ANSM - Mis à jour le : 09/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

Midazolam SUN 1 mg/mL, solution injectable/pour perfusion en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque mL de solution injectable/pour perfusion contient 1 mg de midazolam.

Chaque seringue pré-remplie de 50 mL contient 50 mg de midazolam.

Excipient à effet notoire :

Une seringue pré-remplie de 50 mL contient 157,36 mg (6,84 mmol) du sodium. Chaque mL contient 3,15 mg (0,14 mmol) du sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/solution pour perfusion.

Solution claire, incolore à visqueuse, au pH compris entre 2.9 et 3.7, et d’une osmolalité entre 230 et 290 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le midazolam est un sédatif à action rapide indiqué est chez les adultes pour la sédation en unité de soins intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le midazolam doit être administré uniquement par des médecins expérimentés dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l’expérience de la réanimation cardio-respiratoire.

Posologie standard

Le midazolam est un agent sédatif puissant qui nécessite d’être administré lentement et en appliquant la méthode de titration. La titration est fortement recommandée pour obtenir le niveau de sédation recherché en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l'âge et des médicaments associés. Chez l'adulte âgé de plus de 60 ans, ou l’adulte en mauvais état général ou atteint de maladie chronique, la posologie doit être déterminée avec prudence et les facteurs de risque individuels doivent être pris en compte. Les posologies standards sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Pour plus d’information, référez-vous au texte après le tableau.

Indication	Adultes
Sédation en unité de soins intensifs	I.V. Dose de charge : 0,03-0,3 mg/kg par fraction de 1-2,5 mg Dose d’entretien : 0,03-0,2 mg/kg/h.

Sédation en unité de soins intensifs

Le niveau de sédation recherché est atteint par la méthode de titration (doses fractionnées de midazolam), suivie soit par une perfusion continue, en fonction du besoin clinique, de l’état physique, de l’âge et des médicaments associés (voir rubrique 4.5).

Adultes

La dose de charge I.V : de 0,03 à 0,3 mg/kg doit être administrée lentement par fractions.

Chaque fraction de 1 à 2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes en attendant 2 minutes entre deux injections successives. Chez les patients en hypovolémie, ou en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose de charge devra être réduite ou supprimée.

Lorsque le midazolam est associé à des analgésiques puissants, ces derniers doivent être administrés en premier de façon à ce que l’effet sédatif du midazolam puisse être contrôle par titration par rapport à la sédation provoquée par les analgésiques.

Dose d’entretien I.V. : les doses peuvent être comprises entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. Chez les patients en hypovolémie, en vasoconstriction, ou en hypothermie, la dose d’entretien devra être réduite. Le niveau de sédation devra être réévalué régulièrement. Lors d’une sédation prolongée, un phénomène d’échappement thérapeutique peut se développer et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

Midazolam SUN 2 mg/mL doit être utilisé si des doses plus élevées sont nécessaires.

Lorsque l’on instaure une perfusion avec le midazolam chez des patients dont l’équilibre hémodynamique est instable, la dose de charge habituelle doit être administrée selon la méthode de titration avec des doses fractionnées faibles et le patient doit être surveillé à la recherche d’une instabilité hémodynamique, par exemple une hypotension. Ces patients sont particulièrement sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du midazolam et nécessitent une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène.

Populations spéciales

Insuffisants rénaux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le midazolam peut être accompagné d'une sédation plus prononcée et prolongée pouvant inclure une dépression respiratoire et cardiovasculaire cliniquement pertinente.

Le midazolam doit donc être soigneusement dosé dans cette population de patients et titré jusqu’à l'effet recherché (voir rubrique 4.4).

Chez des patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la pharmacocinétique de la fraction non liée du midazolam, après administration d’une dose I.V. unique, est similaire à celle observée chez des volontaires sains. Cependant, après une perfusion prolongée chez des patients en unité de soins intensifs, la durée moyenne de l’effet sédatif a été considérablement prolongée chez les insuffisants rénaux, très vraisemblablement en raison d’une accumulation du glucuronide d’1’-hydroxymidazolam (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une insuffisance hépatique réduit la clairance du midazolam I.V., et par conséquent augmente la demi-vie terminale. L’effet clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique peut donc être plus important et plus prolongé. La dose requise de midazolam peut devoir être réduite, et une surveillance adaptée de signes vitaux doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le midazolam n'est pas recommandé chez les enfants en raison de la quantité totale de midazolam contenue dans les seringues pré-remplies.

Mode d’administration

Le Midazolam SUN est destiné à une utilisation par voie intraveineuse.

La solution doit être examinée visuellement avant l'administration. Seules les solutions sans particules visibles doivent être utilisées.

Une seringue pré remplie doit être utilisée pour un seul patient uniquement.

Lorsque Midazolam SUN est utilisé pour maintenir l'anesthésie, il est recommandé d'utiliser toujours un équipement tel que des pompes à seringue ou des pompes à perfusion volumétriques pour contrôler les vitesses de perfusion.

Lorsque la présentation en seringue pré remplie est utilisée dans une pompe à seringue, il faut s'assurer que sa compatibilité est appropriée. En particulier, la pompe doit être conçue pour prévenir le siphonage et doit être munie d'une alarme d'occlusion.

Les utilisateurs doivent être familiarisés avec le manuel d'utilisation de la pompe à perfusion et avec l'utilisation correcte du système d'identification de la seringue.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l´injection est trop rapide ou lorsqu’une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.8).

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement de première intention des maladies psychotiques.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque :

· adultes âgés de plus de 60 ans

· patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple :

o patients atteints d’insuffisance respiratoire chronique

o patients atteints d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque

o Patients atteints d'insuffisance hépatique (les benzodiazépines peuvent précipiter ou exacerber une encéphalopathie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère),

o Patients atteints d'insuffisance cardiaque.

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles (voir rubrique 4.2) et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d’altération des fonctions vitales.

Une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Tolérance

Des échappements thérapeutiques ont été rapportés lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs.

Dépendance

Lorsque le midazolam est utilisé en sédation prolongée en unité de soins intensifs, la survenue d’une dépendance physique au midazolam est à envisager. Le risque de dépendance augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Ce risque est également plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir rubrique 4.8).

Syndrome de sevrage

Au cours d’un traitement prolongé avec le midazolam en unité de soins intensifs, une dépendance physique peut se développer. Par conséquent, un arrêt brutal du traitement pourra s’accompagner de symptômes de sevrage. Les symptômes suivants peuvent survenir : céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, agitation, confusion, irritabilité, troubles du sommeil, changements d’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir : dépersonnalisation, engourdissement et picotements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique. Le risque des symptômes de sevrage étant augmenté après arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement les doses.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut se produire aux doses thérapeutiques, avec majoration du risque aux doses plus fortes (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée, le risque augmentant avec des doses plus élevées. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l’intervention. Après l’administration du midazolam par voie parentérale, les patients peuvent sortir de l’hôpital ou de la consultation uniquement s’ils sont accompagnés.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'impatience, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (y compris convulsions tonique/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, délire, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et / ou lorsque l’injection est administrée rapidement. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez le sujet âgé. Si ces manifestations se produisent, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Modification de l’élimination du midazolam

L’élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 et il peut être nécessaire d’adapter la dose de midazolam en conséquence (voir rubrique 4.5).

L’élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique ou un débit cardiaque bas (voir rubrique 5.2).

Apnée du sommeil

Le midazolam doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil. Ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Prise concomitante d’alcool / Dépresseurs du SNC

L’association du midazolam et de l’alcool et / ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle association est susceptible d’accroître les effets cliniques du midazolam, pouvant comporter une sédation sévère susceptible de provoquer le coma ou la mort ou une dépression respiratoire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).

Antécédents d’alcool ou de toxicomanie

Comme les autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.

Critères de sortie de l’hôpital

Les patients ayant reçu du midazolam ne doivent sortir de l’hôpital ou de la salle de consultation qu’après autorisation du médecin et s’ils sont accompagnés. Il est recommandé que les patients soient raccompagnés à leur domicile après leur sortie.

Ce médicament contient 6,84 mmol (ou 157,36 mg) de sodium par seringue pré-remplie, ce qui équivaut à 7,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g sodium par adulte.

Midazolam SUN n’est pas indiqué pour un usage oral.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam est métabolisé par CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et, par conséquent, les effets du midazolam, ce qui nécessite une adaptation de la posologie. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 sont plus importantes quand le midazolam est administré par voie orale comparativement à la voie I.V. car le CYP3A4 est également présent dans les voies digestives supérieures. En effet, lors d’une administration par voie orale, la clairance systémique et la disponibilité sont toutes deux modifiées tandis que lors d’une administration par voie parentérale, seule la clairance systémique est modifiée. Après une dose unique de midazolam I.V., la conséquence d’une inhibition du CYP3A4 sur l’effet clinique maximal est mineure, tandis que la durée de l’effet peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, l’amplitude et la durée de l’effet seront augmentées en cas d’inhibition du CYP3A4.

Aucune étude n’est disponible quant à l’effet d’une modulation du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du midazolam après administration par voie rectale et voie intramusculaire. Ces interactions devraient être moins prononcées lors d'une administration par voie rectale comparativement à une administration par voie orale, en raison de l'absence de passage par le tractus digestif, tandis qu'après administration intramusculaire, les effets d'une modulation du CYP3A4 ne devraient pas être substantiellement différents de ceux observés avec le midazolam par voie intraveineuse.

En cas d'administration concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4, les effets cliniques du midazolam peuvent être plus forts et plus durables, et une dose plus faible peut être nécessaire. L'administration de doses élevées ou de perfusions prolongées de midazolam chez des patients recevant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, par exemple lors de soins intensifs, peut entraîner des effets hypnotiques durables, un retard de récupération et une dépression respiratoire nécessitant donc une adaptation de posologie. Il est recommandé de surveiller attentivement les effets cliniques et les signes vitaux pendant l'utilisation du midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4. Les interactions entre le midazolam et les médicaments qui inhibent le CYP3A4 sont listées dans le tableau 2.

L'effet du midazolam peut être plus faible et de plus courte durée lorsqu'il est co-administré avec un inducteur du CYP3A et une dose plus élevée peut être nécessaire. Les interactions entre le midazolam et les médicaments qui induisent le CYP3A4 sont listées dans le tableau 3.

Il faut tenir compte du fait que le processus d'induction nécessite plusieurs jours avant d'atteindre son effet maximum et met également plusieurs jours à se dissiper. Contrairement à un traitement de plusieurs jours par un inducteur, il est attendu qu'un traitement à court terme entraîne moins d'interactions significatives avec le midazolam. Cependant pour les inducteurs puissants, une induction significative ne peut pas être exclue, même dans le cas d'un traitement à court terme.

Le midazolam ne modifierait pas la pharmacocinétique des autres médicaments.

Tableau 2 : Interactions entre le midazolam et les médicaments qui inhibent le CYP3A.

^a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires se basant sur l’utilisation du midazolam administré par voie orale sont présentées. Les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A sont plus prononcées pour le midazolam administré par voie orale que pour le midazolam administré par voie intraveineuse. Midazolam SUN n'est pas indiqué pour une administration par voie orale.

^b Si le midazolam est administré par voie orale avec un antifongique azolé (en particulier le kétoconazole, l'itraconazole ou le voriconazole), son exposition sera drastiquement plus élevée par rapport à l'administration intraveineuse.

^c Sur la base des données concernant d'autres inhibiteurs du CYP3A4, on s'attend à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, les inhibiteurs de la protéase ne doivent pas être co-administrés avec du midazolam administré par voie orale.

Tableau 3 : Interactions entre le midazolam et les médicaments qui induisent le CYP3A

Médicament	Interaction avec le Midazolam intraveineuxa
Rifampicine	La rifampicine administrée à raison de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d’environ 60 % les concentrations plasmatiques du midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a diminué d’environ 50-60 %. Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale La rifampicine a diminué de 96 % les concentrations plasmatiques du midazolam oral chez des volontaires sains avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.
Carbamazépine / phénytoïne	Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale Une administration réitérée de carbamazépine ou de phénytoïne a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du midazolam oral allant jusqu’à 90 %, ainsi qu'une diminution de 60 % de la demi-vie terminale.
Mitotane / enzalutamide	Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale La très forte induction du CYP3A4 observée après l’administration de mitotane ou d’enzalutamide a entraîné une diminution importante et durable des taux de midazolam chez les patients atteints de cancer. L’ASC du midazolam administré par voie orale a été réduite respectivement à 5 % et 14 % des valeurs normales.
Ticagrelor	Le ticagrelor est un faible inducteur du CYP3A et n'a que de faibles effets sur les expositions au midazolam (-12%) et au 4-hydroxymidazolam (-23%) administrés par voie intraveineuse.
Clobazam / éfavirenz	Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale Le clobazam et l’éfavirenz sont de faibles inducteurs du métabolisme du midazolam et ils réduisent d’environ 30 % l’ASC de la molécule mère. Cela entraîne une augmentation de 4-5 fois le rapport métabolite actif (1'-hydroxymidazolam) / molécule mère, mais la pertinence clinique de cette augmentation n’est pas connue.
vemurafenib	Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale Le vemurafenib module les isoenzymes CYP et induit légèrement le CYP3A4 : l’administration répétée a entraîné une diminution moyenne de 39 % de l’exposition au midazolam oral (jusqu’à 80 % chez certaines personnes).
Préparations d'herboristerie et aliments
Millepertuis	Le millepertuis a diminué les concentrations plasmatiques du midazolam d'environ 20-40 % et sa demi-vie terminale d'environ 15-17 %. L'effet d'induction du CYP3A4 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis considéré.
Quercétine	Informations supplémentaires obtenues avec le midazolam par voie orale La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et le Panax ginseng ont tous les deux de faibles effets inducteurs enzymatiques et entraînent une réduction de l’ordre de 20-30 % de l’exposition au midazolam après son administration orale.

^a Pour certaines interactions, des informations supplémentaires se basant sur l’utilisation du midazolam administré par voie orale sont présentées. Les interactions avec les inhibiteurs du CYP3A sont plus prononcées pour le midazolam administré par voie orale que pour le midazolam administré par voie intraveineuse. Midazolam SUN n'est pas indiqué pour une administration par voie orale.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

L'administration concomitante du midazolam avec d'autres sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, dont l'alcool, peut entraîner un accroissement de la sédation et de la dépression cardio-respiratoire.

Exemples : dérivés opiacés (administrés à titre d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements de substitution), antipsychotiques, autres benzodiazépines administrées à titre d'anxiolytiques ou d'hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate ; antidépresseurs sédatifs, anciens anti‑histaminiques et antihypertenseurs d'action centrale.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique 4.4).

Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des anesthésiques inhalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé. Une majoration du risque de malformation congénitale associée à l’utilisation de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse a été suggérée.

Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, le midazolam peut être utilisé au cours de la grossesse en cas de nécessité absolue, mais il est préférable d'éviter de l'utiliser pour les césariennes.

En cas d'administration du midazolam, pour des raisons chirurgicales, en fin de grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en considération.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration du midazolam.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le midazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La sédation, l'amnésie, l'altération de l'attention et de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Avant l'administration du midazolam, le patient doit être averti de ne pas conduire un véhicule ou d'utiliser une machine avant d'être complètement rétabli. Le médecin doit décider du moment où ces activités peuvent être reprises. Il est recommandé que le patient soit accompagné lorsqu'il retourne chez lui après qu'il ait été autorisé à quitter l'hôpital.

En cas de sommeil insuffisant ou de consommation d’alcool, la probabilité d’altération de la vigilance peut être augmentée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament peut altérer les fonctions cognitives et peut affecter la capacité d'un patient à conduire en toute sécurité. Lors de la prescription de ce médicament, il convient de dire aux patients :

· que le médicament est susceptible d'affecter sa capacité à conduire

· de ne pas conduire avant de savoir comment le médicament l’affecte

· que conduire sous l'influence de ce médicament constitue une infraction, sauf si :

o le médicament ait été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o il a été pris conformément aux instructions données par le prescripteur et aux informations fournies avec le médicament et

o le médicament n'a pas affecté sa capacité à conduire en toute sécurité.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l’administration de midazolam :

Affections du système immunitaires
fréquence indéterminée	Hypersensibilité, angio-œdème, choc anaphylactique
Affections psychiatriques
fréquence indéterminée	Etat confusionnel, désorientation, troubles émotionnels et de l’humeur, modifications de la libido Dépendance physique au médicament et syndrome de sevrage Abus Réactions paradoxales* telles qu'impatience, agitation, irritabilité, nervosité, hostilité, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables, excitation paroxystique
Affections du système nerveux
fréquence indéterminée	Mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques / cloniques et des tremblements musculaires)*, hyperactivité* Sédation prolongée et sédation post-opératoire, diminution de la vigilance, somnolence, céphalée, étourdissements, ataxie, amnésie antérograde **, la durée de ces effets est directement liée à la dose administrée L'arrêt du médicament peut s'accompagner de convulsions
Affections cardiaques
fréquence indéterminée	Arrêt cardiaque, bradycardie, syndrome de Kounis****
Affections vasculaires
fréquence indéterminée	Hypotension, vasodilatation, thrombophlébite, thrombose
Affections respiratoires
fréquence indéterminée	Dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée, spasme laryngé, hoquet
Affections gastro-intestinales
fréquence indéterminée	Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous- cutané
fréquence indéterminée	Eruption cutanée, urticaire, prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquence indéterminée	Fatigue, érythème et douleur au point d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
fréquence indéterminée	Chute, fracture***
Caractéristiques socio-environnementales
fréquence indéterminée	Agressions*

*De telles réactions paradoxales ont été rapportées particulièrement chez les sujets âgés (voir la rubrique 4.4).

**L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée (voir la rubrique 4.4).

***Des cas de chutes et de fractures ont été rapportés chez des patients prenant des benzodiazépines. Le risque de chutes et de fractures augmente lors de l’utilisation concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez les personnes âgées.

****En particulier après administration parentérale.

Insuffisance rénale : il existe une plus grande probabilité de réactions indésirables au médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Dépendance : l'utilisation du midazolam, même aux doses thérapeutiques, peut entraîner une dépendance physique. Après une administration I.V. prolongée, l’arrêt notamment brutal du midazolam peut s'accompagner d'un syndrome de sevrage et notamment de convulsions (voir rubrique 4.4). Des cas d’abus ont été rapportés.

Des événements indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus. Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le midazolam induit fréquemment une somnolence, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas un coma. S’il survient, le coma est habituellement d’une durée de quelques heures, mais peut être plus long et cyclique, notamment chez les patients âgés.

Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d’une affection respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs du système nerveux central, dont l’alcool.

Prise en charge

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutien selon l'état clinique du patient. Le patient peut notamment nécessiter un traitement symptomatique en raison d'effets cardiorespiratoires ou centraux.

Lorsque le midazolam a été pris par voie orale, une absorption supplémentaire devra être prévenue au moyen d'une méthode appropriée, par exemple par un traitement avec du charbon activé dans les 1 à 2 heures. En cas d'administration de charbon activé, une protection des voies aériennes est impérative chez les patients somnolents. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas d'ingestion mixte, mais n'est pas une mesure de routine.

Si la dépression du SNC est sévère, envisager l'administration de flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines. Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l’effet de ce produit. Le flumazénil doit être administré avec une extrême prudence en présence de médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques par exemple). Consulter le résumé des caractéristiques du produit du flumazénil pour des informations supplémentaires relatives à une utilisation correcte de ce produit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : hypnotiques et sédatifs, dérivés des benzodiazépines, Code ATC : N05CD08.

Mécanisme d’action

Les actions centrales des benzodiazépines sont médiées par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par modulation allostérique positive entraînant une augmentation de l’action du GABA libéré sur le flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore.

Chimiquement, le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles produisant une solution pour injection stable et bien tolérée. Au pH physiologique, le cycle diazépine se ferme et la base libre se forme, ce qui donne une substance lipophile à action rapide. La transformation et la redistribution métaboliques rapides sont les raisons principales de la courte durée des effets.

Effets pharmacodynamiques

Le midazolam a un effet hypnotique et sédatif caractérisés par une apparition rapide et de courte durée. Il exerce également des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants.

Le midazolam entraîne une altération de la fonction psychomotrice après l’administration de doses uniques et/ou répétées, mais il provoque des changements hémodynamiques minimes.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg. 96 % - 98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques. La principale protéine de liaison est l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel. Le midazolam n'est un substrat pour aucun des transporteurs de médicaments testés jusqu'à présent (transporteur d'efflux cellulaire : P-glycoprotéine ; transporteurs d'absorption cellulaire : OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 et rOatp1b2, présent uniquement chez le rat).

Biotransformation

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isœnzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est le 1’-hydroxymidazolam (également connu sous le nom alpha-hydroxymidazolam). Les concentrations plasmatiques du 1’-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. Le 1'-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le jeune volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure ; par conséquent, après l'administration de midazolam, la concentration de la molécule mère et du principal métabolite diminue parallèlement.

La clairance plasmatique du midazolam se situe entre 300 et 500 mL/min. Les métabolites du midazolam sont excrétés principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et retrouvées sous forme d’1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus. L’administration répétée du midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total. La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La clairance plasmatique des patients cirrhotiques peut être réduite et l’élimination plus longue que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).

Patients ayant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du midazolam non lié n’est pas modifiée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’-hydroxymidazolam glucuroconjugué, qui est excrété par les reins, s’accumule chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Cette accumulation produit une sédation prolongée. Le midazolam doit donc être administré avec prudence et titré jusqu’à obtenir l’effet souhaité (voir rubrique 4.4).

Patients en unité de soins intensifs

La demi-vie d'élimination du midazolam peut être prolongée de six fois chez les patients en réanimation.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n'y a pas de données précliniques dont la pertinence donnerait aux prescripteurs des informations complémentaires qui ne soient déjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique 0,5% (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

L'utilisation de rallonges en PVC doit être évitée. Lorsque l'utilisation de rallonges en PVC est inévitable, leur utilisation doit être limitée à 24 heures.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Une seringue pré-remplie de 50 mL en copolymère oléfinique cyclique (COP) munie d'un bouchon à vis en élastomère chlorobutyle et d'un bouchon plongeur en bromobutyle, contenant 50 mL de solution pour injection.

Une pochette de récupération d'oxygène (mélange à base de fer breveté) est incluse dans l'emballage.

Chaque carton contient une plaquette contenant une seringue pré-remplie.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 700 7 8 : 50 mL en seringue pré-remplie (COP). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.

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