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ECBIRIO 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/11/2022
ECBIRIO 0,3 mg/5 mg par mL, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Un mL de solution contient 0,3 mg de bimatoprost et 5 mg de timolol (équivalant à 6,83 mg de maléate de timolol).
Chaque flacon contient 3 mL de solution.
Excipient à effet notoire : phosphates.
Un mL de solution contient environ 1,4 mg de phosphates.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution incolore limpide
pH : 6,8 à 7,6
Osmolalité : 270 à 320 mOsmol/k
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie recommandée chez les adultes (y compris les sujets âgés)
La dose recommandée est d’une goutte de ECBIRIO dans l’œil ou les yeux à traiter une fois par jour le matin ou le soir. Elle doit être administrée à la même heure chaque jour.
Les données de la littérature disponibles concernant le bimatoprost/timolol (en formulation multidose) semblent indiquer que l’administration le soir peut être plus efficace que l’administration le matin pour faire diminuer la PIO. Cependant, il convient de tenir compte de la probabilité d’adhésion au traitement pour décider d’une administration le matin ou le soir (voir rubrique 5.1).
En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi en instillant la prochaine dose au moment habituel. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil ou les yeux à traiter.
Insuffisance rénale et hépatique
ECBIRIO n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou hépatique. Par conséquent, des précautions s’imposent lors du traitement chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de ECBIRIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
L’occlusion du canal lacrymo‑nasal ou la fermeture des paupières pendant deux minutes permet de réduire l’absorption systémique. Cela peut diminuer les effets indésirables systémiques et augmenter l’action locale.
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage topique, ceux‑ci doivent être administrés à 5 minutes d’intervalle au moins. Les pommades doivent être appliquées en dernier.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hyperréactivité bronchique incluant asthme ou antécédents d’asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
· Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino‑auriculaire, bloc auriculo‑ventriculaire du deuxième ou troisième degré non contrôlé par stimulateur cardiaque. Insuffisance cardiaque avérée, choc cardiogénique.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec les autres médicaments ophtalmiques administrés par voie topique, les substances actives (bimatoprost/timolol) contenues dans ECBIRIO peuvent être absorbées dans la circulation générale. Il n’a pas été observé d’augmentation de l’absorption systémique de chaque substance active avec l’association bimatoprost/timolol (en formulation multidose). Du fait du composant bêta‑adrénergique, le timolol, les mêmes types d’effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables que ceux qui sont observés avec les bêta‑bloquants administrés par voie systémique peuvent survenir. L’incidence d’effets indésirables systémiques après une administration par voie ophtalmique est plus faible qu’après une administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Les patients présentant une maladie cardiovasculaire (par exemple maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) et recevant un traitement antihypertenseur par bêta‑bloquants doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie et un traitement par d’autres substances actives doit être envisagé. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire doivent être surveillés afin que des signes d’aggravation de la maladie et d’effets indésirables puissent être détectés.
En raison de l’effet négatif sur le temps de conduction, les bêta‑bloquants ne doivent être utilisés qu’avec précaution chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.
Affections vasculaires
Des précautions s’imposent chez les patients présentant des troubles/anomalies de la circulation périphérique sévères (c’est‑à‑dire formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud).
Affections respiratoires
Des réactions respiratoires, dont certaines d’issue fatale en raison d’un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration de certains bêta‑bloquants ophtalmiques.
ECBIRIO doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et uniquement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.
Affections endocriniennes
Les bêta‑bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients prédisposés à des épisodes d’hypoglycémie spontanée ou chez les patients présentant un diabète instable car ils peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.
Les bêta‑bloquants peuvent également masquer les signes d’hyperthyroïdie.
Affections cornéennes
Les bêta‑bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients présentant des affections cornéennes doivent être traités avec précaution.
Autres bêta‑bloquants
L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus de l’inhibition des récepteurs bêta‑adrénergiques par des agents systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol est utilisé chez des patients recevant déjà un bêta‑bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L’utilisation de deux bêta‑bloquants topiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Pendant un traitement par bêta‑bloquant, les patients ayant des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à différents allergènes peuvent être plus sensibles aux expositions répétées à ces allergènes et ne pas répondre à la dose habituelle d’adrénaline utilisée pour traiter les réactions anaphylactiques.
Décollement de la choroïde
Des cas de décollement de la choroïde ont été rapportés lors de l’utilisation d’un traitement visant à diminuer l’humeur aqueuse (par exemple timolol, acétazolamide) après une chirurgie filtrante.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmologiques à base de bêta‑bloquants peuvent inhiber les effets des bêta‑agonistes systémiques, par exemple l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé que le patient est traité par le timolol.
Effets hépatiques
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou des taux anormaux d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ALAT) et/ou de bilirubine avant le traitement, le bimatoprost collyre n’a pas eu d’effets indésirables sur la fonction hépatique sur une période de 24 mois. Il n’existe pas d’effets indésirables connus du timolol administré par voie ophtalmique sur la fonction hépatique.
Effets oculaires
Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés que ECBIRIO est susceptible d’entraîner une périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP) et une augmentation de la pigmentation de l’iris, car ces effets ont été observés lors du traitement par le bimatoprost et bimatoprost/timolol. Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner une altération du champ de vision et des différences d’apparence entre les yeux si un seul œil est traité (voir rubrique 4.8).
Des cas d’œdème maculaire, y compris d’œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés avec le bimatoprost/timolol (en formulation multidose) Par conséquent, ECBIRIO doit être utilisé avec précaution chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire (par exemple chirurgie intraoculaire, occlusions veineuses rétiniennes, maladie oculaire inflammatoire et rétinopathie diabétique).
ECBIRIO doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une inflammation intraoculaire évolutive (par exemple uvéite) en raison du risque d’exacerbation de l’inflammation.
Effets cutanés
La croissance des poils peut augmenter dans les zones où la solution de ECBIRIO entre en contact avec la peau de façon répétée. Il est donc important d’appliquer ECBIRIO conformément aux instructions et d’éviter tout écoulement sur la joue ou sur d’autres zones cutanées.
Autres affections
Le bimatoprost/timolol n’a pas été étudié chez les patients présentant des affections oculaires inflammatoires, un glaucome néovasculaire, inflammatoire, un glaucome par fermeture de l’angle, un glaucome congénital ou à angle étroit.
Dans les études du bimatoprost 0,3 mg/mL menées chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire, il a été observé que l’exposition plus fréquente de l’œil à plus d’une dose quotidienne de bimatoprost peut diminuer l’effet hypotonisant. Les patients traités par ECBIRIO avec d’autres analogues des prostaglandines doivent être surveillés afin que des modifications de leur pression intraoculaire puissent être détectées.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité de contact à l’argent car les gouttes instillées peuvent contenir des traces d’argent.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’association fixe bimatoprost/timolol.
Il existe une possibilité d’effets additifs entraînant une hypotension et/ou une bradycardie marquée en cas d’administration concomitante de collyres contenant des bêta‑bloquants et d’inhibiteurs calciques, de guanéthidine, de bêta‑bloquants oraux, de parasympathomimétiques, d’antiarythmiques (y compris d’amiodarone) et de digitaliques.
Une potentialisation des effets bêta‑bloquants systémiques (par exemple diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors d’un traitement en association par des inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple quinidine, fluoxétine, paroxétine) et par le timolol.
Des cas occasionnels de mydriase dus à l’utilisation concomitante de bêta‑bloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine) ont été rapportés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de l’association fixe bimatoprost/timolol chez la femme enceinte. ECBIRIO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Bimatoprost
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Les études épidémiologiques n’ont pas révélé d’effets malformatifs, mais ont montré un risque de retard de croissance intra‑utérin lorsque des bêta‑bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes de blocage bêta‑adrénergique (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez des nouveau‑nés lors de l’administration de bêta‑bloquants jusqu’à l’accouchement. Si le bimatoprost/timolol est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau‑né doit être étroitement surveillé pendant les premiers jours de vie. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses significativement supérieures à celles qui sont utilisées en pratique clinique (voir rubrique 5.3).
Timolol
Les bêta bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol contenu dans le collyre, il est peu probable que les quantités présentes dans le lait soient suffisantes pour induire des symptômes cliniques de blocage bêta adrénergique chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Bimatoprost
On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel humain, mais il excrété dans le lait de rates allaitantes. ECBIRIO ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets de ECBIRIO sur la fertilité humaine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bimatoprost/Timolol
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables observés dans l’étude clinique menée avec le bimatoprost/timolol en récipient unidose étaient limités à ceux rapportés antérieurement avec le bimatoprost/timolol (en formulation multidose) ou avec chacune des substances actives, le bimatoprost ou le timolol administrées en monothérapie. Il n’a pas été observé de nouveaux effets indésirables spécifiques au bimatoprost/timolol en récipient unidose dans les études cliniques.
La majorité des effets indésirables rapportés avec le bimatoprost/timolol en récipient unidose étaient de nature oculaire, d’intensité légère et aucun n’a été grave. Selon les données d’une étude de 12 semaines du bimatoprost/timolol en récipient unidose administré une fois par jour, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une hyperémie conjonctivale (minime à légère dans la majorité des cas et considérée comme étant de nature non inflammatoire), survenue chez environ 21 % des patients et ayant entraîné l’arrêt du traitement chez 1,4 % des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques des deux formulations de bimatoprost/timolol en récipient unidose et en flacon multidose ou depuis la commercialisation (au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité).
La fréquence des effets indésirables éventuels répertoriés ci‑dessous est définie selon la convention suivante :
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Très fréquent |
≥ 1/10 |
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Fréquent |
≥ 1/100, < 1/10 |
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Peu fréquent |
≥ 1/1,000, < 1/100 |
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Rare |
≥ 1/10 000, < 1/1 000 |
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Très rare |
< 1/10 000 |
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Fréquence indéterminée |
Ne peut être estimée sur la base des données disponibles |
Tableau 1
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Classe de systèmes d’organes |
Fréquence |
Effet indésirable |
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Affections du système immunitaire |
Fréquence indéterminée |
Réactions d’hypersensibilité, y compris signes ou symptômes de dermatite allergique, angiœdème, allergie oculaire |
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Affections psychiatriques |
Fréquence indéterminée |
Insomnie2, cauchemars2 |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Céphalées, sensations vertigineuses2 |
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Fréquence indéterminée |
Dysgueusie2 |
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Affections oculaires |
Très fréquent |
Hyperémie conjonctivale, Périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines |
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Fréquent |
Kératite ponctuée, érosion de la cornée2, sensation de brûlure2, irritation conjonctivale1, prurit oculaire, sensation de picotement dans les yeux2, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, érythème de la paupière, douleur oculaire, photophobie, écoulement oculaire2, troubles visuels2, prurit des paupières, baisse de l’acuité visuelle2, blépharite2, œdème de la paupière, irritation oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale , croissance des cils |
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Peu fréquent |
Iritis2, œdème conjonctival2, douleur de la paupière2, sensation anormale dans l’œil1, asthénopie, trichiasis2, hyperpigmentation de l’iris2, rétractation de la paupière2, altération de la couleur des cils (coloration plus foncée)1 |
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Fréquence indéterminée |
Œdème maculaire cystoïde2, gonflement de l’œil, vision trouble2 |
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Affections cardiaques |
Fréquence indéterminée |
Bradycardie |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Rhinite2 |
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Peu fréquent |
Dyspnée |
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Fréquence indéterminée |
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante)2, asthme |
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Affections de la peau et du tissu sous‑cutané |
Fréquent |
Pigmentation palpébrale2, hirsutisme2, hyperpigmentation cutanée (périoculaire) |
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Fréquence indéterminée |
Alopécie2 |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquence indéterminée |
Fatigue |
1 Effets indésirables observés uniquement avec la formulation de bimatoprost/timolol sans conservateur.
2 Effets indésirables observés uniquement avec la formulation de bimatoprost/timolol avec conservateur (chlorure de benzalkonium).
Description des effets indésirables sélectionnés
Périorbitopathie associée aux analogues des prostaglandines (PAP)
Les analogues des prostaglandines, y compris ECBIRIO, peuvent entraîner des modifications lipodystrophiques périorbitaires qui peuvent provoquer un approfondissement du sillon palpébral, un ptosis, une énophtalmie, une rétraction de la paupière, une involution du dermatochalasis et une exposition sclérale inférieure. Ces modifications sont généralement modérées, peuvent se produire dès un mois après le début du traitement par ECBIRIO et peuvent entraîner une altération du champ de vision même sans reconnaissance de la part du patient. La PAP est également associée à une hyperpigmentation ou décoloration de la peau périoculaire et à une hypertrichose. Il a été constaté que ces modifications sont partiellement ou totalement réversibles en cas d’arrêt du traitement ou de recours à un autre traitement.
Hyperpigmentation de l’iris
L’augmentation de la pigmentation de l’iris sera probablement permanente. La modification de la pigmentation est due à une augmentation de la teneur en mélanine dans les mélanocytes plutôt qu’à un nombre accru de mélanocytes. Les effets à long terme de l’augmentation de la pigmentation de l’iris ne sont pas connus. Les modifications de la couleur de l’iris observées avec l’administration ophtalmique de bimatoprost peuvent ne pas être visibles avant plusieurs mois ou plusieurs années. Habituellement, la pigmentation brune autour des pupilles s’étend de manière concentrique vers la périphérie de l’iris, et la totalité ou une partie de l’iris prend une couleur brunâtre. Le traitement paraît ne pas affecter les nævi et les éphélides de l’iris. L’incidence de l’hyperpigmentation de l’iris après 12 mois de traitement par un collyre contenant 0,1 mg/mL de bimatoprost était de 0,5 %. Avec le collyre contenant 0,3 mg/mL de bimatoprost, l’incidence qui était de 1,5 % à 12 mois, n’a pas augmenté pendant les 3 années de traitement.
Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés par voie topique, le bimatoprost/timolol est absorbé dans la circulation générale. L’absorption du timolol peut provoquer des effets indésirables comparables à ceux observés avec les bêta‑bloquants systémiques. L’incidence d’effets indésirables systémiques après une administration par voie ophtalmique est plus faible qu’après une administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les autres effets indésirables qui ont été observés avec l’une des deux substances actives (bimatoprost ou timolol) et qui sont susceptibles de survenir également avec le bimatoprost/timolol sont présentés dans le tableau 2 ci‑dessous.
Tableau 2
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Classe de systèmes d’organes |
Effet indésirable |
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Affections du système immunitaire |
Réactions allergiques systémiques, y compris anaphylaxie1 |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Hypoglycémie1 |
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Affections psychiatriques |
Dépression1, perte de mémoire1, hallucinations* |
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Affections du système nerveux |
Syncope1, accident cérébrovasculaire1, aggravation des signes et symptômes de myasthénie grave1, paresthésies1, ischémie cérébrale1, sensations vertigineuses2 |
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Affections oculaires |
Sensibilité cornéenne diminuée1, diplopie1, ptosis1, décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4)1, kératite1, blépharospasme2, hémorragie rétinienne2, uvéite2, écoulement oculaire2, gêne oculaire2 |
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Affections cardiaques |
Bloc auriculo‑ventriculaire1, arrêt cardiaque1, arythmies1, insuffisance cardiaque1, insuffisance cardiaque congestive1, douleur thoracique1, palpitations1, œdème1 |
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Affections vasculaires |
Hypotension1, hypertension2, phénomène de Raynaud1, mains et pieds froids1 |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Exacerbation de l’asthme2, exacerbation de la BPCO2, toux1 |
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Affections gastro‑intestinales |
Nausées1,2, diarrhée1, dyspepsie1, sécheresse buccale1, douleurs abdominales1, vomissements1 |
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Affections de la peau et du tissu sous‑cutané |
Rash psoriasiforme1 ou exacerbation de psoriasis1, éruption cutanée1, modification de la couleur de la peau (périoculaire)2 |
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Affections musculo‑squelettiques et systémiques |
Myalgies1 |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Dysfonction sexuelle1, baisse de la libido1 |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Asthénie1,2 |
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Investigations |
Test hépatique anormal 2 |
1 Effets indésirables observés avec le timolol en monothérapie.
2 Effets indésirables observés avec le bimatoprost en monothérapie.
* Effets indésirables observés avec le timolol.
Effets indésirables rapportés avec les collyres contenant des phosphates
Quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l’utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Un surdosage de bimatoprost/timolol administré par voie topique est peu susceptible de survenir ou d’entraîner des effets indésirables.
Bimatoprost
En cas d’ingestion accidentelle du bimatoprost/timolol en récipient unidose, les informations ci‑dessous peuvent être utiles : dans les études par voie orale de deux semaines chez la souris et le rat, des doses de bimatoprost allant jusqu’à 100 mg/kg/jour n’ont pas induit de toxicité ; cela correspond à une dose de respectivement 8,1 mg/kg et 16,2 mg/kg chez l’homme. Ces doses sont au moins 7,5 fois supérieures à la dose de bimatoprost en cas d’ingestion accidentelle de tout le collyre contenu dans une boîte de bimatoprost/timolol en récipient unidose (90 récipients unidose de 0,4 mL ; 36 mL) chez un enfant de 10 kg [(36 mL x 0,3 mg/mL de bimatoprost)/10 kg ; 1,08 mg/kg].
Timolol
Les symptômes d’un surdosage de timolol administré par voie systémique sont notamment : bradycardie, hypotension, bronchospasme, céphalées, sensations vertigineuses, essoufflement et arrêt cardiaque. Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale a montré que le timolol n’est pas éliminé facilement par la dialyse.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, bêta‑bloquants, code ATC : S01ED51.
Mécanisme d’action
ECBIRIO contient deux substances actives : le bimatoprost et le timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire (PIO) élevée par des mécanismes d’action complémentaires et l’effet combiné entraîne une réduction supplémentaire de la PIO par rapport à celle induite par chaque composant administré seul. Le délai d’action de l’association bimatoprost/timolol est rapide.
Le bimatoprost est une substance active hypotonisante puissante. C’est un prostamide de synthèse, apparenté structurellement à la prostaglandine F2α (PGF2α) qui n’agit pas par l’intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. Le bimatoprost simule sélectivement les effets des nouvelles substances biosynthétiques découvertes récemment appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n’a pas encore été caractérisée. Le bimatoprost réduit la pression intraoculaire chez l’homme en augmentant le drainage de l’humeur aqueuse à travers le trabéculum et en améliorant l’écoulement par la voie uvéosclérale.
Le timolol est un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta1 et bêta2‑adrénergiques qui n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque significative ni d’action dépressive directe sur le myocarde ou d’effet anesthésique local (effet stabilisant de membrane). Le timolol diminue la PIO en réduisant la sécrétion d’humeur aqueuse. Le mécanisme d’action n’est pas clairement établi, mais une inhibition de l’augmentation de la synthèse d’AMP cyclique induite par la stimulation bêta‑adrénergique endogène est probable.
Effets cliniques
Une étude clinique (randomisée en double aveugle, en groupes parallèles) de 12 semaines a été menée pour comparer l’efficacité et la sécurité du bimatoprost/timolol en récipient unidose à celles du bimatoprost/timolol (en formulation multidose) chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire. L’efficacité hypotonisante du bimatoprost/timolol en récipient unidose a été non inférieure à celle du bimatoprost/timolol en formulation multidose : la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence entre les traitements était dans la marge prédéfinie de 1,5 mmHg à chaque temps d’évaluation (heures 0, 2 et 8) à la semaine 12 (pour l’analyse principale), ainsi qu’aux semaines 2 et 6 pour la variation moyenne de la PIO de l’œil le plus atteint par rapport à la valeur initiale (l’œil le plus atteint étant l’œil dans lequel la PIO diurne moyenne était la plus élevée lors de l’inclusion). De fait, la limite supérieure de l’IC à 95 % ne dépassait pas 0,14 mmHg à la semaine 12.
Pendant toute l’étude, les deux groupes de traitement ont présenté des diminutions moyennes statistiquement et cliniquement significatives de la PIO dans l’œil le plus atteint à tous les temps de contrôle (p < 0,001). Dans l’étude de 12 semaines, les variations moyennes de la PIO dans l’œil le plus atteint par rapport à la valeur initiale allaient de ‑9,16 à ‑7,98 mmHg dans le groupe bimatoprost/timolol en récipient unidose et de ‑9,03 à ‑7,72 mmHg dans le groupe bimatoprost/timolol en formulation multidose.
L’efficacité hypotonisante du bimatoprost/timolol en récipient unidose a également été équivalente à celle du bimatoprost/timolol en formulation multidose pour la PIO moyenne de l’œil le plus atteint et de l’autre œil à chaque temps de contrôle aux semaines 2, 6 et 12.
Selon les études du bimatoprost/timolol (en formulation multidose), l’effet hypotonisant du bimatoprost/timolol est non inférieur à celui obtenu avec un traitement en association par le bimatoprost (une fois par jour) et le timolol (deux fois par jour).
Les données de la littérature disponibles concernant le bimatoprost/timolol (en formulation multidose) semblent indiquer que l’administration le soir peut être plus efficace que l’administration le matin pour la réduction de la PIO. Cependant, il convient de tenir compte de la probabilité d’adhésion au traitement pour décider d’une administration le matin ou le soir.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du bimatoprost/timolol chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Association fixe bimatoprost/timolol
Les concentrations plasmatiques de bimatoprost et de timolol ont été déterminées dans une étude croisée menée pour comparer les traitements en monothérapie au traitement par l’association bimatoprost/timolol (en formulation multidose) chez des volontaires sains. L’absorption systémique de chaque composant était minime et n’a pas été modifiée par l’administration concomitante dans la formulation en association fixe.
Dans deux études de 12 mois du bimatoprost/timolol (en formulation multidose) au cours desquelles l’absorption systémique était mesurée, il n’a pas été observé d’accumulation de l’un des composants.
Bimatoprost
Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclérotique humaines in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l’exposition systémique au bimatoprost est très faible, sans accumulation au cours du temps. Après instillation une fois par jour d’une goutte de bimatoprost à 0,03 % dans les deux yeux pendant deux semaines, les concentrations sanguines maximales ont été atteintes dans les 10 minutes suivant l’administration et ont diminué en dessous de la limite inférieure de détection (0,025 ng/mL) en 1,5 heure. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC0‑24h étaient comparables les jours 7 et 14, d’environ 0,08 ng/mL et 0,09 ng•hr/mL respectivement, ce qui indique que la concentration du médicament à l’état d’équilibre est atteinte pendant la première semaine d’administration par voie ophtalmique.
Le bimatoprost est modérément distribué dans les tissus corporels et le volume de distribution systémique à l’état d’équilibre est de 0,67 L/kg chez l’homme. Dans le sang humain, le bimatoprost est présent principalement dans le plasma. La liaison du bimatoprost aux protéines plasmatiques est d’environ 88 %.
Le bimatoprost est la principale entité en circulation dans le sang après son passage dans la circulation générale à la suite d’une administration par voie ophtalmique. Le bimatoprost est ensuite métabolisé par oxydation, N‑déséthylation et glucuroconjugaison pour former différents métabolites.
Le bimatoprost est éliminé principalement par voie rénale ; chez des volontaires sains, jusqu’à 67 % d’une dose intraveineuse ont été éliminés dans les urines, 25 % de la dose étant éliminés dans les fèces. La demi‑vie d’élimination, déterminée après administration par voie intraveineuse, est d’environ 45 minutes ; la clairance sanguine totale est de 1,5 L/h/kg.
Caractéristiques chez les sujets âgés
Après administration deux fois par jour de bimatoprost 0,3 mg/mL, la valeur moyenne de l’ASC0‑24h du bimatoprost (0,0634 ng•hr/mL) chez les sujets âgés (65 ans et plus) était significativement plus élevée que celle observée chez les volontaires sains adultes jeunes (0,0218 ng•hr/mL). Cependant, cette observation n’est pas cliniquement pertinente car l’exposition systémique après administration par voie ophtalmique restait très faible, tant chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Il n’a pas été observé d’accumulation du bimatoprost dans le sang au cours du temps et le profil de sécurité était comparable chez les sujets âgés et jeunes.
Timolol
Une heure après l’instillation d’un collyre en solution à 0,5 % chez des patients bénéficiant d’une chirurgie de la cataracte, la concentration maximale de timolol dans l’humeur aqueuse était de 898 ng/mL. Une fraction de la dose est absorbée dans la circulation générale et avec ensuite un métabolisme hépatique important. La demi‑vie plasmatique du timolol est d’environ 4 à 6 heures. Le timolol est partiellement métabolisé dans le foie et éliminé avec ses métabolites par voie rénale. La liaison du timolol aux protéines plasmatiques est faible.
5.3. Données de sécurité préclinique
Association fixe bimatoprost/timolol
Les données des études de toxicité oculaire en administration répétée menées avec le bimatoprost/timolol (en formulation multidose) n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le profil de tolérance oculaire et systémique de chaque composant est bien établi.
Bimatoprost
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études chez les rongeurs, des avortements spécifiques à l’espèce ont été observés à des niveaux d’exposition systémique représentant 33 à 97 fois l’exposition systémique atteinte chez l’homme après administration par voie ophtalmique.
Chez le singe, l’instillation quotidienne de bimatoprost à des concentrations ≥ 0,03 % pendant un an a entraîné une augmentation de la pigmentation de l’iris et des effets péri‑oculaires dose‑dépendants réversibles, caractérisés par une proéminence du cul‑de‑sac supérieur et/ou inférieur et un élargissement de la fente palpébrale. L’hyperpigmentation de l’iris semble être causée par la stimulation accrue de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes et non par une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n’a pas été observé de modifications fonctionnelles ou microscopiques liées aux effets péri‑oculaires et le mécanisme sous‑jacent de ces modifications péri‑oculaires n’est pas connu.
Timolol
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Phosphate disodique dodécahydraté
Acide citrique monohydraté
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique dilué (pour l’ajustement du pH)
Eau purifiée.
Après ouverture du flacon : 90 jours à une température ne dépassant pas 25 °C.
La stabilité physico chimique après ouverture du flacon a été démontrée pendant 90 jours à 25 ± 2 °C.
D’un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit peut être conservé au maximum pendant 90 jours à une température ne dépassant pas 25 °C. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture du flacon relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène basse densité (PEBD) blanc (5mL) contenant 3mL de solution muni d’un embout compte‑gouttes multidose (PEBD) et d’un bouchon à vis avec bague d’inviolabilité (PEBD).
L’embout compte‑gouttes est muni d’un système de valve en silicone qui empêche le reflux du liquide contaminé dans le flacon et permet une entrée d’air filtré.
Présentations :
Boîtes de 1 ou 3 flacon(s) contenant chacun 3 mL de solution.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Via Ercole Patti 36
95025 Aci Sant'antonio (CT)
ItalIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 062 0 1 : 3 mL en Flacon (PEBD). Boîte de 1.
· 34009 302 062 1 8 : 3 mL en Flacon (PEBD). Boîte de 3.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
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