caractéristiques du produit - ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable

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	ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 28/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA 0,2 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de terlipressine......................................................................................................... 1,0 mg

(Correspondant à 0,85 mg de terlipressine)

Pour 1 flacon de 5 ml

Acétate de terlipressine......................................................................................................... 2,0 mg

(Correspondant à 1,7 mg de terlipressine)

Pour 1 flacon de 10 ml

Chaque ml contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 0,17 mg de terlipressine.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 3,68 mg de sodium par ml.Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

pH de 4,0 à 5,0.

Osmolarité : 270 - 330 mOsm/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes.

Traitement d’urgence du syndrome hépatorénal de type 1, tel que défini par les critères de l’IAC (International Ascites Club).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

1) Prise en charge des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes

La terlipressine est administrée pour le traitement d'urgence des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes dans l’’attente du traitement endoscopique.

En dehors de la situation d’urgence, l’administration de terlipressine pour la prise en charge des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l’hémostase endoscopique.

Dose initiale : L'administration initiale est de 1 à 2 mg d'acétate de terlipressine* (équivalent à 5 à 10 ml de solution) administré par injection intraveineuse lente.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante:

· Moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml).

· Entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine (7,5 ml).

· Plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg toutes les 4 à 6 heures.

* 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine correspond à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine.

La dose journalière maximale d’ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA administrée est de 120 µg d’acétate de terlipressine/kg de poids corporel.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et être adapté à l'évolution de la maladie.

L'injection intraveineuse doit durer une minute.

2) Traitement du syndrome hépato-rénal de type 1

Injection intraveineuse d’1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 6 heures pendant au moins 3 jours.

Si après 3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à 30% par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic de syndrome hépatorénal, la possibilité de doubler les doses à 2 mg toutes les 6 heures doit être évaluée.

Le traitement par terlipressine doit être interrompu en cas d’absence de réponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémie inférieure à 30% par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic de syndrome hépatorénal après 7 jours de traitement).

Chez les patients ayant une réponse incomplète (diminution de la créatininémie d’au moins 30% par rapport à la valeur mesurée au moment du diagnostic de syndrome hépatorénal mais sans que la valeur ne descende au-dessous de 1,5 mg/dl après 7 jours de traitement), le traitement peut être maintenu pendant maximum 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques concernant l’utilisation de terlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, de l’albumine humaine est administrée simultanément à la dose de 1g/kg le 1er jour puis à la dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle de traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours, avec une durée maximale recommandée de 14 jours.

Personnes âgées

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées de plus de 70 ans. (voir rubrique 4.4)

Population pédiatrique

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents en l’absence de données suffisantes sur l’efficacité et la sécurité.

Insuffisants rénaux

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit uniquement être utilisé avec précaution chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Syndrome hépatorénal de type 1

La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatininémie initiale ≥ 442 μmol/L (5,0 mg/dL), sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les personnes souffrant d’insuffisance hépatique.

Syndrome hépatorénal de type 1

La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease / Modèle pour hépatite avancée) ≥ 39, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie intraveineuse uniquement.

La solution doit être inspectée avant administration. Ne pas utiliser ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA si la solution contient des particules ou est colorée.

Pour administration, le volume nécessaire doit être extrait du flacon avec une seringue.

Syndrome hépatorénal de type 1

Comme alternative à l'injection en bolus, la terlipressine peut être administrée en perfusion intraveineuse (IV) continue avec une dose initiale de 2 mg d'acétate de terlipressine/24 heures et augmentée jusqu'à un maximum de 12 mg d'acétate de terlipressine/24 heures. L'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences d'effets indésirables sévères plus faibles qu'avec l'administration par bolus IV (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En principe, l’administration du produit doit être réalisée sous surveillance spécialisée dans les unités avec des installations pour la surveillance régulière du système cardio-vasculaire, de l'hématologie et du ionogramme.

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA doit être utilisé avec prudence et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

· choc septique

· asthme bronchique, insuffisance respiratoire

· hypertension artérielle non contrôlée

· pathologies vasculaires centrales ou périphériques

· antécédents de convulsions

· arythmies cardiaques

· insuffisance coronarienne ou antécédent d’infarctus du myocarde

· insuffisance rénale chronique

· patients âgés de plus de 70 ans car l'expérience est limitée avec ce type de patients.

Les patients hypovolémiques présentent souvent une vasoconstriction accrue et des réactions cardiaques atypiques.

Terlipressine a un effet antidiurétique faible (3% seulement de l'effet antidiurétique de la vasopressine native) donc les patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme électrolytique doivent être surveillés pour une possible hyponatrémie et hypokaliémie.

Dans les situations d'urgence qui nécessitent un traitement immédiat, les symptômes d'hypovolémie du patient doivent être évalués avant son hospitalisation.

La terlipressine n'a aucun effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d'éviter la nécrose cutanée au point d'injection, l'injection doit être réalisée par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché du produit ont rapporté plusieurs cas d'ischémie et de nécrose cutanée sans relation avec le site d'injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrant d’insuffisance veineuse périphérique ou d'obésité morbide semblent être plus à risque. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'administration de terlipressine chez ces patients.

Torsades de pointes :

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire y compris des « torsades de pointes » ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments ayant un effet sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d'anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (exemple certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Surveillance pendant le traitement

Pendant le traitement, une surveillance régulière de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène, des taux sériques de sodium et de potassium, ainsi que de l'équilibre liquidien est nécessaire. Une attention particulière est requise dans la prise en charge des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires car la terlipressine peut induire une ischémie et une congestion vasculaire pulmonaire.

Syndrome hépatorénal de type 1

Avant l'utilisation de la terlipressine pour le syndrome hépato-rénal, il doit être vérifié si le patient présente une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle et si cette insuffisance rénale fonctionnelle ne répond pas à une thérapie appropriée d'expansion de plasma.

Insuffisance rénale

La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatinine sérique initiale ≥ 442 μmol/L (5,0 mg/dL), lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour le syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'effets indésirables et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF ou Acute on Chronic Liver Failure) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39, lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'insuffisance respiratoire et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Événements respiratoires

Des cas mortels d'insuffisance respiratoire, y compris une insuffisance respiratoire due à une surcharge liquidienne, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1.

Les patients présentant une nouvelle apparition de troubles respiratoires ou une aggravation d’une maladie respiratoire doivent être stabilisés avant de recevoir leur première dose de terlipressine.

La prudence s'impose lorsque la terlipressine est administrée avec de l'albumine humaine dans le cadre du traitement standard du syndrome hépatorénal de type 1. En cas de signes ou de symptômes d'insuffisance respiratoire ou de surcharge liquidienne , une réduction de la dose d'albumine humaine doit être envisagée. Si les symptômes respiratoires sont sévères ou ne disparaissent pas, le traitement par la terlipressine doit être interrompu.

Sepsis /choc septique

Des cas de sepsis /choc septique, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1. Les patients doivent être surveillés quotidiennement afin de détecter tout signe ou symptôme suggérant une infection.

Populations particulières

Une attention toute particulière doit être apportée lors du traitement de cette pathologie chez l'enfant, l'adolescent et le sujet âgé, du fait d'une expérience limitée et du manque de données relatif aux posologies à recommander dans ces populations particulières.

ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA contient du sodium

Ce médicament contient 3,68 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,18% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La terlipressine augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l'inhibition de l'activité réflexogène du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle. Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire la bradycardie (exemple : propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie grave.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires, y compris des "torsade de pointes" (voir sections 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement pouvant allonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certaines antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokalémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La terlipressine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car il a été montré qu'elle pouvait provoquer des contractions utérines, une augmentation de la pression intra-utérine au début de la grossesse et diminuer le flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Un avortement spontané et des malformations ont été rapportés chez des lapins après un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Le passage de la terlipressine dans le lait humain n'est pas connu. L'excrétion de terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. Le risque encouru par l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer/d'arrêter l'allaitement de l'enfant ou de continuer/d'arrêter le traitement par la terlipressine pour la mère doit être prise en mettant en balance les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le traitement des varices de l'œsophage et le traitement d’urgence du syndrome hépatorénal de type 1 (tel que défini par les critères IAC) par l’ACETATE DE TERLIPRESSINE EVER PHARMA peut être accompagné des effets indésirables figurant dans le tableau 1.

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; Très rare (< 1/10000).Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Certains effets indésirables apparaissent deux fois dans le tableau, car les fréquences estimées diffèrent selon les indications.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés

Classification MedDRA Systèmes Organes Classe (SCO)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Sepsis/choc septique^a
Troubles du Métabolisme et de la nutrition			Hyponatrémie	Hyperglycémie
Affections du système nerveux		Céphalées	Déclenchement d’un trouble convulsif	Accident vasculaire cérébral
Affections cardiaques		Arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, Bradycardie, Signes d’ischémie à l’ECG	Angor, Augmentation importante de l'hypertension, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension (généralement, elle diminue spontanément), Fibrillation auriculaire, Extrasystoles ventriculaires, Tachycardie, Douleurs thoraciques, Infarctus du myocarde, Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire	Ischémie myocardique	Insuffisance cardiaque, Torsades de Pointes
Affections vasculaires		Hypertension, Hypotension, Ischémie périphérique, Vasoconstriction périphérique, Pâleur du visage	Ischémie intestinale, Cyanose périphérique, Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Insuffisance respiratoire^a, Dyspnée^a	Œdème pulmonaire^a, Détresse respiratoire^a	Douleur dans la poitrine, Bronchospasme, Détresse respiratoire^b, Insuffisance respiratoire^b, Œdème pulmonaire^b	Dyspnée^b
Affections gastro-intestinales		Crampes abdominales, Diarrhée transitoire	Nausée transitoire Vomissements transitoires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Pâleur	Lymphangite		Nécrose de la peau sans lien avec le site d'administration
Affections des organes de reproduction et du sein		Crampes abdominales (chez la femme)
Grossesse, conditions puerpérales et périnatales					Hypertonie uterine, Ischémie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration				Nécrose cutanée locale

^aApplicable au syndrome hépatorénal de type 1. Les fréquences sont calculées sur la base de la population de sécurité regroupée dans les essais cliniques OT-0401, REVERSE et CONFIRM.

^bApplicable aux autres indications approuvées en dehors du syndrome hépatorénal de type 1.

Les données issues d’essais cliniques et obtenues après l’autorisation de mise sur le marché ont montré plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et des arythmies ventriculaires, y compris "torsade de pointes" (voir sections 4.4 et 4.5).

Des données cliniques obtenues après la mise sur le marché ont rapportés plusieurs cas d'ischémie cutanée et une nécrose sans rapport avec le site d'injection (voir rubrique 4.4).

Sécurité liée au mode d'administration

D'après les résultats d'un essai multicentrique contrôlé randomisé dédié, l'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences plus faibles d'effets indésirables sévères qu'avec l'administration en bolus IV (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit pas être dépassée car le risque d'effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

En cas de poussée hypertensive sévère, principalement chez les patients ayant une hypertension connue, un traitement par vasodilatateur de type alpha-bloquant pourra être instauré.

Une bradycardie nécessitant un traitement pourra être traitée par l’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues, hormones de la post-hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA04.

La terlipressine inhibe l'hypertension portale avec réduction de la circulation sanguine dans les vaisseaux du territoire portal. La terlipressin contracte le muscle lisse œsophagien induisant une compression des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement la lysine-vasopressine bioactive. L’élimination métabolique se déroule concomitamment dans un délai de 4 à 6 heures. Ainsi, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la dose efficace minimale et au-dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont les suivants:

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente le tonus des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L'augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à diminuer l’hypervolémie splanchnique. La diminution de l'apport sanguin artériel conduit à la réduction de la pression dans la circulation portale. La contraction concomitante des muscles intestinaux augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l'œsophage se contracte également ce qui conduit à la fermeture des varices induites expérimentalement.

Reins :

La terlipressine a seulement 3% de l’effet antidiurétique de la vasopressine native. Cette activité résiduelle n’est pas cliniquement significative. Dans un état normovolémique la circulation sanguine rénale n’est pas significativement affectée. Cependant, dans des conditions hypovolémiques elle est augmentée.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. Les pressions artérielles diastolique et systolique augmentent légèrement. Une augmentation plus importante de la pression artérielle a été observée chez les patients atteints d'hypertension rénale et d’une sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Dans toutes les études, il n’y avait pas d'effets cardio-toxiques, même sous la plus forte dose de terlipressine. Des effets sur le cœur, tels que bradycardie, arythmie, insuffisance coronarienne, se produisent probablement en raison d’effets réflex ou de l’action constrictive vasculaire directe de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du débit sanguin du myomètre et de l'endomètre.

Peau :

L'effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont rapporté une pâleur sur le visage et le corps.

Efficacité et sécurité cliniques

Perfusion intraveineuse continue versus bolus intraveineux dans le traitement du syndrome hépatorénal de type 1 chez les patients atteints de cirrhose

La sécurité d'une perfusion intraveineuse continue de terlipressine a été comparée à un bolus intraveineux dans un essai multicentrique contrôlé randomisé en ouvert. Soixante-dix-huit patients atteints du syndrome hépatorénal de type 1 ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion intraveineuse continue d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 2 mg/jour, soit des bolus intraveineux d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 0,5 mg toutes les 4 heures. En cas de non-réponse, la dose a été progressivement augmentée jusqu'à une dose finale de 12 mg/jour dans les deux groupes. L'albumine a été administrée à la même dose dans les deux groupes. Le critère principal a été défini comme la fréquence des effets indésirables (EI) liés au traitement dans les deux groupes. Le taux total d'EI liés au traitement ainsi que les EI graves liés au traitement étaient plus faibles dans le groupe perfusion continue que dans le groupe bolus (tous les EI liés au traitement : 12/34 patients (35 %) vs 23/37 patients (62 %), p<0,025. EI sévères liés au traitement : 7/34 patients (21 %) vs 16/37 patients (43 %) ; p<0,05). Le taux de réponse à la terlipressine n'était pas statistiquement significativement différent entre les groupes perfusion continue et bolus (76 % vs 65 %). La probabilité de survie sans greffe à 90 jours n'était pas significativement différente entre le groupe perfusion continue et le groupe bolus (53 % vs 69 %).

En conclusion, les principales propriétés pharmacologiques de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur le muscle lisse. L'effet systémique dans les cas d’hypovolémie est un effet secondaire désiré chez les patients présentant des saignements des varices œsophagiennes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection d’un bolus intraveineux, l’élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique a été calculée comme étant de 8 à 12 minutes pendant la phase de distribution (0 à 40 minutes) et 50 à 80 minutes au cours de la phase d'élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyles de la terlipressine, la lysine-vasopressine est libérée lentement et atteint la concentration maximale après 120 minutes. Seulement 1% de la terlipressine injectée est retrouvée dans les urines, ce qui indique le métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, et de génotoxicité. Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec la terlipressine.

À des doses appropriées pour les êtres humains, les seuls effets observés chez les animaux étaient ceux attribués à l'activité pharmacologique de la terlipressine.

Les effets indésirables observés dans les études sur l’animal pouvant être pertinents en clinique sont les suivants:

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, la terlipressine peut provoquer un avortement au cours du premier trimestre.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n’a montré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez les lapins, des avortements ont eu lieu, probablement liés à la toxicité maternelle, et des anomalies de l'ossification ont été rapportées chez un petit nombre de fœtus ainsi qu’un seul cas isolé de fente palatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide acétique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 24 mois

Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C – 8°C). Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et scellé avec une capsule flip-off en aluminium.