ANSM - Mis à jour le : 23/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATOSIBAN ACCORD 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque seringue préremplie de 0,9 ml de solution contient 6,75 mg d’atosiban (sous forme d’acétate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution claire, incolore sans particules. Le pH varie approximativement entre 4,0 et 5,0 et l’osmolarité varie approximativement entre 290 et 340 mOsmol/L.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ATOSIBAN ACCORD est indiqué pour retarder l´accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,

· ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 %,

· ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses,

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le traitement par ATOSIBAN ACCORD doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN ACCORD est administré par voie intraveineuse en trois étapes successives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec ATOSIBAN ACCORD 6,75 mg/0,9 ml solution injectable en seringue préremplie, suivi immédiatement d’une perfusion continue à forte dose (perfusion de charge 300 µg/min) d’ ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d'une perfusion à dose plus faible d’ ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, (perfusion d'entretien 100 µg/min) pendant 45 heures au maximum. La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. De préférence, la dose totale administrée au cours d'un traitement complet par ATOSIBAN ACCORD ne doit pas dépasser 330,75 mg d’atosiban.

Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial doit débuter dès que possible après l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit d’ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion). En cas de persistance des contractions utérines au cours du traitement par ATOSIBAN ACCORD, un traitement alternatif doit être envisagé.

Le tableau ci-après indique la posologie pour l’injection du bolus suivi des perfusions :

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-ci doit également débuter par l’administration en bolus d’ATOSIBAN ACCORD 6,75 mg/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie, suivie de la perfusion d’ATOSIBAN ACCORD 37,5 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’atosiban chez les femmes enceintes de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

ATOSIBAN ACCORD ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes:

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

· rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

· rythme cardiaque fœtal anormal ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchement immédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d’infection utérine ;

· placenta prævia ;

· hématome rétroplacentaire ;

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque latosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut pas être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d’une chorioamniotite.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience clinique acquise avec atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice d’atosiban chez ces sous-populations est à évaluer.

Le renouvellement d’un traitement par ATOSIBAN ACCORD est possible, mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est faible (voir rubrique 4.2).

En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitier l'administration de l’atosiban dépend de l'évaluation de la maturité fœtale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas de persistance des contractions utérines.

En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, l’atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum ; en conséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Cependant aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique tels que les inhibiteurs calciques ou les bêtamimétiques exposent à un risque accru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit être utilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administration concomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il est peu probable que l’'atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré qu'atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été menées avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes volontaires sains. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Atosiban ne doit être utilisé que lorsqu´un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24ème semaine de gestation et jusqu'à la 33^ème semaine incluse.

Allaitement

Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ATOSIBAN ACCORD, étant donné que la sécrétion d’oxytocine pendant l’allaitement peut augmenter les contractions utérines et peut neutraliser l’effet du traitement tocolytique.

Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Le passage de l'atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes qui allaitent est faible.

Fertilité

Les études de toxicité embryo-fœtale n’ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours des essais cliniques. Au total 48% des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) : peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments ayant une activité tocolytique tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés depuis la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits gynécologiques, code ATC : G02CX01.

ATOSIBAN ACCORD contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1 , D-Tyr(Et)2 , Thr4 , Orn8 ]- ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré qu'atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines. Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban, aux doses recommandées, s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23^ème à la 33^ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit atosiban (selon ce schéma posologique) soit un β-agoniste (à la dose titrée).

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées respectivement par l'atosiban et par un β-agoniste (p = 0,0004) n'ont pas accouché et n'ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p = 0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l'atosiban (n=48 - 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 -5,8 %).

Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l´instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l´âge gestationnel allant de la 24ème semaine à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).

Objectif secondaire : les paramètres secondaires d'efficacité comportaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l´instauration du traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce paramètre.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le β-agoniste, (p = 0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p = 0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n´ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n´ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voir rubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établie dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de la grossesse est inférieur à 24 semaines complètes, le traitement de ce groupe de patientes avec atosiban n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des fœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupe atosiban sont survenues pendant des grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, quoique la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n’a pu être observé (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d’atosiban (10 à 300 µg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l’état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.

Absorption

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d’atosiban (300 µg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/ml, limites 298 à 533 ng/ml).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 heures et de 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.

Distribution

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 l.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffère beaucoup dans les compartiments maternel et fœtal. L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 µg/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine). Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 / atosiban était respectivement de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.

Élimination

Atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d’inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois moins puissant que celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez l'homme (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administration intraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voie SC n'entraînant pas d'effet indésirable est environ deux fois supérieure à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée. Les études sur la fonction de reproduction, avec un traitement depuis l’implantation jusqu’à un stade avancé de la grossesse, n'ont montré aucun effet ni sur les mères, ni sur le fœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le fœtus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'oxytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, acide chlorhydrique 1M, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Une seringue préremplie contient 0,9 ml de solution injectable, correspondant à 6,75 mg d’atosiban.

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d’une capacité de 2,25 mL munie d’un capuchon. Le piston de la seringue est composé d’une tige (Polypropylène) et d’un butoir en caoutchouc (Bromobutyl).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particules ou un changement de couleur, avant l’administration.

Réservé à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 617 7 9 : 0,9 ml en seringue préremplie. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).

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