ANSM - Mis à jour le : 19/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VECALMYS 6 mg/0,4 mg, comprimé à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient une couche de 6 mg de Succinate de solifénacine, correspondant à 4,5 mg de solifénacine et une couche de 0,4 mg de Chlorhydrate de tamsulosine, correspondant à 0,37 mg de tamsulosine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération modifiée.

Comprimé de couleur rouge, pelliculé, rond, biconvexe, d’un diamètre de 9 mm et gravé « 6 04 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des symptômes modérés à sévères de remplissage (impériosité urinaire (urgence), pollakiurie) et des symptômes de vidange liés à l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) chez les hommes répondant de manière inadéquate sous monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hommes adultes, y compris âgés

Prendre un comprimé de VECALMYS (6 mg/0,4 mg) une fois par jour par voie orale, avec ou sans nourriture. La posologie quotidienne maximale est de 1 comprimé de VECALMYS (6 mg/0,4 mg).

Le comprimé doit être avalé entier et sans être croqué ou mâché. Le comprimé ne doit pas être broyé.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudié. L’effet sur la pharmacocinétique des substances actives individuelles est toutefois connu (voir rubrique 5.2).

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé par les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 mL/min). La prudence est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) (voir rubrique 4.4) et la posologie quotidienne maximale chez ces patients est de 1 comprimé de VECALMYS (6 mg/0,4 mg).

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudié. L’effet sur la pharmacocinétique des substances actives individuelles est toutefois connu (voir rubrique 5.2). Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé par les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh ≤ 7). La prudence est requise chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh 7-9) et la posologie quotidienne maximale chez ces patients est de 1 comprimé de VECALMYS (6 mg/0,4 mg). L’utilisation de succinate du solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9) (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs modérés et puissants du cytochrome P450 3A4

La posologie quotidienne maximale de VECALMYS doit être limitée à un comprimé (6 mg/0,4 mg).

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec la prudence requise chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4, tels que le vérapamil, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, l’itraconazole (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine chez les enfants et les adolescents.

4.3. Contre-indications  

· Patients présentant une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Patients sous hémodialyse (voir rubrique 5.2),

· Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2),

· Patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités simultanément par des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le kétoconazole (voir rubrique 4.5),

· Patients atteints d’insuffisance hépatique modérée traités simultanément par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4, tels que le kétoconazole (voir rubrique 4.5),

· Patients atteints d’affections gastro-intestinales sévères (y compris mégacôlon toxique), de myasthénie grave ou de glaucome à angle étroit et patients à risque de développement de ces affections,

· Patients ayant des antécédents d’hypotension orthostatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant :

· Insuffisance rénale sévère,

· Risque de rétention urinaire,

· Affections obstructives gastro-intestinales,

· Risque de motilité gastro-intestinale réduite,

· Hernie hiatale/reflux gastro-œsophagien et/ou patients utilisant simultanément des médicaments (tels que bisphosphonates) susceptibles de causer ou aggraver une œsophagite,

· Neuropathie autonome.

Le patient doit être examiné afin d'exclure la présence d'autres conditions qui peuvent provoquer des symptômes similaires à l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Les autres causes de pollakiurie (insuffisance cardiaque ou maladie rénale) doivent être examinées avant le début du traitement par le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine. En présence d’une infection urinaire, une antibiothérapie adéquate doit être instaurée.

Chez les patients ayant des facteurs de risque tels qu’existence d’un syndrome du QT long et d’une hypokaliémie qui sont traités par succinate de solifénacine, un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés.

Un œdème de Quincke avec obstruction des voies respiratoires a été signalé chez certains patients sous succinate de solifénacine ou tamsulosine. En cas de survenue d’un œdème de Quincke, l’utilisation de succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être interrompue et le traitement ne pourra plus être réadministré. Un traitement approprié et/ou des mesures adéquates doivent être instaurés.

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez certains patients traités par succinate de solifénacine. Chez les patients qui développent des réactions anaphylactiques, l’utilisation de succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être interrompue et un traitement approprié et/ou des mesures adéquates doivent être instaurés.

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques, une diminution de la pression artérielle peut se produire lors de l’utilisation de la tamsulosine, qui peut dans de rares cas provoquer une syncope. Il faut conseiller aux patients qui commencent un traitement par le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine de s’asseoir ou s’allonger dès les premiers signes d’hypotension orthostatique (sensation vertigineuse, faiblesse) jusqu’à la disparition des symptômes.

L’Intra-operative Floppy Iris Syndrome (IFIS, une variante du syndrome de pupille étroite) a été observé au cours d'interventions de cataracte et de glaucome chez certains patients traités ou précédemment traités par chlorhydrate de tamsulosine. L’IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’intervention. Il n’est dès lors pas conseillé d’initier un traitement par le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine chez des patients chez qui une intervention de cataracte ou de glaucome est programmée. Il existe des mentions anecdotiques de l’utilité d’interrompre la tamsulosine 1 à 2 semaines avant l’intervention de cataracte ou de glaucome, mais le bénéfice de l’arrêt du traitement n’a pas été établi. Lors de l’examen préopératoire, les chirurgiens et les équipes ophtalmologiques doivent déterminer si les patients amenés à subir une intervention de cataracte ou de glaucome sont ou ont été précédemment traités par le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, afin de s’assurer que les mesures de précaution adéquates ont été prises pour pouvoir remédier à l’IFIS pendant l’intervention.

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec la prudence requise en combinaison avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5) et ne doit pas être administré en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, par exemple le kétoconazole, chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 ou utilisant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels que la paroxétine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La prise concomitante d’autres médicaments dotés de propriétés anticholinergiques peut accentuer les effets thérapeutiques et les effets indésirables. Il faut respecter un intervalle d’environ une semaine après la fin du traitement par succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, avant d’entreprendre un autre traitement anticholinergique.

L’effet thérapeutique de la solifénacine peut être atténué par l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs cholinergiques.

Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6

L’utilisation concomitante de solifénacine et kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) (200 mg/jour) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC) de la solifénacine par un facteur 1,4 et 2,0 respectivement, tandis qu’une dose de kétoconazole de 400 mg/jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la solifénacine par un facteur 1,5 et 2,8 respectivement.

L’utilisation concomitante de tamsulosine et kétoconazole (400 mg/jour) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la tamsulosine par un facteur 2,2 et 2,8 respectivement.

Étant donné que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir et l’itraconazole, peut induire une exposition accrue tant à la solifénacine qu’à la tamsulosine, Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec prudence en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine ne doit pas être administré en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 ou utilisant des inhibiteurs puissants du CYP2D6.

L’utilisation concomitante du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine avec le vérapamil (inhibiteur modéré du CYP3A4) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la tamsulosine par un facteur d’environ 2,2 et une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la solifénacine par un facteur d’environ 1,6. La prudence est requise lors de l’utilisation du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine en combinaison avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.

L’utilisation concomitante de la tamsulosine avec l’inhibiteur faible du CYP3A4 cimétidine (400 mg toutes les 6 heures) a entraîné une augmentation de l’ASC de la tamsulosine par un facteur 1,44, sans modification significative de la Cmax. Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4.

L’utilisation concomitante de la tamsulosine avec l'inhibiteur puissant CYP2D6 (20 mg/jour) a entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC de la tamsulosine par un facteur de 1,3 et 1,6 respectivement. Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs du CYP2D6.

L’effet de l’induction enzymatique sur la pharmacocinétique de la solifénacine et de la tamsulosine n’a pas été étudié. Étant donné que la solifénacine et la tamsulosine sont métabolisés par le CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire avec les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine), lesquelles peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de solifénacine et tamsulosine.

Autres interactions

Les données suivantes reflètent l’information disponible sur les substances actives séparées.

Solifénacine

· L’effet d’agents stimulant la motilité gastro-intestinale, tels que le métoclopramide et le cisapride, peut être réduit par la solifénacine.

· Des études in vitro ont démontré que la solifénacine administrée à des concentrations thérapeutiques ne provoque pas d’inhibition du CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. On ne s’attend donc pas à des interactions entre la solifénacine et les médicaments métabolisés par ces enzymes.

· La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la R-warfarine et de la S-warfarine et leurs effets sur le temps de prothrombine.

· La prise de solifénacine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine.

Tamsulosine

· L’administration concomitante d’autres antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques pourrait produire des effets hypotenseurs.

· Le diazépam, le propranolol, le trichlorméthiazide, la chlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, le glibenclamide, la simvastatine et la warfarine ne modifient pas la fraction libre de la tamsulosine in vitro dans le plasma humain ; la tamsulosine ne modifie pas les fractions libres du diazépam, du propranolol, du trichlorméthiazide et de la chlormadinone. Le diclofénac et la warfarine peuvent toutefois accélérer l’élimination de la tamsulosine.

· L’administration concomitante de furosémide entraîne une diminution de la concentration plasmatique de tamsulosine, mais étant donné que les concentrations restent dans les limites normales, l’utilisation simultanée est tolérée.

· Des études in vitro ont démontré que la tamsulosine administrée à des concentrations thérapeutiques ne provoque pas d’inhibition du CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. On ne s’attend donc pas à des interactions entre la tamsulosine et les médicaments qui sont également métabolisés par ces enzymes.

· Aucune interaction n’a été observée lors de l’administration concomitante de tamsulosine avec l’aténolol, l’énalapril ou la théophylline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

L’effet du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine sur la fertilité n’a pas été établi. Les expérimentations animales menées avec la solifénacine ou la tamsulosine ne montrent pas d’effets nuisibles sur la fertilité et le développement précoce de l’embryon (voir rubrique 5.3).

Des troubles de l'éjaculation ont été observés à court et à long terme des études cliniques avec tamsulosine. Des événements tels que troubles de l’éjaculation, éjaculation rétrograde et absence d’éjaculation ont été signalés dans la phase de post-autorisation.

Grossesse et allaitement

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n’est pas indiqué chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des études ont été menées sur les effets du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent toutefois être informés de la survenue possible de sensations vertigineuses, vision trouble, fatigue et parfois somnolence, lesquelles sont susceptibles d’influencer négativement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut provoquer des effets indésirables anticholinergiques, de nature généralement légère à modérée. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés dans les études cliniques lors du développement du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine étaient la bouche sèche (9,5 %), suivie de la constipation (3,2 %) et de la dyspepsie (y compris douleur abdominale ; 2,4 %). D’autres effets indésirables fréquemment rapportés étaient la sensation vertigineuse (y compris vertiges ; 1,4 %), la vision trouble (1,2 %), la fatigue (1,2 %) et les troubles d’éjaculation (y compris éjaculation rétrograde ; 1,5 %). La rétention urinaire aiguë (0,3 %, peu fréquent) est l’effet indésirable le plus grave qui ait été rapporté lors du traitement par succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine dans les études cliniques.

Tableau des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, la colonne « Fréquence sous succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine » illustre les effets indésirables qui ont été observés pendant les études cliniques en double aveugle faisant partie du programme de développement du solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine (sur la base des effets indésirables liés au médicament qui ont été rapportés par au moins deux patients et étaient plus fréquents que dans le groupe placebo dans les études en double aveugle).

Les colonnes « fréquence sous solifénacine » et « fréquence sous tamsulosine » illustrent les effets indésirables rapportés précédemment avec l’un des composants séparés (tels que présentés dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP) de la solifénacine 5 et 10 mg et de la tamsulosine 0,4 mg, respectivement) qui pourraient également se produire lors de l’utilisation du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine (certains de ces effets indésirables n’ont pas été observés au cours du programme de développement clinique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine).

La fréquence des effets indésirables a été définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^{# :} Les effets indésirables de la solifénacine et de la tamsulosine qui figurent dans ce tableau sont les effets indésirables mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit des deux produits.

*: Déclarations post-commercialisation. Étant donné que ces effets indésirables rapportés spontanément sont issus de l’expérience post-commercialisation mondiale, leur fréquence et la relation causale avec la solifénacine ou la tamsulosine ne peuvent pas être déterminées de manière fiable.

**: Déclarations post-commercialisation ; observé lors d’interventions de cataracte et de glaucome.

***: Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Sécurité du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine à long terme

Le profil de sécurité observé lors d’une durée de traitement de maximum 1 an était comparable à celui observé dans les études de 12 semaines. Le produit est bien toléré et n’est pas associé à des effets indésirables spécifiques en cas d’utilisation prolongée.

Description des effets indésirables sélectionnés

Pour la rétention urinaire, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Population âgée

L’indication thérapeutique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, pour le traitement des symptômes de remplissage (impériosité urinaire, pollakiurie) et des symptômes de vidange modérés à sévères liés à l’hypertrophie prostatique bénigne (HPB), est une affection qui concerne les hommes âgés. Le développement clinique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a été réalisé auprès de patients âgés de 45 à 91 ans, la moyenne d’âge étant de 65 ans. Les effets indésirables observés dans la population âgée étaient comparables à ceux observés dans la population plus jeune.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Un surdosage par le traitement du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut donner lieu à des effets anticholinergiques sévères avec hypotension aiguë. La dose la plus élevée qui ait été prise accidentellement pendant une étude clinique équivalait à 126 mg de succinate de solifénacine et à 5,6 mg de chlorhydrate de tamsulosine. Cette dose a été bien tolérée ; le seul effet indésirable rapporté était une légère sécheresse buccale pendant 16 jours.

Traitement

En cas de surdosage à la solifénacine et la tamsulosine, le patient doit être traité à l’aide de charbon activé. Un lavage d’estomac est indiqué s’il est réalisé dans l’heure, mais provoquer des vomissements est interdit.

Comme pour d’autres anticholinergiques, les symptômes d’un surdosage à la solifénacine peuvent être traités comme suit :

· Effets anticholinergiques centraux sévères tels qu’hallucinations ou forte excitation : traiter par physostigmine ou carbachol.

· Convulsions ou excitation prononcée : traiter par benzodiazépines.

· Insuffisance respiratoire : traiter par respiration artificielle.

· Tachycardie : traiter les symptômes si nécessaire. La prudence est requise lors de l’administration de bêtabloquants, car le surdosage simultané à la tamsulosine peut entraîner une hypotension sévère.

· Rétention urinaire : traiter par cathétérisme.

Comme avec d’autres antimuscariniques, il convient, en cas de surdosage, d’être particulièrement attentif aux patients ayant un risque connu d’allongement de l’intervalle QT (tel qu’hypokaliémie, bradycardie et utilisation concomitante d’agents connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT) et présentant d’importantes maladies cardiaques dans l’anamnèse (telles qu’ischémie myocardique, arythmie et insuffisance cardiaque congestive).

Une hypotension aiguë, survenant suite à un surdosage à la tamsulosine, doit être traitée de manière symptomatique. La dialyse a peu de chances d’être efficace, parce que la tamsulosine se lie très fortement aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes des récepteurs alpha1-adrénergiques, code ATC : G04CA53.

Mécanisme d’action

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine est une combinaison fixe de deux principes actifs, la solifénacine et la tamsulosine. Ces médicaments ont un mécanisme d’action indépendant et complémentaire dans le traitement des SBUA (symptômes du bas appareil urinaire) liés à une HPB avec symptômes de remplissage.

La solifénacine est un antagoniste compétitif et sélectif des récepteurs muscariniques et n’a pas d’affinité marquée pour divers autres récepteurs, enzymes ou canaux ioniques testés. La solifénacine a la plus forte affinité pour les récepteurs muscariniques M3, suivis des récepteurs muscariniques M1 et M2.

La tamsulosine est un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiques. Elle se lie de manière sélective et compétitive aux récepteurs alpha1-adrénergiques postsynaptiques, principalement aux sous-types alpha1A et alpha1D, et est un puissant antagoniste dans le tissu des voies urinaires basses.

Effets pharmacodynamiques

Les comprimés de VECALMYS se composent de deux principes actifs qui exercent des effets indépendants et complémentaires dans le traitement des SBUA liés à une HPB avec symptômes de remplissage :

· La solifénacine améliore les problèmes de remplissage liée à l’acétylcholine libérée par la voie non neuronale, qui active les récepteurs M3 dans la vessie. L’acétylcholine libérée par la voie non neuronale sensibilise la fonction sensorielle urothéliale et se manifeste sous forme d’impériosité urinaire et de pollakiurie.

· La tamsulosine améliore les symptômes de vidange en réduisant l’obstruction via une relaxation du tissu musculaire lisse dans la prostate, le col vésical et l’urètre, ce qui augmente le débit urinaire maximal. Elle améliore également les symptômes de remplissage.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité a été démontrée dans une étude de phase 3 chez des patients souffrant de SBAU liés à une HPB avec symptômes de vidange (symptômes obstructifs) et au moins le niveau suivant de symptômes de remplissage (symptômes irritatifs) : ≥ 8 mictions/24 heures et ≥ 2 épisodes d’impériosité/24 heures.

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a produit des améliorations statistiquement significatives entre le début et la fin de l’étude par rapport au placebo concernant les deux critères d’évaluation principaux, à savoir l’International Prostate Symptom Score (IPSS) et le score total d’impériosité et de fréquence (TUFS), et concernant les critères d’évaluation secondaires, à savoir l’impériosité urinaire, la fréquence des mictions, le volume moyen émis par miction, la nycturie, le sous-score de vidange IPSS, le sous-score de remplissage IPSS, la qualité de vie IPSS, le score de gêne (Bother score) et le score de qualité de vie liée à la santé (HR-QoL) de l’enquête vessie hyperactive (OAB-q) y compris tous les sous-scores (accommodement, soins, sommeil et aspect social).

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a montré une amélioration statistiquement significativement supérieure à celle obtenue avec la tamsulosine OCAS concernant le score total d’impériosité et de fréquence ainsi que la fréquence des mictions, le volume moyen émis par miction et le sous-score de remplissage IPSS. Il a également produit des améliorations statistiquement significatives de la qualité de vie IPSS et du score total de qualité de vie liée à la santé (HR-QoL) de l’enquête OAB (OAB-q), y compris de tous les sous-scores. Comme prévu, le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine s’est en outre révélé non inférieur à la tamsulosine OCAS (p < 0,001) concernant le score IPSS total.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

L’information ci-dessous reflète les paramètres pharmacocinétiques du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine après une administration multiple.

Une étude de biodisponibilité relative à doses multiples a montré que l’administration du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine induisait une exposition comparable à celle de la co-administration de comprimés distincts de solifénacine et tamsulosine OCAS de dose identique.

Absorption

Suite à l’administration multiple du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la tmax de la solifénacine était comprise entre 4,27 et 4,76 heures dans différentes études ; la tmax de la tamsulosine était comprise entre 3,47 et 5,65 heures.

Les valeurs Cmax associées de la solifénacine étaient comprises entre 26,5 ng/mL et 32,0 ng/mL et la Cmax de la tamsulosine était comprise entre 6,56 ng/mL et 13,3 ng/mL. L’aire sous la courbe (ASC) de la solifénacine était comprise entre 528 ng.h/mL et 601 ng.h/mL et celle de la tamsulosine entre 97,1 ng.h/mL et 222 ng.h/mL. La biodisponibilité absolue de la solifénacine est d’environ 90 %, tandis que celle de la tamsulosine est estimée à 70 %-79 %.

Une étude de l’effet de l’alimentation après une administration unique a été réalisée avec le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine.

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a été administré sur un estomac à jeun, après un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides et après un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides. Lors de l’administration après un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides, la Cmax de la tamsulosine a augmenté de 54 % comparativement à l’administration sur un estomac à jeun, tandis que l’ASC a augmenté de 33 %. Un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides n’a pas modifié la pharmacocinétique de la tamsulosine. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été modifiée par un petit-déjeuner faiblement calorique à faible teneur en lipides, ni par un petit-déjeuner hautement calorique à haute teneur en lipides.

L’administration concomitante de solifénacine et tamsulosine OCAS a induit une augmentation par un facteur 1,19 de la Cmax et une augmentation par un facteur 1,24 de l’ASC de la tamsulosine par rapport à l’administration d’un comprimé de tamsulosine OCAS seul. Rien n’a permis de suggérer un effet de la tamsulosine sur la pharmacocinétique de la solifénacine.

Élimination

Après une administration unique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la t_1/2 de la solifénacine était comprise entre 49,5 et 53,0 heures et celle de la tamsulosine entre 12,8 et 14,0 heures. L’administration concomitante de multiples doses de vérapamil 240 mg 1x/j et le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine a entraîné une augmentation de 60 % de la Cmax et une augmentation de 63 % de l’ASC de la solifénacine ; la Cmax de la tamsulosine a augmenté de 115 % et l’ASC de 122 %. Les modifications de la Cmax et de l’ASC sont considérées comme cliniquement non pertinentes.

L’analyse pharmacocinétique de population des données de phase 3 a montré que la variabilité intra individuelle de la pharmacocinétique de la tamsulosine était liée à des différences d’âge, de taille et des concentrations plasmatiques en alpha1-glycoprotéine acide. Une augmentation de l’âge et de la concentration en alpha1-glycoprotéine acide était associée à une augmentation de l’ASC, tandis qu’une augmentation de la taille était associée à une diminution de l’ASC. Les mêmes facteurs ont induit des modifications comparables de la pharmacocinétique de la solifénacine. Par ailleurs, les augmentations de la gamma glutamyl transpeptidase étaient associées à des valeurs d’ASC plus élevées. Les modifications de l’ASC sont considérées comme cliniquement non pertinentes.

Une information sur les substances actives individuelles administrées comme produits séparés complète l’information pharmacocinétique relative au succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine :

Solifénacine

Absorption

Pour les comprimés de solifénacine, la tmax est indépendante de la dose et est comprise entre 3 et 8 heures après une administration multiple. Aux doses de 5 à 40 mg, la Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue est d’environ 90 %.

Distribution

Après une administration intraveineuse, le volume de distribution de la solifénacine est d’environ 600 L. La solifénacine est liée (à hauteur d’environ 98 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

La solifénacine a un effet de premier passage faible, parce qu’elle est métabolisée lentement. La solifénacine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par le CYP3A4. Il existe cependant encore d’autres voies métaboliques susceptibles de contribuer au métabolisme de la solifénacine. La clairance systémique de la solifénacine est d’environ 9,5 l/heure. Après l’administration orale, on a détecté dans le plasma, outre la solifénacine, 1 métabolite pharmacologiquement actif (4R-hydroxy solifénacine) et 3 métabolites inactifs (N-glucuronide, Noxyde et 4R-hydroxyl-N-oxyde de solifénacine).

Élimination

Après une administration unique de 10 mg de solifénacine [marquée au C14], environ 70 % de la radioactivité ont été retrouvés dans l’urine et 23 % dans les fèces après une période de 26 jours. Dans l’urine, environ 11 % de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de substance active inchangée ; environ 18 % sous forme de métabolite N-oxyde, 9 % sous forme de métabolite 4R-hydroxy-N-oxyde et 8 % sous forme de métabolite 4R-hydroxy (métabolite actif).

Tamsulosine

Absorption

Pour les comprimés de tamsulosine OCAS, la tmax est comprise entre 4 et 6 heures après l’administration multiple de 0,4 mg. Aux doses de 0,4 à 1,2 mg, la Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose. La biodisponibilité absolue est estimée à environ 57 %.

Distribution

Après une administration intraveineuse, le volume de distribution de la tamsulosine est d’environ 16 L. La solifénacine est liée (à hauteur d’environ 99 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

La tamsulosine a un effet de premier passage faible, parce qu’elle est métabolisée lentement. La tamsulosine est fortement métabolisée par le foie, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6. La clairance systémique est d’environ 2,9 l/heure. La tamsulosine est principalement présente dans le plasma sous forme de substance active inchangée. Aucun des métabolites n’est plus actif que le médicament original.

Élimination

Après une dose unique de 0,2 mg de tamsulosine [marquée au C14], environ 76 % de la radioactivité sont excrétés dans l’urine et 21 % dans les fèces après 1 semaine. Dans l’urine, environ 9 % de la radioactivité sont retrouvés sous forme de tamsulosine inchangée ; environ 16 % sous forme de sulfate de tamsulosine O-déséthylée, et 8 % sous forme de O-éthoxyphénoxy acide acétique.

Populations spécifiques de patients

Population âgée

Dans les études pharmacologiques et biopharmaceutiques cliniques, l’âge des volontaires sains était compris entre 19 et 79 ans. Après l’administration du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine, la plus forte concentration plasmatique moyenne a été observée chez les sujets âgés, mais avec un chevauchement presque complet avec les valeurs individuelles des volontaires plus jeunes. Cette observation a été confirmée par l’analyse pharmacocinétique de population des données de phase 2 et 3. Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé dans la population âgée.

Insuffisance rénale

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, mais doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

L’information ci-dessous concernant l’insuffisance rénale est issue de données obtenues avec les substances actives individuelles.

Solifénacine

L’ASC et la Cmax de la solifénacine chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée n’étaient pas significativement différentes des valeurs trouvées chez les volontaires sains. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), la concentration plasmatique de solifénacine était significativement plus élevée que dans le groupe témoin, avec une augmentation de la Cmax d’environ 30 %, une augmentation de l’ASC de plus de 100 % et une augmentation de la t_1/2 de plus de 60 %. Une relation statistiquement significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance de la solifénacine.

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients sous hémodialyse.

Tamsulosine

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été comparée entre 6 volontaires atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ clairance de la créatinine < 70 mL/min/1,73 m²) ou sévère (< 30 mL/min/1,73 m²) et 6 volontaires sains (clairance de la créatinine 90 mL/min/1,73 m²). Malgré la modification de la concentration plasmatique totale de tamsulosine résultant de la liaison modifiée à l’alpha1-glycoprotéine acide, la concentration (active) non liée de chlorhydrate de tamsulosine ains que la clairance intrinsèque sont restées relativement constantes. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min/1,73 m2) n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine

Le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, mais est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

La pharmacocinétique du succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’information ci-dessous concernant l’insuffisance hépatique est issue de données obtenues avec les substances actives individuelles.

Solifénacine

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9), la Cmax est restée inchangée, l’ASC a augmenté de 60 % et la t_1/2 a doublé. La pharmacocinétique de la solifénacine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Tamsulosine

La pharmacocinétique de la tamsulosine a été comparée entre 8 volontaires atteints d’insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh de 7 à 9) et 8 volontaires sains. Malgré l’augmentation de la concentration plasmatique totale de tamsulosine résultant de la liaison modifiée à l’alpha1-glycoprotéine acide, la concentration (active) non liée de tamsulosine n’a pas évolué significativement, avec une modification modérée de la clairance intrinsèque de la tamsulosine non liée (32 %). La tamsulosine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec le succinate de solifénacine/chlorhydrate de tamsulosine. La solifénacine et la tamsulosine ont fait l’objet d’études détaillées distinctes dans le cadre d’expérimentations animales et les observations sont compatibles avec l’activité pharmacologique déjà connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme et ne donnent pas lieu à des craintes de potentialisation ou de synergie des effets indésirables lors de l’utilisation concomitante de solifénacine et tamsulosine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Couche de tamsulosine - couche à libération modifiée

Cellulose microcristalline, macrogol à haut poids moléculaire, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Couche de solifénacine - couche à libération immédiate

Hydrogénophosphate de calcium, cellulose microcristalline silicifiée, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

27 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Boîte de 10, 30, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BESINS HEALTHCARE FRANCE

3 RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 590 8 5 : 10 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 302 590 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 907 8 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 908 0 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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