Résumé des caractéristiques du produit - ILOPROST TEVA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	ILOPROST TEVA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 26/04/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ILOPROST TEVA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Iloprost............................................................................................................... 100 microgrammes

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque ampoule de 0,5 mL contient 50 microgrammes d’iloprost.

Chaque ampoule de 1 mL contient 100 microgrammes d’iloprost.

Une dilution supplémentaire est nécessaire avant l’administration.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ampoule contient 8,10 mg d’éthanol par mL de solution à diluer.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution limpide, incolore, exempte de particules

pH : 7,7 – 8,7

Osmolalité : 430 – 490 mOsmol/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la thromboangéite oblitérante (maladie de Buerger) avancée associée à une ischémie sévère des membres inférieurs, dans les cas où une revascularisation n’est pas indiquée.

Traitement de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) sévère, en particulier chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie n’est pas indiquée.

Traitement du syndrome de Raynaud sévère chez les patients qui ne répondent pas aux autres mesures thérapeutiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

ILOPROST TEVA doit uniquement être utilisé en milieu hospitalier ou dans un cabinet médical disposant de l’équipement permettant une surveillance étroite au cours du traitement.

Chez les femmes, l’éventualité d’une grossesse doit être écartée avant l’instauration du traitement.

Après dilution, ILOPROST TEVA doit être administré tous les jours pendant 6 heures sous forme de perfusion intraveineuse, par une veine périphérique ou un cathéter veineux central, comme décrit à la rubrique 6.6. La dose est fonction de la tolérance individuelle et se situe entre 0,5 et 2,0 ng d’iloprost/kg de poids corporel/minute.

La solution pour perfusion doit être préparée quotidiennement pour maintenir la stérilité.

Le contenu d’une ampoule doit être soigneusement mélangé avec le diluant.

Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit être réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palier d'augmentation de dose.

Pendant les 2 à 3 premiers jours de traitement, on recherche la dose maximum bien tolérée par le patient. Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dose de 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les 30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de 2,0 ng/kg/min. Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient de façon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min (voir les tableaux ci-dessous pour savoir comment procéder avec une pompe à perfusion ou une seringue automatique).

Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de la pression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sont sévères, l’administration doit être interrompue.

Le traitement doit être poursuivi (en général pendant 4 semaines) à la dose tolérée déterminée pendant les 2 ou 3 premiers jours.

En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux façons différentes de diluer le contenu d’une ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre (0,2 µg/mL contre 2 µg/mL) et peut être employée uniquement avec une pompe à perfusion. A l'inverse, la solution la plus concentrée ne peut être administrée qu’à l'aide d'une seringue automatique; voir rubrique 6.6.

Débits de perfusion [mL/heure] pour différentes doses administrées au moyen d’une pompe à perfusion

En général, la solution pour perfusion prête à l'emploi (0,2 µg/mL) doit être administrée par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion (par exemple Infusomat^®). Pour connaître les instructions pour la dilution avec une pompe à perfusion, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d’ILOPROST TEVA de 0,2 µg/mL, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à perfuser. Pour déterminer le débit de perfusion correct (mL/h), le poids corporel réel du patient et la dose requise (ng/kg/min) doivent être sélectionnés à partir du tableau ci-dessous. Il peut être nécessaire de déterminer des valeurs intermédiaires pour les adapter au poids corporel réel du patient, puis d’ajuster le débit de perfusion à la dose cible en ng/kg/min.

Poids corporel (kg)	Dose (ng/kg/min) 0,5 1,0 1,5 2,0
Poids corporel (kg)	Débit de perfusion (mL/h)
40	6,0	12	18,0	24
50	7,5	15	22,5	30
60	9,0	18	27,0	36
70	10,5	21	31,5	42
80	12,0	24	36,0	48
90	13,5	27	40,5	54
100	15,0	30	45,0	60
110	16,5	33	49,5	66

Débits de perfusion [mL/heure] pour différentes doses administrées au moyen d’une seringue automatique

Une seringue automatique (par exemple Perfusor®) avec une seringue de 50 mL peut également être utilisée. Pour connaître les instructions concernant la dilution à l’aide d’une seringue automatique, voir rubrique 6.6.

Dans le cas d'une concentration d’ILOPROST TEVA de 2 µg/mL, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Poids corporel (kg)	Dose (ng/kg/min) 0,5 1,0 1,5 2,0
Poids corporel (kg)	Débit de perfusion (mL/h)
40	0,60	1,2	1,80	2,4
50	0,75	1,5	2,25	3,0
60	0,90	1,8	2,70	3,6
70	1,05	2,1	3,15	4,2
80	1,20	2,4	3,60	4,8
90	1,35	2,7	4,05	5,4
100	1,50	3,0	4,50	6,0
110	1,65	3,3	4,95	6,6

La durée du traitement ne dépasse pas 4 semaines. En cas de syndrome de Raynaud, des périodes de traitement plus courtes (3 à 5 jours) suffisent souvent pour procurer une amélioration pendant plusieurs semaines.

La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas recommandée. En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, une tachyphylaxie, des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyper-agrégabilité à l'arrêt du traitement peuvent se produire.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une cirrhose hépatique, l’élimination de l’iloprost est diminuée. Chez ces patients, il est nécessaire de réduire la dose (par exemple à la moitié de la dose recommandée).

4.3. Contre-indications

· Grossesse ;

· Allaitement ;

· Affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne) ;

· Troubles coronariens sévères ou angor instable ; infarctus du myocarde dans les six mois précédents ; insuffisance cardiaque congestive aiguë ou chronique (classe NYHA II-IV) ; arythmies sévères ;

· Suspicion de congestion pulmonaire ;

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Chez les patients nécessitant une amputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée), la chirurgie ne doit pas être retardée au profit d'une tentative de traitement par ILOPROST TEVA.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'arrêt du tabagisme reste une mesure indispensable.

L’élimination de l’iloprost est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez les patients présentant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients présentant une hypotension artérielle, des précautions particulières doivent être prises afin d’éviter une nouvelle diminution de la pression artérielle et les patients souffrant d’une maladie cardiaque sévère doivent être surveillés étroitement.

Si l’iloprost est administré alors que le patient est en position allongée, le patient doit être prudent lorsqu’il se lèvera car il existe un risque d’hypotension orthostatique.

Chez les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (par exemple accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) au cours des 3 derniers mois, il convient d’évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque du traitement (voir également rubrique 4.3).

On ne dispose à l’heure actuelle que de données limitées concernant l’utilisation de l’iloprost chez l’enfant et l’adolescent.

La perfusion extravasculaire d’ILOPROST TEVA non dilué peut entraîner des modifications locales au site d’injection.

Toute précaution doit être prise afin d'éviter tout contact avec la peau et les yeux.

L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités. Mis en contact avec la peau, l'iloprost peut induire un érythème indolore, mais prolongé. Dans l'éventualité d'un contact avec la peau ou les yeux, laver abondamment et immédiatement avec de l'eau ou du soluté physiologique.

Excipients

Ethanol

Ce médicament contient 8,10 mg d'alcool (éthanol) par flacon de solution à diluer de 1 mL et 4,05 mg par flacon de solution à diluer de 0,5 mL, respectivement. La quantité dans 1 mL de ce médicament équivaut à moins de 1 mL de bière ou de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’iloprost peut augmenter l’effet antihypertenseur des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des vasodilatateurs et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Si une baisse significative de la pression artérielle se produit au cours du traitement, elle pourra être corrigée par une réduction de la dose d’iloprost.

Lors des essais effectués chez l’animal, il a été possible d’atténuer l’effet vasodilatateur de l’iloprost lorsque les animaux étaient prétraités avec des glucocorticoïdes. Cependant, l’effet inhibiteur sur l’agrégation plaquettaire n’a pas été affecté. L’importance de cet effet pour l’application chez l’être humain n’est pas encore connue.

Comme l’iloprost inhibe la fonction plaquettaire, l’administration concomitante d’anticoagulants (tels que l’héparine ou les dérivés coumariniques) ou d’autres antiagrégants plaquettaires (tels que l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de la phosphodiestérase et les vasodilatateurs nitrés tels que la molsidomine) peut augmenter le risque hémorragique. En cas d’hémorragie, l’administration d’iloprost doit être interrompue.

Une prémédication orale avec de l’acide acétylsalicylique jusqu’à la dose de 300 mg par jour sur une période de 8 jours n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique de l’iloprost.

Les résultats d’une étude chez l’Homme ont montré que l’iloprost n’a d’impact ni sur la pharmacocinétique de doses orales multiples de digoxine, ni sur la pharmacocinétique de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) co-administré chez les patients.

Même si aucune étude clinique n’a été conduite, les études in vitro sur le potentiel d’inhibition de l’iloprost sur l’activité des enzymes du cytochrome P450 ont montré qu’une inhibition significative du métabolisme de l’iloprost par ces enzymes n’est pas à craindre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ILOPROST TEVA ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.3).

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'iloprost au cours de la grossesse sont limitées. Les études précliniques ont fait apparaître une toxicité fœtale chez le rat, mais pas chez le lapin ni chez le singe (voir rubrique 5.3).

Le risque éventuel lié à l'utilisation thérapeutique de l'iloprost au cours de la grossesse n'étant pas connu, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de l'iloprost dans le lait maternel humain. Un très faible passage de l'iloprost dans le lait maternel ayant été mis en évidence chez l'animal (rates), l'administration d’ILOPROST TEVA chez la femme qui allaite doit être exclue.

Fertilité

Des études animales menées sur des rats n’ont révélé aucun effet de l’iloprost sur la fertilité des mâles et des femelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil global de sécurité de l’iloprost est basé sur les données de surveillance post-commercialisation et sur les données poolées d'essais cliniques. La fréquence est basée sur les données cumulées des 3 325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essais cliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à disposition exceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgés présentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et les patients atteints de thrombo-angéite oblitérante. Pour plus de détails voir le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 10 %) chez les patients sous iloprost dans les études cliniques étaient des céphalées, des bouffées vasomotrices, des nausées, des vomissements et une hyperhidrose. Ces effets indésirables sont susceptibles de survenir pendant la phase d’ajustement de la dose, en début de traitement. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la réduction de la dose.

Les effets indésirables les plus sévères observés chez les patients recevant de l’iloprost sont : l’accident vasculaire cérébral, l’infarctus du myocarde, l’embolie pulmonaire, l’insuffisance cardiaque, les convulsions, l’hypotension, la tachycardie, l'asthme, l'angine de poitrine, la dyspnée et l’œdème pulmonaire.

Un autre groupe d'effets indésirables est lié à des réactions locales au site de perfusion, telles que rougeurs et douleur au site de perfusion ou vasodilatation cutanée pouvant donner lieu à un érythème strié au-dessus de la veine de perfusion.

Les effets indésirables observés avec l’iloprost sont listés dans le tableau ci-dessous. Ils sont indiqués par classe de systèmes d’organes. Le terme MedDRA le plus approprié a toujours été utilisé pour décrire un certain effet indésirable ainsi que ses synonymes et les affections associées.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables observés pendant les études cliniques sont classés selon leur fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau : Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou depuis la mise sur le marché chez les patients traités par perfusion d’iloprost

Classe de systèmes d’organes (MedDRA)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique			Thrombopénie
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Appétit diminué
Affections psychiatriques		Apathie, état confusionnel	Anxiété, dépression, hallucinations
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensations vertigineuses, vertige, paresthésie/sensation pulsatile, hyperesthésie, sensation de brûlure, nervosité, agitation, sédation, somnolence	Convulsions*, syncope, tremblements, migraine
Affections oculaires			Vision trouble, irritation oculaire, douleur oculaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe				Trouble vestibulaire
Affections cardiaques		Tachycardie, bradycardie, angine de poitrine	Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, arythmies/extrasystoles
Affections vasculaires	Bouffée vasomotrice	Hypotension*, hypertension	Accident cérébrovasculaire/ ischémie cérébrale, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée*	Asthme, œdème pulmonaire	Toux
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements	Diarrhée, gêne abdominale/douleur abdominale	Diarrhée hémorragique, hémorragie rectale, dyspepsie, ténesme rectal, constipation, éructation, dysphagie, sécheresse buccale, dysgueusie	Proctite
Affections hépatobiliaires			Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Hyperhidrose		Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur de la mâchoire, trismus, myalgie, arthralgie	Tétanie, contracture musculaire, hypertonie
Affections du rein et des voies urinaires			Douleur rénale, ténesme vésical, anomalies urinaires, dysurie, affection des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Douleur, fièvre/augmentation de la température corporelle, sensation de chaleur, asthénie, malaise, frissons, épuisement/fatigue, soif, érythème, douleur et phlébite au site de perfusion

* Des cas avec mises en jeu du pronostic vital ou ayant entrainé le décès ont été rapportés.

Description de certains effets indésirables

L'iloprost peut favoriser la survenue d'une angine de poitrine, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.

Le risque de saignement est accru chez les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, de l'héparine ou des anticoagulants de type coumarinique (voir également rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Réaction hypotensive, ainsi que céphalées, bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et diarrhée. Augmentation de la pression artérielle, bradycardie ou tachycardie ainsi que douleurs dans les membres inférieurs ou le dos sont également possibles.

Prise en charge

Aucun antidote spécifique n’est connu.

L’arrêt de l’administration d’iloprost, une surveillance et l’adoption de mesures symptomatiques sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC11.

L’iloprost est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été observés :

· Inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion, et de la sécrétion plaquettaires ;

· Dilatation des artérioles et des veinules ;

· Augmentation de la densité capillaire et diminution de la perméabilité vasculaire augmentée par des médiateurs tels que la sérotonine ou l’histamine dans la microcirculation ;

· Activation du potentiel fibrinolytique endogène ;

· Inhibition de l'adhésion des leucocytes après une lésion endothéliale et de l'accumulation des leucocytes dans les tissus endommagés, et diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène.

Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de la perfusion intraveineuse. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion. Pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 ± 24 pg/mL. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense. La clairance plasmatique est d'environ 20 ± 5 mL/kg/min. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ; ainsi 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10 % de l'état d'équilibre.

L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sites de liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60 %). Seules de très faibles concentrations plasmatiques d’iloprost libre sont atteintes. Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faible dose administrée.

Biotransformation et élimination

L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par β-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Aucune substance inchangée n'est éliminée. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4 diastéréoisomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80 % par voie urinaire et pour 20 % par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

Pour les patients insuffisants rénaux chroniques nécessitant des dialyses, la clairance de l’iloprost est 2 à 4 fois plus faible.

Insuffisance hépatique :

Pour les patients atteints d’une cirrhose du foie, la clairance de l’iloprost est 2 à 4 fois plus faible.

Âge et sexe :

L’âge et le sexe n’ont pas une importance clinique significative pour la pharmacocinétique de l’iloprost.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Les effets observés dans les études non cliniques ne l'ont été qu'à des expositions considérées comme largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l’être humain, et ont peu de signification clinique.

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques d’iloprost administrées par voie intraveineuse ou orale ont provoqué des symptômes d’intoxication sévère ou des décès (IV : administration intraveineuse) à des doses supérieures à environ deux fois la dose thérapeutique intraveineuse.

Compte tenu de la puissance pharmacologique élevée de l’iloprost et des doses absolues requises à des fins thérapeutiques, les résultats obtenus dans les études de toxicité aiguë n’indiquent pas de risque d’effets indésirables aigus chez l’être humain. Comme attendu pour une prostacycline, l’iloprost a entraîné des effets hémodynamiques (vasodilatation, rougeur de la peau, hypotension, inhibition de la fonction plaquettaire, détresse respiratoire) et des signes généraux d’intoxication tels que l’apathie, des troubles de la démarche et des changements posturaux.

La perfusion intraveineuse/sous-cutanée continue d’iloprost jusqu’à 26 semaines administrée chez les rongeurs et les non-rongeurs à des paliers de dose dépassant de 14 à 47 fois l’exposition systémique thérapeutique humaine (sur la base des taux plasmatiques) n’a pas provoqué de toxicité organique. Seuls les effets pharmacologiques attendus, tels que l’hypotension, la rougeur de la peau, la dyspnée et l’augmentation de la motilité intestinale, ont été observés.

L’exposition systémique par administration parentérale était 3,5 fois plus élevée que l’exposition maximale par inhalation (sur la base de la concentration plasmatique maximale C_max). A cette posologie de 48,7 µg/kg/jour, aucun effet toxique n’a été observé lors d’une étude de toxicité par inhalation de 26 semaines chez le rat. Après inhalation, l’exposition (calculée sur la base de la valeur de l’ASC) était plus de 13 fois supérieure à la valeur thérapeutique humaine correspondante.

Potentiel génotoxique et cancérogène

Les études in vitro et in vivo sur les effets génotoxiques n’ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun potentiel cancérogène de l’iloprost n’a été observé au cours des études menées chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Au cours des études de toxicité embryo-fœtale chez le rat, l’administration intraveineuse continue d’iloprost a entraîné des anomalies non dose-dépendantes de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains fœtus/petits.

Ces altérations ne sont pas considérées comme des effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l’induction par l’iloprost d’un retard de croissance au cours de la phase finale de l’organogenèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau fœto-placentaire. On peut considérer que ce retard de croissance est largement réversible lors du développement postnatal. Lors d’études comparables d’embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n’a été observée, même après des doses considérablement plus élevées, dépassant de plusieurs fois la dose utilisée chez l’être humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Trométamol, éthanol 96 %, chlorure de sodium, acide chlorhydrique 1N (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Ampoule non ouverte :

5 ans

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C en cas de dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'élimine le risque de contamination microbienne, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre de type IA contenant 0,5 mL ou 1,0 mL de solution à diluer pour perfusion.

Présenté en boîtes de 1 ampoule, 5 ampoules ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

ILOPROST TEVA ne peut être administré qu’après dilution. Compte tenu du risque d’incompatibilité pharmaceutique, aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion prête à l’emploi.

La solution pour perfusion doit être préparée chaque jour extemporanément afin d’en assurer la stérilité.

Instructions concernant la dilution

Le contenu de l’ampoule doit être soigneusement mélangé avec le diluant.

Dilution d’ILOPROST TEVA pour l’administration avec une pompe à perfusion :

Le contenu d’une ampoule de 0,5 mL d’ILOPROST TEVA (50 microgrammes) doit être dilué avec une solution de sérum physiologique stérile ou d’une solution glucosée à 5 % jusqu’à un volume finale de 250 mL.

Le contenu d’une ampoule de 1,0 mL d’ILOPROST TEVA (100 microgrammes) doit être dilué avec une solution de sérum physiologique stérile ou d’une solution glucosée à 5 % jusqu’à un volume final de 500 mL.

Dilution d’ILOPROST TEVA pour l’administration avec un pousse seringue :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 623 2 5 : Ampoules (verre) de 0,5 mL ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE