ANSM - Mis à jour le : 11/06/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEVETIRACETAM TILLOMED 100 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévétiracétam....................................................................................................................... 100 mg

Pour 1 ml.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 17,13 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide limpide, incolore.

pH : 5,00 à 6,00.

Osmolarité : pas plus de 1150 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le lévétiracétam est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents de 16 ans ou plus présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

Le lévétiracétam est indiqué en thérapie adjuvante

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants de 4 ans ou plus présentant une épilepsie,

· dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus présentant une épilepsie myoclonique juvénile,

· dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Le lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion représente une alternative chez les patients chez lesquels un traitement par voie orale est temporairement impossible.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le traitement par le lévétiracétam peut être instauré soit par administration intraveineuse, soit par administration orale.

Le passage de l’administration orale à intraveineuse ou inversement peut être fait directement, sans ajustement. La dose totale quotidienne et la fréquenced’administrations doivent être maintenues.

Crises partielles

La dose recommandée en monothérapie (à partir de 16 ans) et en association est la même et est décrite ci-dessous.

Toutes les indications

Adultes (≥18 ans) et adolescents (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg deux fois par jour. Cette dose peut être débutée dès le premier jour de traitement. Toutefois, une dose initiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée, en fonction de l’évaluation par le médecin de la réduction des crises par rapport aux effets indésirables éventuels. Cette dose peut être augmentée à 500 mg deux fois par jour au bout de deux semaines de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 1 500 mg deux fois par jour. Les augmentations et diminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 250 mg ou 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines.

Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg et enfants à partir de 4 ans

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids, de l’âge et de la dose. Consulter la rubrique Population pédiatrique pour les détails concernant les adaptations posologiques en fonction du poids.

Durée du traitement

Aucune donnée n’est disponible quant à l’administration du lévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de 4 jours.

Arrêt du traitement

Si une interruption du traitement par le lévétiracétam s’impose, il est recommandé d’effectuer cette interruption progressivement (p. ex. chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg : diminution par paliers de 500 mg deux fois par jour toutes les deux à quatre semaines ; chez les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg : la diminution de la dose doit se faire par paliers pas dépassant 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines)

Populations spéciales

Patients âgés (de 65 ans ou plus)

Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients âgés présentant une insuffisance rénale (voir « Insuffisance rénale » ci-dessous).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être individualisée selon la fonction rénale.

Pour les patients adultes, se reporter au tableau qui suit et adapter la posologie comme indiqué. Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. Chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg, la CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) conformément à la formule suivante :

La clairance de la créatinine est ensuite ajustée en fonction de la surface corporelle (SC) comme suit :

Adaptation de la posologie chez les adultes et les adolescents pesant plus de 50 kg présentant une insuffisance rénale

⁽¹⁾ Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à 500 mg est recommandée.

Chez les enfants présentant une insuffisance rénale, la dose de lévétiracétam doit être adaptée selon la fonction rénale, car la clairance du lévétiracétam en dépend. Cette recommandation repose sur une étude menée chez des adultes insuffisants rénaux.

Chez les jeunes adolescents et les enfants, la CLcr (en ml/min/1,73 m²) peut être estimée à partir d’une mesure de la créatinine sérique (en mg/dl) en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz):

ks= 0,55 chez les enfants de moins de 13 ans et les adolescentes ; ks= 0,7 chez les adolescents.

Adaptation de la posologie chez les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg présentant une insuffisance rénale

⁽¹⁾ Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premier jour du traitement par le lévétiracétam.

⁽²⁾ Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut sous-estimer l’insuffisance rénale. Une diminution de 50 % de la dose d’entretien quotidienne est donc recommandée si la clairance de la créatinine est <60 ml/min/1,73 m².

Population pédiatrique

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et la posologie les plus appropriées pour l’âge, le poids et la dose.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam en monothérapie n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Aucune donnée n’est disponible.

Adolescents (16 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus, ayant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée

Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus.

Traitement en association chez l’ enfants (de 4 à 11 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg deux fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/kg deux fois par jour. Toute Les augmentation etou diminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg deux fois par jour toutes les deux semaines. La dose efficace la plus faible doit être utilisée pour toutes les indications.

La posologie chez l’ enfant de 50 kg ou plus est la même que chez l’ adulte pour toutes les indications.

Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus pour toutes les indications.

Recommandations posologiques chez les enfants et les adolescents

⁽¹⁾ Chez les enfants pesant 25 kg ou moins, le traitement doit de préférence être instauré avec lévétiracetam 100 mg/ml,solution buvable.

⁽²⁾ Chez les enfants et les adolescents pesant 50 kg ou plus, la posologie est la même que chez les adultes.

Thérapie adjuvante chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion n’ont pas été établies chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Le lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion est uniquement destiné à être utilisé par voie intraveineuse. La dose recommandée doit être préparée par dilution dans au moins 100 ml d’un diluant compatible et administrée par voie intraveineuse en perfusion sur 15 minutes (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés de la pyrrolidone ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance rénale

La posologie du lévétiracétam devra éventuellement être adaptée chez les insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale avant de sélectionner la posologie à utiliser (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale aiguë

Une exposition au lévétiracétam a été associée à une insuffisance rénale aiguë dans de très rares cas, le délai de survenue allant de quelques jours à plusieurs mois.

Numération formule sanguine

Des anomalies de la numération formule sanguine (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombopénie et pancytopénie) ont été décrites dans de rares cas en association avec l’administration de lévétiracétam, généralement au début du traitement. Il est conseillé d’évaluer la formule sanguine complète chez les patients qui présentent une faiblesse importante, un état fébrile, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (rubrique 4.8).

Suicide

Des cas de suicide, de tentative de suicide et d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (y compris le lévétiracétam). Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés par placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a mis en évidence une légère augmentation du risque de pensées et comportements suicidaires. Le mécanisme sous-jacent n’est pas établi.

Il convient donc de surveiller les patients pour identifier tout signe de dépression et/ou d’idées et de comportements suicidaires et d’envisager d’instaurer un traitement approprié. Il faut également conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin à l’émergence de tels signes.

Comportements anormaux et agressifs

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et des troubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Les patients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importants changements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sont observés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitement doivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée, veuillez vous référer à la rubrique 4.2.

Aggravation des crises convulsives

Comme avec d’autres types d’antiépileptiques, le lévétiracétam peut, dans de rares cas, accroître la fréquence ou la gravité des crises convulsives. Cet effet paradoxal, principalement signalé au cours du premier mois suivant l’instauration du lévétiracétam ou l’augmentation de la dose, était réversible après l’arrêt du médicament ou la diminution de la dose. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas d’aggravation des crises convulsives.

Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

De rares cas d'allongement de l'intervalle QT ECG ont été observés au cours de la surveillance post-commercialisation. Le lévétiracétam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, chez les patients traités de manière concomitante par des médicaments modifiant l'intervalle QTc ou chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante ou des troubles électrolytiques.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les enfants ne suggèrent aucun effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme sur l’apprentissage, l’intelligence, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et l’aptitude à procréer des enfants traités demeurent inconnus.

Excipients

Ce médicament contient 19,1 mg de sodium par flacon (5 ml), ce qui équivaut à 0,796 % de l’apport sodé quotidien maximal recommandé par l’OMS, à savoir 2 g chez les adultes.

À prendre en compte par les patients sous régime contrôlé en sodium

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments antiépileptiques

Les données obtenues lors d’études cliniques effectuées chez des adultes avant la mise sur le marché indiquent que le lévétiracétam ne modifie pas les teneurs sériques en des médicaments antiépileptiques disponibles (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ces médicaments n’ont pas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez les adultes, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été mise en évidence chez des patients pédiatriques recevant le lévétiracétam à 60 mg/kg/jour au maximum. Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques (âgés de 4 à 17 ans) a confirmé que le lévétiracétam en thérapie adjuvante orale par n’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés en traitement concomitant. Toutefois, des données suggèrent que la clairance du lévétiracétam est augmentée de 20 % chez les enfants traités par des antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire.

Probénécide

On a montré que le probénécide (500 mg quatre fois par jour), un inhibiteur de la sécrétion tubulaire rénale, inhibe la clairance rénale du principal métabolite, mais pas celle du lévétiracétam. La concentration de ce métabolite demeure toutefois basse.

Méthotrexate

On a montré que l’administration concomitante de lévétiracétam et de méthotrexate diminue la clairance du méthotrexate, résultant en une augmentation/prolongation des concentrations sanguines du méthotrexate jusqu’à des niveaux potentiellement toxiques. Une surveillance étroite des taux sanguins de méthotrexate et de lévétiracétam s’impose chez les patients qui reçoivent ces deux médicaments en traitement concomitant.

Contraceptifs oraux et autres interactions pharmacocinétiques

À la dose de 1 000 mg par jour, le lévétiracétam n’a pas affecté la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthynilestradiol et lévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante et progestérone) n’ont pas été modifiés. À la dose de 2 000 mg par jour, le lévétiracétam n’a pas affecté la pharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés. La co-administration de digoxine, de contraceptifs oraux et de warfarine n’a pas affecté la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Alcool

Aucune donnée n’est disponible quant aux interactions entre le lévétiracétam et l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent bénéficier de conseils médicaux spécialisés. Une réévaluation du traitement par le lévétiracétam s’impose chez les femmes qui envisagent une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, il convient d’éviter tout arrêt brutal du traitement par le lévétiracétam en raison du risque de récidives de crises, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible. Par comparaison en effet, les traitements d’association par de multiples antiépileptiques sont susceptibles d’être associés à un risque accru de malformations congénitales qui varie selon la combinaison utilisée.

Grossesse

Un large volume de données de post-vigilance concernant des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam en monothérapie (plus de 1 800, dont plus de 1 500 exposées au cours du 1er trimestre) indique que le risque de malformations congénitales majeures n’est pas augmenté. Des données limitées seulement sont disponibles sur le neurodéveloppement d’enfants exposés in utero au lévétiracétam en monothérapie. Toutefois, des études épidémiologiques en cours (portant sur environ 100 enfants) ne font pas envisager une augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppementaux.

Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si une évaluation minutieuse indique que la situation clinique de la femme l’impose. Dans de telles circonstances, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace.

Des changements physiologiques liés à la grossesse peuvent affecter la concentration du lévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques du lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (atteignant jusqu’à 60 % de la concentration de départ avant la grossesse). Il convient d’assurer une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel humain. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par le lévétiracétam s’avère nécessaire, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n’ont mis en évidence aucun impact sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible et le risque potentiel pour l’homme inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le lévétiracétam a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter une somnolence ou d’autres symptômes liés au système nerveux central, en particulier au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Il est donc recommandé à ces patients de faire preuve de prudence lors de l’exécution de tâches complexes comme la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines. On conseillera aux patients de ne pas conduire ni utiliser des machines jusqu’à ce qu’il soit établi que leur capacité à effectuer de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables suivants sont ceux qui ont été les plus fréquemment rapportés : rhinopharyngite, somnolence, céphalées, fatigue et étourdissement. Le profil des effets indésirables présenté ci-dessous repose sur l’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés par placebo menés avec le lévétiracétam, indépendamment de l’indication, ce qui représente un total de 3 416 patients traités par ce médicament. Ces données sont complétées par celles relatives à l’utilisation du lévétiracétam dans les études d’extension en ouvert correspondantes et celles obtenues à la pharmacovigilance. Le profil de tolérance au lévétiracétam est généralement similaire dans toutes les tranches d’âges (patients adultes et pédiatriques) et pour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les données relatives à une exposition au lévétiracétam par voie intraveineuse étant limitées et les formulations orales et intraveineuses étant bioéquivalentes, les informations sur la sécurité du lévétiracétam par voie intraveineuse se fondent sur l’utilisation du lévétiracétam par voie orale.

Liste tabulée des effet indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents, enfants et nourrissons de >1 mois) et à la pharmacovigilance sont répertoriés au tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organe et par fréquence. Les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité et leur fréquence est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

* La prévalence est significativement plus élevée chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Le risque d’anorexie est accru quand le lévétiracétam est co-administré avec le topiramate. Dans plusieurs cas d’alopécie, une repousse complète a été rapportée après l’arrêt du lévétiracétam Une insuffisance médullaire a été mise en évidence dans certains cas de pancytopénie.

Les cas d’encéphalopathie se produisent en général au début du traitement (quelques jours à quelques mois après son instauration) et étaient réversible à l’arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Au total, 190 patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées par placebo et d’études d’extension en ouvert. Parmi ces patients, 60 ont reçu le lévétiracétam lors d’études contrôlées par placebo. Au total, 645 patients âgés de 4 à 16 ans ont été traités par le lévétiracétam au cours d’études contrôlées par placebo et d’études d’extension en ouvert. Parmi ces patients, 233 ont reçu le lévétiracétam lors d’études contrôlées par placebo. Les données obtenues dans ces deux tranches d’âges pédiatriques sont complétées par l’expérience acquise à la pharmacovigilance avec le lévétiracétam.

Par ailleurs, 101 nourrissons âgés de moins de 12 mois ont été exposés lors d’une étude de sécurité post autorisation. Aucune inquiétude nouvelle n’a été identifiée quant à la sécurité chez les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 mois traités par le lévétiracétam.

Le profil des événements indésirables du lévétiracétam est généralement similaire dans toutes les tranches d’âges et pour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie. Les résultats des études cliniques contrôlées par placebo indiquent que les profils de sécurité du lévétiracétam sont concordants entre les populations pédiatrique et adulte, à l’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques qui sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Les effets indésirables suivants ont été signalés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 16 ans que dans d’autres tranches d’âges ou dans le profil de sécurité général : vomissements (très fréquent, 11,2 %), agitation (fréquent, 3,4 %), sautes d’humeur (fréquent, 2,1 %), labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), hostilité (fréquent, 8,2 %), troubles du comportement (fréquent, 5,6 %) et léthargie (fréquent, 3,9 %). Une irritabilité (très fréquent, 11,7 %) et des troubles de la coordination (fréquent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment chez les nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans que dans d’autres tranches d’âges ou dans le profil de sécurité général.

Une étude de non infériorité à double insu et contrôlée par placebo concernant la sécurité dans la population pédiatrique a évalué les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétam chez des enfants âgés de 4 à 16 ans présentant des crises partielles. L’équipe de l’étude a conclu que le lévétiracétam n’est pas différent du placebo (non inférieur) en ce qui concerne le changement, par rapport au départ, du score à un test composite (combinant une épreuve révisée de Leiter sur l’attention et la mémoire et une évaluation de la mémoire) dans la population per protocole. Les résultats relatifs aux fonctions comportementales et émotionnelles ont mis en évidence une aggravation du comportement agressif, évalué d’une manière standardisée et systématique au moyen d’un instrument validé (Inventaire des comportements de l’enfant d’Achenbach ; CBCL, pour Achenbach Child Behavior Checklist) chez les patients traités par le lévétiracétam.

En moyenne, une dégradation des fonctions comportementales et émotionnelles n’a toutefois pas été observée chez les sujets traités par le lévétiracétam dans l’étude de suivi à long terme en ouvert ; en particulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas empiré par rapport aux valeurs de départ.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les symptômes suivants ont été signalés en association avec un surdosage par le lévétiracétam : somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience, dépression respiratoire et coma.

Prise en charge d’un surdosage :

Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et comprendra éventuellement une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 % pour le principal métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX14.

La substance active, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (énantiomère S de l’acétamide de α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine) qui n’est pas apparenté sur le plan chimique aux substances actives antiépileptiques disponibles à l’heure actuelle.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas encore entièrement élucidé. Des expériences in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie ni les caractéristiques de base des cellules, ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam affecte les concentrations intra-neuronales de Ca2+ par une inhibition partielle des canaux calciques de type N et une réduction de la libération de Ca2+ à partir des réserves intra-neuronales. En outre, le lévétiracétam inverse en partie l’effet inhibiteur du zinc et des β-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral chez les rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique, qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire de neurotransmetteurs. Le degré d’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique du lévétiracétam et de ses analogues est en corrélation avec la capacité de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsie réflexe audiogénique chez la souris. À la lumière de ces observations, l’interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Effets pharmacodynamiques

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises dans un grand nombre de modèles animaux d’épilepsie partielle et d’épilepsie généralisée primaire sans exercer un effet proconvulsivant. Le principal métabolite est inactif. Une activité à la fois dans les épilepsies partielles et les épilepsies généralisées chez l’homme (décharges épileptiformes/réponses photoparoxystiques) a confirmé que le lévétiracétam possède un profil pharmacologique à large spectre.

Efficacité et sécurité clinique

Thérapie adjuvante dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants de 4 ans ou plus présentant une épilepsie :

Chez les adultes, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans 3 études en double insu contrôlées par placebo utilisant des doses de 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg par jour en deux prises fractionnées sur une période allant jusqu’à 18 semaines. À l’analyse des données regroupées, une réduction de 50 % ou plus par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire des crises partielles sous dose stable (12/14 semaines) a été rapportée chez 27,7 %, 31,6 % et 41,3 %, respectivement, des patients traités par le lévétiracétam à 1 000, 2 000 ou 3 000 mg par jour et chez 12,6 % des témoins sous placebo.

Population pédiatrique

Chez les enfants (âgés de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double insu contrôlée par placebo portant sur 198 patients traités pendant 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu le lévétiracétam à une dose fixe de 60 mg/kg/jour (en 2 prises fractionnées).

Une réduction de 50 % ou plus par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire des crises partielles a été rapportée chez 44,6 % des patients sous lévétiracétam et 19,6 % des témoins sous placebo. Avec une poursuite du traitement à long terme, 11,4 % et 7,2 % des patients ont été exempts de crises pendant au moins 6 mois et au moins un an, respectivement.

Parmi les 35 nourrissons de moins de 1 an présentant des crises partielles exposés lors des études cliniques contrôlées par placebo, 13 seulement étaient âgés de <6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents de 16 ans ou plus présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée :

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie lors d’un essai de non infériorité comparatif contre la carbamazépine à libération prolongée (LP) mené en double insu sur des groupes parallèles chez 576 patients de 16 ans ou plus ayant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Seuls des patients présentant des crises partielles non provoquées ou des crises tonico-cloniques généralisées ont été admis. Les patients ont été randomisés pour recevoir la carbamazépine LP à 400-1 200 mg/jour ou le lévétiracétam à 1 000-3 000 mg/jour, selon la réponse thérapeutique, pendant jusqu’à 121 semaines.

Une période sans crises d’une durée de six mois a été rapportée chez 73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % de ceux sous carbamazépine LP ; la différence absolue ajustée entre les traitements a été de 0,2 % (IC à 95 % : 7,8 à 8,2). Plus de la moitié des sujets sont demeurés exempts de crises pendant 12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine LP, respectivement).

Dans une étude reflétant la pratique clinique, un arrêt du traitement antiépileptique concomitant a été possible chez un nombre limité de patients qui avaient répondu au lévétiracétam en thérapie adjuvante (36/69 patients adultes).

Thérapie adjuvante dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus présentant une épilepsie myoclonique juvénile :

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double insu contrôlée par placebo menée sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec crises myocloniques dans différents syndromes. La majorité des patients souffraient d’épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam a été administré à la posologie de 3 000 mg/jour en deux prises fractionnées.

Une réduction de 50 % ou plus par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire des crises myocloniques a été rapportée chez 58,3 % des patients sous lévétiracétam et 23,3 % des témoins sous placebo. Avec une poursuite du traitement à long terme, 28,6 % et 21,0 % des patients ont été exempts de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et au moins 1 an, respectivement.

Thérapie adjuvante dans le traitement des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les adultes et les adolescents de 12 ans ou plus présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude en double insu contrôlée par placebo menée sur 24 semaines chez des adultes, des adolescents et un nombre limité d’enfants présentant une épilepsie généralisée idiopathique avec crises tonico-cloniques généralisées primaires (TCGP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescence, épilepsie-absences de l’enfance ou épilepsie à crises grand mal du réveil). Dans cette étude, le lévétiracétam a été administré en deux prises fractionnées à la dose de 3 000 mg/jour chez les adultes et les adolescents et de 60 mg/kg/jour chez les enfants.

Une réduction de 50 % ou plus par rapport au départ de la fréquence hebdomadaire des crises TCGP t a été rapportée chez 72,2 % des patients sous lévétiracétam et 45,2 % des témoins sous placebo. Avec une poursuite du traitement à long terme, 47,4 % et 31,5 % des patients ont été exempts de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et au moins 1 an, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé après une administration par voie orale. Une dose unique de 1 500 mg de lévétiracétam diluée dans 100 ml d’un diluant compatible et administrée en perfusion intraveineuse sur 15 minutes est bioéquivalente à la prise orale de 1 500 mg sous forme de trois comprimés à 500 mg.

Une étude a évalué des doses allant jusqu’à 4 000 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % administrées en perfusion intraveineuse sur 15 minutes et des doses allant jusqu’à 2 500 mg diluées dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % administrées en perfusion intraveineuse sur 5 minutes. Les profils de pharmacocinétique et de tolérance n’ont mis en évidence aucun problème de sécurité.

Le lévétiracétam est un composé hautement soluble et perméable. Le profil pharmacocinétique est linéaire et la variabilité intra- et inter-individuelle est faible. La clairance n’est pas modifiée après des administrations répétées. Le lévétiracétam a un profil pharmacocinétique indépendant du temps, une observation qui a également été confirmée après une administration à la posologie de 1 500 mg deux fois par jour en perfusion intraveineuse pendant 4 jours.

Rien n’indique qu’une variabilité pertinente liée au sexe, à la race ou au cycle circadien existe. Le profil pharmacocinétique s’est révélé comparable chez les volontaires sains et les patients épileptiques.

ADULTES ET ADOLESCENTS

Distribution

Le pic des concentrations plasmatiques (Cmax) mesuré chez 17 sujets qui avaient reçu une dose unique de 1 500 mg en perfusion intraveineuse sur 15 minutes a atteint 51 ± 19 μg/ml (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée sur la distribution tissulaire n’est disponible chez l’homme.

Les taux de liaison aux protéines plasmatiques du lévétiracétam et de son principal métabolite ne sont pas significatifs (<10 %). Le volume de distribution du lévétiracétam est de l’ordre de 0,5 à 0,7 l/kg, une valeur qui est proche du volume total d’eau corporelle

Biotransformation

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chez l’homme. La principale voie métabolique (24 % de la dose) passe par une hydrolyse enzymatique du groupement acétamide. La production du principal métabolite, l’ucb L057, ne fait pas intervenir les isoformes du cytochrome P450 hépatique. Une hydrolyse mesurable du groupement acétamide a été détectée dans un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. L’ucb L057 est inactif sur le plan pharmacologique.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés, dont un obtenu par hydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose) et l’autre par ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres dérivés, qui n’ont pas été identifiés, représentent 0,6 % seulement de la dose.

Aucune interconversion des énantiomères du lévétiracétam ou de son principal métabolite n’a été mise en évidence in vivo.

Des études in vitro ont montré que le lévétiracétam et son principal métabolite n’inhibent pas l’activité des isoformes majeures du cytochrome P450 hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2), de la glucuronyl-transférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’époxyde hydroxylase. Par ailleurs, le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acide valproïque in vitro.

Dans des hépatocytes humains en culture, les effets du lévétiracétam sur le CYP1A2, la SULTIE1 ou l’UGTIA1 ont été limités ou nuls. Le lévétiracétam a entraîné une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. À la lumière des données in vitro et des données d’interaction in vivo avec les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine, aucune induction enzymatique significative ne devrait être observée in vivo. Une interaction du lévétiracétam sur d’autres substances, ou vice versa, est donc peu probable.

Élimination

La demi-vie plasmatique est de 7 ± 1 heures chez l’adulte et elle ne varie pas avec la dose, la voie d’administration ou la répétition des administrations. La clairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant en moyenne 95 % de la dose (93 % environ de la dose étant excrétée dans les 48 heures qui suivent l’administration). L’élimination par voie fécale représente 0,3 % seulement de la dose. L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de son principal métabolite représente 66 % et 24 % de la dose, respectivement, pendant les 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 est de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, respectivement, ce qui indique que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire puis réabsorption tubulaire ; le principal métabolite est également éliminé par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. Une corrélation existe entre l’élimination du lévétiracétam et la clairance de la créatinine.

Patients âgés

La demi-vie est prolongée de 40 % environ (10 à 11 heures) chez les patients âgés en raison de la diminution de la fonction rénale dans cette population (voir rubrique section 4.2).

Insuffisance rénale

Une corrélation existe entre la clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son principal métabolite et la clairance de la créatinine. Il est donc recommandé d’adapter la dose d’entretien quotidienne du lévétiracétam en fonction de la clairance de la créatinine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez des adultes présentant une insuffisance rénale anurique au stade terminal, la demi-vie a été d’environ 25 et 3,1 heures entre et pendant les séances de dialyse, respectivement. L’excrétion fractionnelle de lévétiracétam a atteint 51 % au cours d’une séance de dialyse classique de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune modification pertinente de la clairance du lévétiracétam n’a été signalée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez la plupart de ceux souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % en raison d’une insuffisance rénale concomitante (voir rubrique 4.2)

Population pédiatrique

Enfants (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique après administration intraveineuse n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique. Toutefois, sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques du lévétiracétam, de la pharmacocinétique après administration intraveineuse chez l’adulte et de la pharmacocinétique après administration orale chez l’enfant, l’aire sous la courbe (AUC) devrait être similaire après une administration intraveineuse ou orale chez les enfants de 4 à 12 ans.

La demi-vie du lévétiracétam a été de 6,0 heures après l’administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfants épileptiques (âgés de 6 à 12 ans). La clairance corporelle apparente ajustée en fonction du poids a été environ 30 % plus élevée que chez des adultes épileptiques.

Le lévétiracétam a été rapidement absorbé après l’administration répétée d’une dose orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans). Le pic des concentrations plasmatiques a été atteint 0,5 à 1 heure après l’administration. Des augmentations linéaires et proportionnelles à la dose ont été mises en évidence pour le pic des concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe. La demi-vie d'élimination a été d’environ 5 heures et la clairance corporelle apparente de 1,1 ml/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques mais ont été signalés chez le rat et, à un degré moindre, la souris à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés chez l’homme, et ils pourraient avoir une pertinence : modifications hépatiques indicatrices d’une réponse adaptative telles qu’un gain de poids, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une élévation de l’activité plasmatique des enzymes hépatiques.

Aucun effet indésirable n’a été rapporté sur la fertilité chez le rat mâle ou femelle ni sur les performances de reproduction chez le rat après l’administration de doses allant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour [6 x la dose maximale recommandée en clinique (MRHD, pour maximum recommended human dose) rapportée à la surface corporelle en mg/m² ou à l’exposition] aux parents et à la génération F1.

Deux études sur le développement embryonnaire et fœtal (DEF) ont été effectuées chez le rat traité à des doses de 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. Dans une seulement des 2 études sur le DEF, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette a été rapportée à la dose de 3 600 mg/kg/jour. Aucun effet sur la mortalité embryonnaire et ni augmentation de l’incidence de malformations n’ont été signalés. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) a été de 3 600 mg/kg/jour chez la rate gravide (12 x la MRHD rapportée à la surface corporelle en mg/m²) et de 1 200 mg/kg/jour chez les fœtus.

Quatre études sur le développement embryonnaire et fœtal ont été effectuées chez le lapin couvrant les doses de 200, 600, 800, 1 200 et 1 800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal associées à une incidence accrue d’anomalies cardiovasculaires/squelettiques chez les fœtus. La NOAEL a été <200 mg/kg/jour chez les mères et de 200 mg/kg/jour chez les fœtus (égale à la MRHD en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été effectuée chez le rat à des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. La NOAEL a été ³ 1 800 mg/kg/jour chez les femelles de la génération F0 et également chez les descendants F1 en ce qui concerne la survie, la croissance et le développement jusqu’au sevrage (6 x la MRHD en mg/m²).

Des études menées chez des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur les critères conventionnels d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1 800 mg/kg/jour (6 17 x la MRHD en mg/m²).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant la première ouverture du flacon : 3 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C ± 2 °C (à température ambiante) dans des flacons en polypropylène et dans des poches en PVC.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 5 ml en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle serti par une capsule en aluminium de type « flip-off ».

Les flacons contiennent 5 ml de solution à diluer pour perfusion et sont conditionnés dans une boîte cartonnée.

Chaque boîte contient 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le Tableau 1 fournit des recommandations pour la préparation du lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion à une dose quotidienne totale de 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg ou 3 000 mg et son administration en deux prises fractionnées.

Tableau 1. Préparation et administration du lévétiracétam en solution à diluer pour perfusion

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution à diluer pour perfusion de lévétiracetam est compatible physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures, stockée dans des sacs en PVC à une température contrôlée de 15°Cà 25°C quand elle est mélangée avec les solvants suivants :

· Sérum physiologique 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection

· Lactate de Ringer solution pour injection

· Dextrose 50 mg/ml (5 %) solution pour injection.

Ne pas utiliser le médicament si la solution présente des particules en suspension ou une coloration anormale.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRAßE 5 / 5A

12529 SCHÖNEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 885 7 6 : 5 mL en Flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 301 885 8 3 : 5 mL en Flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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