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LOMUSTINE MEDAC 40 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 20/03/2024
LOMUSTINE MEDAC 40 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Lomustine.............................................................................................................................. 40 mg
Pour une gélule
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Tumeurs cérébrales (primitives ou métastatiques)
· Cancer bronchique à petites cellules
· Maladie de Hodgkin (résistante à la chimiothérapie combinée conventionnelle)
· Mélanome malin (métastatique)
· Lymphome non hodgkinien
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La dose recommandée chez les patients présentant une fonction médullaire normale et qui reçoivent LOMUSTINE MEDAC 40 mg, gélule comme seule chimiothérapie est une dose unique de 120 à 130 mg/m² toutes les 6 à 8 semaines (ou une dose fractionnée répartie sur 3 jours, par exemple 40 mg/m²/jour). La dose ne doit pas dépasser 130 mg/m².
Chez les personnes présentant une insuffisance médullaire, la dose devra être réduite à 100 mg/m² toutes les 6 semaines.
La posologie sera réduite :
· si LOMUSTINE MEDAC est administrée dans le cadre d’un traitement qui entraîne une dépression médullaire ;
· en présence d’une leucopénie (leucocytes < 3 000/mm³) ou d’une thrombopénie (plaquettes < 75 000/mm³).
Après la dose initiale, les doses suivantes devront être ajustées en fonction de la réponse hématologique du patient à la dose précédente. Le tableau suivant peut servir de guide pour l’ajustement de la posologie.
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Nadir après la dose précédente |
Pourcentage de la dose précédente à administrer |
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Leucocytes (/mm³) |
Plaquettes (/mm³) |
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≥ 4 000 |
≥ 100 000 |
100 % |
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3 000–3 999 |
75 000–99 999 |
100 % |
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2 000–2 999 |
24 000–74 999 |
70 % |
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< 2 000 |
< 25 000 |
50 % |
La dépression médullaire observée après la prise de LOMUSTINE MEDAC est plus durable que celle observée après l’utilisation de moutardes azotées et la normalisation des numérations leucocytaires et plaquettaires peut ne pas être obtenue avant 6 semaines ou plus. Il conviendra d’attendre que les numérations sanguines reviennent à un niveau de 4 000/mm³ (pour les leucocytes) et 100 000/mm³ (pour les plaquettes) avant de renouveler l’administration de LOMUSTINE MEDAC. Les numérations sanguines devront être contrôlées chaque semaine et un délai de 6 semaines minimum devra être respecté avant de renouveler l’administration, car la toxicité hématologique est différée et cumulative.
La dose cumulée maximale de 1 000 mg/m² ne doit pas être dépassée en raison du risque potentiel de fibrose pulmonaire.
Population pédiatrique
La posologie est identique chez l’adulte et chez l’enfant.
Insuffisance rénale
La sécurité et l’efficacité de la LOMUSTINE MEDAC chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été établies. Des contrôles périodiques de la fonction rénale devront être réalisés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l’efficacité de la LOMUSTINE MEDAC chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été établies. Des contrôles périodiques de la fonction hépatique devront être réalisés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Mode d’administration
LOMUSTINE MEDAC doit être administré par voie orale. Les gélules devront être prises de préférence au coucher ou 3 heures après les repas.
· Tumeur n’ayant pas répondu à un précédent traitement par d’autres nitrosourées
· Dépression médullaire ou insuffisance rénale sévères
· Maladie cœliaque ou allergie au blé
· Administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune ou d’autres vaccins vivants chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.5)
· Grossesse
· Allaitement
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’aplasie médullaire différée, en particulier la thrombopénie et la leucopénie, qui peuvent favoriser les saignements et les infections sévères chez un patient déjà fragilisé, est le plus fréquent et le plus sévère des effets toxiques de la LOMUSTINE MEDAC. Les décisions concernant le traitement et la posologie seront dictées principalement par le taux d’hémoglobine, la numération leucocytaire et la numération plaquettaire.
La toxicité hématologique peut être cumulative, entraînant des numérations leucocytaires et plaquettaires de plus en plus basses au fur et à mesure des administrations répétées du médicament. Un ajustement de la posologie doit donc être envisagé sur la base du nadir des numérations sanguines après la dose précédente (voir rubrique 4.2) et la LOMUSTINE MEDAC devra être administrée avec précaution chez les patients dont les taux de plaquettes, de leucocytes ou d’érythrocytes circulants sont réduits.
Les patients doivent recevoir pour instruction stricte de ne pas utiliser des doses de LOMUSTINE MEDAC supérieures à celles recommandées par le médecin et doivent être informés que LOMUSTINE MEDAC doit être pris sous la forme d’une dose orale unique (ou fractionnée sur trois jours) et qui ne doit pas être renouvelée pendant au moins 6 semaines (voir rubrique 4.2).
La LOMUSTINE MEDAC pouvant provoquer une dysfonction hépatique, des contrôles périodiques de la fonction hépatique sont recommandés (voir rubrique 4.8). La fonction rénale devra également être surveillée périodiquement (voir rubrique 4.8) car des cas isolés d’insuffisance rénale ont été rapportés après un traitement au long cours par la LOMUSTINE MEDAC et des doses cumulées importantes. La dose cumulée maximale ne devra donc pas dépasser 1 000 mg/m².
La toxicité pulmonaire de la LOMUSTINE MEDAC semble être liée à la dose (voir rubrique 4.8). Des explorations fonctionnelles respiratoires devront être réalisées avant le début du traitement, puis fréquemment renouvelées pendant le traitement. Les patients dont la capacité vitale forcée (CVF) ou la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) est initialement inférieure à 70 % de la valeur théorique sont particulièrement à risque.
Une possible association a été rapportée entre l’utilisation au long cours de nitrosourées et l’apparition de tumeurs malignes secondaires (leucémie secondaire, par exemple) chez les patients traités.
Les patients en âge de procréer, femmes et hommes, doivent utiliser des mesures contraceptives au cours du traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Les hommes doivent être informés du risque d’infertilité irréversible associé au traitement par la LOMUSTINE MEDAC (voir rubrique 4.6).
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas utiliser ce médicament.
Toute manipulation de produits anticancéreux doit se faire avec précaution. Des mesures doivent être prises pour éviter toute exposition, notamment en utilisant un équipement de protection approprié, tel que des gants, et en se lavant les mains à l’eau et au savon après avoir manipulé ces produits.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Le risque de maladie vaccinale généralisée mortelle est accru en cas d’administration d’un vaccin contre la fièvre jaune. Les vaccins vivants sont contre-indiqués chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).
Une augmentation de la dépression médullaire a été observée dans de rares cas lors de l’administration de théophylline ou de cimétidine, un antihistaminique H2, en concomitance avec LOMUSTINE MEDAC.
L’administration concomitante de médicaments antiépileptiques et cytostatiques, y compris la LOMUSTINE MEDAC, peut entraîner des complications consécutives aux interactions pharmacocinétiques entre les médicaments. Par exemple, un traitement préalable par le phénobarbital peut conduire à une réduction de l’activité antitumorale due à l’élimination accélérée de LOMUSTINE MEDAC résultant de l’induction des enzymes microsomales du foie. Le traitement concomitant par d’autres agents cytostatiques peut amplifier la dépression médullaire associée à LOMUSTINE MEDAC.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Allaitement
LOMUSTINE MEDAC est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). En raison de son caractère lipophile, il est probable que la lomustine soit excrétée dans le lait maternel. Il existe un risque potentiel pour l’enfant allaité. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec la lomustine en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
La lomustine peut avoir un effet mutagène. Il est donc conseillé aux hommes traités par la lomustine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après, et de demander conseil concernant la conservation du sperme avant de débuter le traitement, compte tenu de l’infertilité irréversible que le traitement par la lomustine peut éventuellement provoquer.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La liste est présentée par classe de système d’organes et par fréquence.
· Très fréquent (³ 1/10)
· Fréquent (³ 1/100, < 1/10)
· Peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100)
· Rare (³ 1/10 000, < 1/1 000)
· Très rare (< 1/10 000)
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Classe de système d’organes |
Fréquence |
Terme MedDRA |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) |
Très rare |
Tumeurs malignes secondaires |
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Fréquence indéterminée |
Leucémie aiguë, syndrome myélodysplasique |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Dépression médullaire, de type thrombopénie, leucopénie, neutropénie, anémie |
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Affections du système nerveux |
Peu fréquent |
En cas de traitement combiné : apathie, désorientation, confusion, bégaiement |
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Fréquence indéterminée |
Coordination anormale, léthargie, dysarthrie |
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Affections oculaires |
Très rare |
Après un traitement combiné à la radiothérapie : perte de vision irréversible |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare |
Fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle |
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Fréquence indéterminée |
Infiltration pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Nausées, vomissements, anorexie |
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Fréquent |
Stomatite, diarrhée |
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Affections hépatobiliaires |
Fréquent |
Troubles de la fonction hépatique (le plus souvent légers), augmentation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH et phosphatase alcaline) |
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Rare |
Ictère cholestatique |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très rare |
Alopécie |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Très rare |
Défaillance rénale |
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Fréquence indéterminée |
Azotémie, atrophie rénale, lésion rénale |
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Investigations |
Fréquence indéterminée |
Bilirubinémie augmentée |
Affections hématologiques et du système lymphatique
La toxicité la plus fréquente et la plus grave de LOMUSTINE MEDAC est une myélosuppression différée, comprenant une thrombopénie, une leucopénie avec neutropénie, et une anémie. Elle survient habituellement 4 à 6 semaines après l’administration du médicament et est liée à la dose. Sa fréquence est comprise dans un intervalle de 15 à 54 % selon le protocole thérapeutique associé. La toxicité médullaire est souvent de longue durée. La thrombopénie apparaît environ 4 semaines après une dose de LOMUSTINE MEDAC et persiste 1 ou 2 semaines à un niveau d’environ 80 000‑100 000/mm³. La leucopénie apparaît au bout de 5 à 6 semaines et persiste pendant 1 ou 2 semaines.
Chez environ 65 % des patients ayant reçu une dose de 130 mg/m², une numération leucocytaire inférieure à 5 000/mm³ a été observée. Chez 36 %, la numération leucocytaire a chuté en dessous de 3 000/mm³. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Cependant, toutes deux peuvent constituer des toxicités dose-limitantes.
La lomustine peut engendrer une myélosuppression cumulative, qui se traduit par une baisse plus importante ou une aplasie prolongée des différentes lignées à la suite d’administrations répétées.
La survenue d’une leucémie aiguë et d’une dysplasie médullaire a été rapportée chez des patients après un traitement au long cours par nitrosourées.
Une anémie peut également survenir, mais elle est moins fréquente et moins sévère que la thrombopénie et la leucopénie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une toxicité pulmonaire, caractérisée par une infiltration et/ou une fibrose pulmonaire, a été rapportée dans de rares cas avec la lomustine. Le délai d’apparition de cette toxicité a été de 6 mois ou plus après le début du traitement, avec des doses cumulées de lomustine habituellement supérieures à 1 100 mg/m². Dans un cas, une toxicité pulmonaire a été rapportée à une dose cumulée de seulement 600 mg.
Des cas de fibrose pulmonaire d’apparition tardive, survenus jusqu’à 17 ans après le traitement, ont été rapportés chez des patients atteints de tumeurs intracrâniennes ayant reçu des nitrosourées apparentées au cours de leur enfance et en début d’adolescence.
Affections gastro-intestinales
La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux est variable (3–71 %). Les nausées et vomissements surviennent habituellement 3 à 6 heures après une dose unique complète de LOMUSTINE MEDAC et durent moins de 24 heures, et sont suivis d’une anorexie pendant 2 à 3 jours. Ces effets sont moins pénibles lorsque le traitement administré toutes les 6 semaines est fractionné en 3 doses prises les 3 premiers jours de chaque période de 6 semaines. Une bonne tolérance gastro-intestinale est habituellement obtenue en administrant des antiémétiques (métoclopramide ou chlorpromazine, par exemple) avant la prise et en administrant la lomustine à jeun.
Il est fréquent d’observer un effet sur la fonction hépatique (voir le commentaire général). Dans la majorité des cas, l’effet est léger. Une hépatite cholestatique a été rapportée dans de rares cas.
Une augmentation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH et phosphatase alcaline) est fréquemment observée.
Les patients développent fréquemment une stomatite ou une diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Un type réversible de toxicité hépatique, caractérisée par une augmentation des taux de transaminases, de phosphatase alcaline et de bilirubine, a été rapporté chez un faible pourcentage des patients traités par la lomustine.
Affections du rein et des voies urinaires
Des anomalies rénales, comprenant une diminution de taille des reins, une azotémie évolutive et une défaillance rénale, ont été rapportées chez des patients ayant reçu des doses cumulées importantes après un traitement prolongé par la lomustine et des nitrosourées apparentées. Des lésions rénales ont également été rapportées de façon occasionnelle chez des patients ayant reçu des doses totales plus faibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Des cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec la lomustine, y compris des cas fatals.
Symptômes
En cas de surdosage accidentel, une toxicité médullaire, des douleurs abdominales, une diarrhée, des nausées et vomissements, une anorexie, une léthargie, des vertiges, des anomalies de la fonction hépatique, une toux et un essoufflement peuvent survenir.
Intervention en urgence
Le surdosage doit être immédiatement pris en charge au moyen d’un lavage gastrique.
Antidote
Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de LOMUSTINE MEDAC. La prise en charge reposera sur un traitement symptomatique et de support. Des produits sanguins de substitution appropriés devront être administrés selon les besoins cliniques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Le mécanisme d’action est, pour partie, celui d’un agent alkylant et, pour partie, lié à l’inhibition de plusieurs étapes de la synthèse des acides nucléiques ainsi qu’à l’inhibition de la réparation des cassures de brin dans les chaînes d’ADN.
La résistance croisée avec les autres nitrosourées est habituelle, mais la résistance croisée avec les agents alkylants conventionnels est plus inhabituelle.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la lomustine n’a pas été déterminée de façon complète.
La lomustine est rapidement absorbée depuis le tractus gastro-intestinal et soumise à un effet de premier passage (métabolisme présystémique complet), conduisant à la formation de métabolites monohydroxylés, à savoir le trans‑4‑hydroxy-CCNU et le cis‑4‑hydroxy‑CCNU. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 3 à 4 heures après la prise orale.
Ces métabolites présentent une activité alkylante et sont principalement éliminés par clairance rénale, avec une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures, mais avec une importante variabilité d’une personne à l’autre.
Des isocyanates hautement réactifs se forment également, mais leur rôle dans le cadre de l’activité pharmacologique reste à élucider.
Après administration de lomustine radiomarquée, les concentrations maximales des produits marqués sont atteintes environ 3 heures après la prise orale d’une dose de 30 à 100 mg/m². Les produits radiomarqués traversent la barrière hémato-encéphalique après administration orale. Environ 15 à 30 % de la radioactivité mesurée dans le plasma peut être détectée dans le liquide céphalo-rachidien.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lactose anhydre, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule
Gélatine, dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132)
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
À conserver à une température ne dépassant pas 25° C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de sécurité en plastique contenant 5 gélules.
Flacon de sécurité en plastique contenant 20 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH
THEATERSTRASSE 6
22880 WEDEL
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 711 9 3 : 5 gélules en flacon (plastique).
· 34009 550 926 6 7 : 20 gélules en flacon (plastique).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie ou en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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