ANSM - Mis à jour le : 27/02/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHYLPREDNISOLONE HIKMA 1 g, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de METHYLPREDNISOLONE HIKMA 1 g, poudre pour solution injectable, contient 1326,00 mg de succinate de méthylprednisolone sodique, équivalent à 1000 mg de methylprednisolone.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 167,59 mg de sodium par dose de 1000 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Chaque flacon de succinate de méthylprednisolone sodique contient une poudre amorphe, blanche ou presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le succinate de méthylprednisolone sodique est indiqué pour le traitement des affections suivantes :

1. Maladies endocriniennes

Insuffisance corticosurrénalienne primitive ou secondaire (l’hydrocortisone ou la cortisone sont les médicaments de choix, mais des analogues de synthèse peuvent être utilisés en association avec des minéralocorticoïdes ; chez l’enfant, il est particulièrement important d’administrer des minéralocorticoïdes en complément).

Insuffisance corticosurrénalienne aiguë (l’hydrocortisone ou la cortisone sont les médicaments de choix ; l’adjonction de minéralocorticoïdes peut être nécessaire, en particulier en cas d’utilisation d’analogues de synthèse).

Avant une intervention chirurgicale et en cas de traumatisme ou de maladie grave, chez des patients atteints d’insuffisance corticosurrénalienne ou en cas de réserve surrénalienne douteuse :

· Hyperplasie congénitale des surrénales ;

· Thyroïdite non suppurée ;

· Hypercalcémie associée au cancer.

2. Maladies rhumatismales

METHYLPREDNISOLONE HIKMA est utilisé en traitement adjuvant de courte durée pour soulager le patient en cas d’épisode aigu ou d’exacerbation des affections suivantes :

· Arthrose post-traumatique ;

· Synovite arthrosique ;

· Polyarthrite rhumatoïde, y compris arthrite juvénile idiopathique (dans certains cas, un traitement d’entretien à faible dose peut s’avérer nécessaire) ;

· Bursite aiguë et subaiguë ;

· Épicondylite ;

· Ténosynovite non spécifique aiguë ;

· Arthrite goutteuse aiguë ;

· Rhumatisme psoriasique ;

· Spondylarthrite ankylosante.

3. Collagénoses et maladies à complexes immuns

Au cours d’une exacerbation ou en traitement d’entretien dans certains cas de :

· Lupus érythémateux systémique (et néphrite lupique) ;

· Cardite rhumatismale aiguë ;

· Dermatomyosite systémique (polymyosite) ;

· Périartérite noueuse ;

· Syndrome de Goodpasture.

4. Maladies dermatologiques

· Pemphigus ;

· Érythème polymorphe sévère (syndrome de Stevens-Johnson) ;

· Dermatite exfoliative ;

· Psoriasis sévère ;

· Dermatite herpétiforme bulleuse ;

· Dermatite séborrhéique sévère ;

· Mycosis fongoïde.

5. Affections allergiques

Contrôle d’états allergiques sévères ou invalidants, ne pouvant être traités par un traitement conventionnel :

· Asthme bronchique ;

· Dermatite de contact ;

· Dermatite atopique ;

· Maladie sérique ;

· Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse ;

· Réactions post-transfusionnelles urticariennes ;

· Œdème laryngé aigu non infectieux (l’adrénaline est le médicament de première ligne).

6. Maladies ophtalmiques

METHYLPREDNISOLONE HIKMA est indiqué dans les affections oculaires sévères, aiguës et chroniques, de nature allergique et inflammatoire, telles que : zona ophtalmique, iritis, iridocyclite, choriorétinite, choroïdite et uvéite postérieure diffuse, névrite optique, ophtalmie sympathique, inflammation du segment antérieur, conjonctivite allergique, ulcères cornéens marginaux allergiques et kératite.

7. Maladies gastro-intestinales

Pour gérer un épisode critique, en cas de :

· Rectocolite hémorragique ;

· Maladie de Crohn.

8. Maladies respiratoires

METHYLPREDNISOLONE HIKMA est indiqué en cas de :

· Sarcoïdose symptomatique ;

· Bérylliose ;

· Tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée (en cas d’utilisation concomitante avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée) ;

· Syndrome de Loeffler (ne pouvant pas être traité par d’autres moyens) ;

· Pneumopathie d’inhalation.

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci

· METHYLPREDNISOLONE HIKMA est bénéfique chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) en traitement adjuvant d’une pneumonie modérée à sévère causée par Pneumocystis jiroveci s’il est administré dans les 72 heures suivant le début du traitement antipneumocystose.

9. Maladies hématologiques

Anémie hémolytique acquise (auto-immune), purpura thrombopénique idiopathique chez l’adulte (administration uniquement par voie intraveineuse ; la voie intramusculaire est contre-indiquée), thrombopénie secondaire chez l’adulte, érythroblastopénie (anémie érythrocytaire), anémie hypoplasique congénitale (érythroïde).

10. Maladies néoplasiques

Pour le traitement palliatif des leucémies et lymphomes chez l’adulte et des leucémies aiguës chez l’enfant.

· Hypercalcémie associée au cancer ;

· Cancer terminal : pour améliorer la qualité de vie des patients en phase terminale d’un cancer ;

· Prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse.

11. États œdémateux

Pour induire la diurèse ou une rémission de la protéinurie en cas de syndrome néphrotique, sans urémie, de type idiopathique ou dû à un lupus érythémateux.

12. Système nerveux

· Œdème cérébral dû à une tumeur cérébrale, primitive ou métastatique, et/ou en association avec une intervention chirurgicale ou une radiothérapie ;

· Poussée aiguë de sclérose en plaques ;

· Lésions vertébro-médullaires aiguës. Le traitement doit commencer dans les 8 heures suivant la lésion.

13. Troubles cardiovasculaires

Choc secondaire à une insuffisance corticosurrénalienne ou choc résistant au traitement conventionnel lorsqu’une insuffisance corticosurrénalienne est susceptible d’être impliquée (l’hydrocortisone est généralement le médicament de choix. Si une activité minéralocorticoïde n'est pas souhaitable, la méthylprednisolone est préférée).

14. Choc hémorragique, traumatique et chirurgical

Bien qu’aucun essai clinique contrôlé n’ait été mené (en double aveugle, contrôlé versus placebo), les résultats des études conduites chez l’animal indiquent que la méthylprednisolone peut être utile en cas de choc hémorragique, traumatique et chirurgical résistant au traitement conventionnel (p. ex. remplissage vasculaire, etc.).

Voir la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » pour plus d’informations concernant le choc septique.

15. Autres indications

· Méningite tuberculeuse avec blocage ou menace de blocage sous-arachnoïdien, en cas d’utilisation concomitante avec une chimiothérapie antituberculeuse.

· Trichinose avec atteinte neurologique ou myocardique.

· Transplantation d’organes.

· Prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse.

4.2. Posologie et mode d'administration  

METHYLPREDNISOLONE HIKMA peut être administré par injection intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM) ou par perfusion intraveineuse. L’injection intraveineuse est la méthode privilégiée pour l’instauration d’un traitement dans les cas d’urgence.

Les ajustements posologiques sont variables et doivent être individualisés, en prenant en compte la maladie à traiter, sa sévérité et la réponse du patient tout au long de la durée du traitement. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué dans chaque cas et de manière continue.

Il faut utiliser la dose la plus faible possible de corticostéroïdes pour contrôler la pathologie à traiter, pour la durée la plus courte possible. La dose d’entretien correcte doit être déterminée en diminuant la posologie initiale petit à petit et aux intervalles de temps appropriés jusqu’à ce que la posologie la plus faible, qui permettra de maintenir une réponse clinique appropriée, soit atteinte.

Si, après un traitement de longue durée, le médicament doit être arrêté, il convient de procéder progressivement plutôt que de manière brutale (voir rubrique 4.4).

Après la période initiale d’urgence, il faudra envisager d’utiliser une préparation injectable à durée d’action plus longue ou une formulation orale.

En traitement adjuvant dans les situations mettant en jeu le pronostic vital, administrer 30 mg/kg de succinate de méthylprednisolone sodique en IV sur une période minimale de 30 minutes. Cette dose peut être répétée toutes les 4 à 6 heures, pendant 48 heures maximum.

Une administration IV intermittente de 250 mg/jour ou plus pendant quelques jours (généralement ≤ 5 jours) peut être appropriée dans les phases d’exacerbation et dans les situations ne répondant pas à un traitement conventionnel, telles que : maladies rhumatismales ; lupus érythémateux systémique ; états œdémateux tels que glomérulonéphrite ou néphrite lupique. Dans la sclérose en plaques, dans les situations ne répondant pas à un traitement conventionnel (ou dans les phases d’exacerbation), administration intermittente de 500 mg/jour ou 1 000 mg/jour, pendant 3 ou 5 jours, sur au moins 30 minutes.

En traitement adjuvant pour d’autres pathologies, la dose initiale varie de 10 à 500 mg en IV, en fonction de la situation clinique traitée. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires pour le traitement à court terme d’affections aiguës graves. Les doses initiales allant jusqu’à 250 mg doivent être administrées par voie IV sur une période minimale de 5 minutes et les doses plus élevées doivent être administrées pendant au moins 30 minutes. Les doses ultérieures doivent être administrées par voie IV ou IM, à intervalles dictés par la réponse du patient et sa situation clinique.

Pour l’administration du médicament par voie intraveineuse ou intramusculaire, la solution doit être préparée conformément aux instructions (voir rubrique 6).

Afin d’éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il est recommandé d’administrer le succinate de méthylprednisolone séparément des autres substances administrées par voie intraveineuse (voir rubriques 4.5 et 6.6).

Population pédiatrique

La posologie peut être réduite pour les nourrissons et les enfants, mais doit davantage être guidée par la sévérité de la situation et la réponse au traitement que par l’âge ou le poids du patient. Elle ne doit pas être inférieure à 0,5 mg/kg par 24 heures.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale. La méthylprednisolone est hémodialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  

Le succinate de méthylprednisolone sodique est contre-indiqué :

· chez les patients présentant des infections fongiques systémiques ;

· chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· en administration par voie intrathécale ;

· en administration par voie péridurale.

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections

· Les corticostéroïdes peuvent augmenter la sensibilité aux infections, peuvent masquer certains signes d'infection et de nouvelles infections peuvent apparaître durant leur utilisation. Il peut y avoir une baisse de résistance et une incapacité à localiser l'infection lorsque des corticostéroïdes sont utilisés. Des infections par un pathogène d'origine virale, bactérienne, fongique, protozoaire ou helminthique, quelle que soit la partie de l'organisme affectée, peuvent être associées à l'utilisation de corticostéroïdes seuls ou en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs affectant l'immunité cellulaire ou humorale, ou la fonction des neutrophiles. Ces infections peuvent être légères mais peuvent aussi devenir sévères et parfois mortelles.

Au fur et à mesure que la dose de corticostéroïdes augmente, le taux de survenue de complications infectieuses augmente.

Les sujets traités par immunosuppresseurs sont plus sensibles aux infections que les sujets sains. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent se révéler plus graves voire fatales chez les enfants ou les adultes non immunisés qui utilisent des corticostéroïdes.

· L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés aux patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être moindre. Les procédures d'immunisation indiquées peuvent être pratiquées chez les patients recevant des doses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

L'utilisation de corticostéroïdes dans le cas d'une tuberculose active doit être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée où les corticostéroïdes sont utilisés pour la prise en charge de la maladie conjointement à un traitement antituberculeux approprié. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez des patients avec une tuberculose latente ou une réactivité à la tuberculine, une surveillance étroite est nécessaire car la maladie peut se réactiver. Pendant un traitement prolongé par corticostéroïdes, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

Des cas de sarcome de Kaposi ont été rapportés chez des patients recevant une corticothérapie. L’arrêt de la corticothérapie peut entraîner une rémission clinique.

Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique est controversé, les premières études rapportant des effets bénéfiques et des effets nocifs. Plus récemment, il a été suggéré qu’un traitement complémentaire par corticostéroïdes était bénéfique chez les patients présentant un choc septique établi et une insuffisance surrénalienne. Cependant, leur utilisation en routine en cas de choc septique n’est pas recommandée. Une revue systématique portant sur les courtes cures de corticostéroïdes à haute dose n’était pas en faveur de leur utilisation. Cependant, des méta-analyses et une revue suggèrent qu’un traitement plus long (5 à 11 jours) par corticostéroïdes à faible dose pourrait réduire la mortalité.

Effets sur le système immunitaire

Des réactions allergiques peuvent se produire. De rares cas de réactions cutanées et de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes étant survenus chez des patients sous corticothérapie, il convient de mettre en place des mesures de prévention avant l’administration, en particulier en cas d’antécédents d’allergie à tout autre médicament.

Effets endocriniens

Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel, une augmentation de la posologie de corticostéroïdes à action rapide est indiquée avant, pendant et après la situation de stress.

L’administration prolongée de doses pharmacologiques de corticostéroïdes peut entraîner une inhibition hypothalamo-hypophyso-surrénalienne (insuffisance corticosurrénalienne secondaire). L’importance et la durée de l’insuffisance corticosurrénalienne produite varient d’un patient à l’autre et dépendent de la dose, de la fréquence, du moment d’administration et de la durée du traitement par glucocorticoïdes. Cet effet peut être minimisé en administrant le traitement un jour sur deux.

De plus, l’arrêt brutal des glucocorticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë fatale.

L’insuffisance corticosurrénalienne induite par le médicament peut être limitée par la réduction progressive de la dose. Ce type d'insuffisance relative peut persister pendant des mois après l'arrêt du traitement. Par conséquent, dans toute situation de stress survenant pendant cette période, l'hormonothérapie doit être réintroduite.

Un « syndrome de sevrage » des stéroïdes, visiblement sans rapport avec l’insuffisance surrénalienne, peut également se produire après l'interruption brutale de glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômes tels que : anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre, douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids et/ou hypotension. Il semblerait que ces effets soient dus au brusque changement de la concentration de glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles niveaux de corticostéroïdes.

Les glucocorticoïdes doivent être évités chez les patients atteints de la maladie de Cushing car ils peuvent entraîner ou aggraver un syndrome de Cushing.

Une majoration de l’effet des corticostéroïdes est observée chez les patients atteints d’hypothyroïdie.

Métabolisme et nutrition

Les corticostéroïdes, dont la méthylprednisolone, peuvent augmenter la glycémie, aggraver un diabète préexistant et prédisposer à un diabète les patients qui les reçoivent à long terme.

Effets psychiatriques

Des troubles psychiatriques peuvent apparaître lors d’un traitement par corticostéroïdes, tels que de l’euphorie, de l’insomnie, des changements d'humeur, des modifications de la personnalité, une dépression sévère et des manifestations psychotiques franches. Une instabilité émotionnelle ou des tendances psychotiques existantes peuvent être aggravées par les corticostéroïdes.

Des réactions indésirables psychiatriques potentiellement sévères peuvent survenir avec les corticostéroïdes systémiques. Les symptômes apparaissent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début du traitement. Bien qu’un traitement spécifique puisse dans certains cas être nécessaire, la plupart de ces réactions disparaissent après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des effets psychologiques ont été rapportés après l’arrêt des corticostéroïdes mais leur fréquence est inconnue. Il doit être conseillé aux patients/aidants de consulter un médecin en cas d’apparition de symptômes psychologiques chez le patient, en particulier en cas de suspicion d’humeur dépressive ou d’idées suicidaires. Les patients/aidants doivent être alertés de la possible survenue de troubles psychiatriques pendant ou immédiatement après la diminution de la dose ou l’arrêt des corticostéroïdes systémiques.

Effets sur le système nerveux

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles convulsifs.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave (voir aussi les informations sur la myopathie à la rubrique « Effets musculosquelettiques » ci-dessous).

Même si des essais contrôlés ont montré que les corticostéroïdes sont efficaces pour accélérer la résolution des poussées aiguës de sclérose en plaques, ils ne prouvent pas que les corticostéroïdes affectent le résultat final ou l’histoire naturelle de la maladie. Les études montrent que des doses relativement élevées de corticostéroïdes sont nécessaires pour démontrer un effet significatif (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d’administration »).

Des événements graves ont été signalés en association avec l’administration par voie intrathécale/péridurale (voir rubrique 4.8).

Des cas de lipomatose épidurale ont été rapportés chez des patients sous corticostéroïdes, généralement lors d’une utilisation prolongée à doses élevées.

La paralysie périodique thyrotoxique (PPT) peut survenir chez les patients présentant une hyperthyroïdie et une hypokaliémie induite par la méthylprednisolone.

Une PPT doit être suspectée chez les patients traités par méthylprednisolone présentant des signes ou symptômes de faiblesse musculaire, en particulier chez les patients présentant une hyperthyroïdie.

En cas de suspicion de PPT, le taux sanguin de potassium doit être immédiatement contrôlé et doit faire l’objet d’une prise en charge adéquate afin d’assurer un retour à la normale de la kaliémie.

Effets oculaires

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

La choriorétinopathie séreuse centrale peut entraîner un décollement de la rétine.

L’utilisation prolongée des corticostéroïdes peut causer une cataracte sous-capsulaire postérieure et une cataracte nucléaire (en particulier chez l’enfant), une exophtalmie ou une augmentation de la pression intraoculaire, pouvant entraîner un glaucome avec une possible atteinte des nerfs optiques. La survenue d’infections oculaires fongiques ou virales secondaires peut être majorée chez les patients sous glucocorticoïdes.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d’herpès oculaire en raison d’une possible perforation cornéenne.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreuse centrale, pouvant occasionner un décollement de la rétine.

Effets cardiaques

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le système cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l'hypertension, peuvent prédisposer les patients traités qui présentent des facteurs de risque cardiovasculaire à des effets cardiovasculaires supplémentaires, en cas de traitement prolongé et d’utilisation de doses élevées. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés judicieusement chez ces patients, une attention particulière doit être accordée à la modification des risques et une surveillance cardiaque supplémentaire doit être prévue, si nécessaire. Un traitement à faibles doses et un jour sur deux peut réduire l'incidence des complications de la corticothérapie.

Des cas d'arythmies cardiaques et/ou de collapsus circulatoire et/ou d’arrêt cardiaque ont été rapportés suite à une administration intraveineuse rapide de fortes doses de succinate de méthylprednisolone sodique (administration de plus de 0,5 g en moins de 10 minutes). Des cas de bradycardie ont été rapportés pendant ou après l'administration de fortes doses de succinate de méthylprednisolone sodique, et peuvent n’avoir aucun lien avec la vitesse ou la durée de la perfusion.

En cas d’insuffisance cardiaque congestive, les corticostéroïdes systémiques doivent être utilisés avec prudence, et seulement si cela est strictement nécessaire.

Effets vasculaires

Des cas de thrombose, incluant des thromboembolies veineuses, ont été rapportés lors de l’utilisation de corticostéroïdes. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont ou pourraient avoir une prédisposition aux troubles thromboemboliques.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus.

Effets gastro-intestinaux

Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent causer une pancréatite aiguë.

Il n'existe pas de consensus sur le fait que les corticostéroïdes « en soi » soient responsables des ulcères gastroduodénaux rencontrés au cours du traitement. Cependant, les glucocorticoïdes peuvent masquer les symptômes de l'ulcère gastroduodénal, de sorte qu’une perforation ou une hémorragie peuvent survenir sans douleur importante. Les glucocorticoïdes peuvent masquer une péritonite ou d’autres signes et symptômes associés à des troubles gastro-intestinaux, tels qu’une perforation, une obstruction et une pancréatite. Le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux augmente lorsque les corticostéroïdes sont associés avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence en cas de rectocolite hémorragique non spécifique s’il y a un risque de perforation, d’abcès ou d’autre infection pyogène, ainsi que de diverticulite, d’anastomose intestinale récente ou d’ulcère gastroduodénal évolutif ou latent.

Effets hépatobiliaires

Des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse incluant des hépatites aiguës ou l’augmentation des enzymes hépatiques peuvent être une conséquence de l'administration de méthylprednisolone par voie IV en traitement intermittent cyclique (en général à une dose initiale ≥ 1 g/jour). De rares cas d'hépatoxicité ont été rapportés. Le délai d'apparition peut être de plusieurs semaines ou plus. Dans la majorité des cas, la résolution des événements indésirables a été observée après arrêt du traitement. Une surveillance adéquate est par conséquent requise.

Des thromboses, incluant des thromboembolies veineuses, ont été rapportées chez des patients sous corticostéroïdes. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont ou pourraient avoir une prédisposition aux troubles thromboemboliques.

Effets musculosquelettiques

Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l'utilisation de doses élevées de corticostéroïdes, survenant le plus souvent chez des patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (p. ex. myasthénie grave) ou des patients recevant un traitement concomitant par des anticholinergiques, tels que les agents bloquants neuromusculaires (p. ex. le pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut impliquer les muscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Une augmentation du taux de créatine kinase peut se produire. L'amélioration clinique ou le rétablissement après l'arrêt des corticostéroïdes peut nécessiter plusieurs semaines, voire plusieurs années.

L'ostéoporose est un effet indésirable fréquent, très rarement identifié, associé à l’utilisation prolongée de fortes doses de glucocorticoïdes.

Affections du rein et des voies urinaires

La prudence est requise chez les patients atteints de sclérodermie systémique car une incidence accrue de crises rénales sclérodermiques a été observée avec les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Tests diagnostiques complémentaires

Des doses moyennes et fortes d'hydrocortisone ou de cortisone peuvent provoquer une élévation de la pression artérielle, une rétention hydrosodée et une excrétion accrue de potassium. Ces effets sont moins susceptibles de se produire avec les dérivés de synthèse, sauf s’ils sont utilisés à fortes doses. Un régime hyposodé et une supplémentation potassique peuvent être nécessaires. Tous les corticostéroïdes augmentent l'excrétion de calcium.

Complications d’interventions liées à des lésions et intoxications

Les corticostéroïdes systémiques ne sont pas recommandés et ne doivent donc pas être utilisés pour traiter des lésions cérébrales traumatiques. Une étude multicentrique a mis en évidence une augmentation de la mortalité à 2 semaines et à 6 mois après la lésion chez les patients ayant reçu le succinate de méthylprednisolone sodique comparativement à ceux ayant reçu le placebo. Aucun lien de causalité n’a été établi avec le succinate de méthylprednisolone sodique.

Autres avertissements et précautions

Étant donné que les réactions associées aux glucocorticoïdes dépendent de la dose et de la durée du traitement, celles-ci doivent être décidées au cas par cas en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. L’opportunité d’un traitement quotidien ou intermittent doit également être évaluée.

Il faut administrer la dose la plus faible possible de corticostéroïdes pour contrôler la maladie traitée et, lorsque la diminution de la dose est possible, elle doit être progressive.

Depuis la mise sur le marché du médicament, des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients atteints de tumeurs malignes, y compris des tumeurs hématologiques et des tumeurs solides, après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques seuls ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à haut risque de SLT, tels que les patients avec des tumeurs présentant un taux de prolifération élevé, une charge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

L’acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec prudence lors d’une administration en association avec des corticostéroïdes.

Une crise de phéochromocytome, qui peut être fatale, a été rapportée après administration de corticostéroïdes systémiques. En cas de suspicion ou de confirmation de phéochromocytome, les corticostéroïdes ne doivent être administrés qu’après une évaluation appropriée du rapport bénéfice/risque.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémiques. Cette association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter la survenue éventuelle de tels effets.

Population pédiatrique

Il convient d’observer attentivement la croissance et le développement des nourrissons et des enfants recevant un traitement prolongé par corticostéroïdes. La croissance peut être empêchée chez les enfants recevant un traitement quotidien à long terme par doses fractionnées de glucocorticoïdes. Ce protocole d’utilisation doit être réservé aux situations d’urgence. Un traitement un jour sur deux permet habituellement d’éviter ou de limiter cet effet indésirable.

Les nourrissons et les enfants sous corticothérapie à long terme sont particulièrement à risque d’augmentation de la pression intracrânienne.

Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite chez les enfants.

Une cardiomyopathie hypertrophique pouvant se développer après l’administration de méthylprednisolone à des nouveau-nés prématurés, il convient de procéder à une évaluation diagnostique appropriée et à une surveillance de la fonction et de la structure cardiaques.

Informations sur les excipients

Sodium

Ce médicament contient 167,59 mg de sodium par dose de 1000 mg ce qui équivaut à 8,3795 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La méthylprednisolone est un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP) et est principalement métabolisée par l’enzyme CYP3A4. Le CYP3A4 est l’enzyme dominante de la sous-famille la plus abondante du CYP dans le foie des sujets adultes. Cette enzyme catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, l’étape essentielle du métabolisme de phase I des corticostéroïdes endogènes et de synthèse. De nombreux autres composés sont également des substrats du CYP3A4, dont certains (ainsi que d’autres médicaments) modifient le métabolisme des glucocorticoïdes par induction ou inhibition de l’enzyme CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4 - les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4 diminuent généralement la clairance hépatique et augmentent les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, tels que la méthylprednisolone. En présence d'un inhibiteur du CYP3A4, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de méthylprednisolone pour éviter une toxicité de la corticothérapie.

Inducteurs du CYP3A4 - les médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 augmentent généralement la clairance hépatique, ce qui entraîne une diminution de la concentration plasmatique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. En cas d’administration simultanée, la dose de méthylprednisolone devra éventuellement être augmentée pour obtenir l’effet désiré.

Substrats du CYP3A4 - en présence d’un autre substrat du CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être affectée, ce qui nécessitera un ajustement correspondant de la dose. Il est possible que les événements indésirables associés à l’utilisation de ces médicaments en monothérapie se produisent plus souvent en cas d’administration simultanée.

Effets non médiés par le CYP3A4 – le Tableau 1 ci-dessous décrit d’autres interactions et effets pouvant se produire avec la méthylprednisolone.

Le Tableau 1 donne une liste et une description des interactions médicamenteuses et des effets les plus fréquents et/ou cliniquement significatifs observés avec la méthylprednisolone.

Tableau 1. Interactions/effets importants de médicaments ou de substances avec la méthylprednisolone

Type ou classe de médicament · Médicament ou substance	Interaction/effet
Antibiotique · Isoniazide	Inhibiteur du CYP3A4. La méthylprednisolone peut aussi augmenter le taux d’acétylation et l’élimination de l’isoniazide.
Antibiotique, antituberculeux · Rifampicine	Inducteur du CYP3A4
Anticoagulants (oraux)	L’effet de la méthylprednisolone sur les anticoagulants oraux est variable. Des cas d’augmentation ou de diminution de l’effet des anticoagulants ont été rapportés lors d’une administration simultanée avec des corticostéroïdes. Les paramètres de la coagulation doivent donc être contrôlés afin de maintenir les effets anticoagulants désirés.
Anticonvulsivants · Carbamazépine	Inducteur (et substrat) du CYP3A4
Anticonvulsivants · Phénobarbital · Phénytoïne	Inducteur du CYP3A4
Anticholinergiques · Agents bloquants neuromusculaires	Les corticostéroïdes peuvent avoir un impact sur l’effet des anticholinergiques. 1 - Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de doses élevées de corticostéroïdes et d’anticholinergiques, tels que les agents bloquants neuromusculaires (pour plus d’informations, voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi », paragraphe « Effets musculosquelettiques »). 2 - Un antagonisme des effets de blocage neuromusculaire du pancuronium et du vécuronium a été rapporté chez des patients recevant des corticostéroïdes. Cette interaction peut être attendue avec tous les agents bloquants neuromusculaires compétitifs.
Anticholinestérasiques	Les corticostéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinestérasiques dans la myasthénie grave.
Antidiabétiques	Étant donné que les corticostéroïdes peuvent augmenter les concentrations sanguines de glucose, des ajustements de la dose des antidiabétiques peuvent être nécessaires.
Antiémétiques · Aprépitant · Fosaprépitant	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4
Antifongiques · Itraconazole · Kétoconazole	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4
Antiviraux · Inhibiteurs de la protéase du VIH	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4 1 - Les inhibiteurs de la protéase, tels que l’indinavir et le ritonavir, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des corticostéroïdes. 2 - Les corticostéroïdes peuvent avoir un effet inducteur sur le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques.
Potentialisateur pharmacocinétique · Cobicistat	Inhibiteur du CYP3A4
Inhibiteurs de l’aromatase · Aminoglutéthimide	L’inhibition de la fonction surrénalienne induite par l’aminoglutéthimide peut exacerber les modifications endocriniennes causées par un traitement prolongé par glucocorticoïdes.
Inhibiteurs calciques · Diltiazem	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4
Contraceptifs (oraux) · Éthinylœstradiol/noréthindrone	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4
Jus de pamplemousse	Inhibiteur du CYP3A4
Immunosuppresseurs · Ciclosporine	Inhibiteur (et substrat) du CYP3A4 1) L’utilisation concomitante de ciclosporine et de méthylprednisolone donne lieu à une inhibition réciproque du métabolisme, ce qui peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’un ou des deux médicaments. Il est donc possible que les événements indésirables associés à l’utilisation de ces médicaments en monothérapie se produisent plus souvent en cas d’utilisation concomitante. 2) Des convulsions ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante de méthylprednisolone et de ciclosporine.
Immunosuppresseurs · Cyclophosphamide · Tacrolimus	Substrats du CYP3A4
Antibiotiques macrolides · Clarithromycine · Érythromycine	Inhibiteurs (et substrats) du CYP3A4
Antibiotiques macrolides · Troléandomycine	Inhibiteur du CYP3A4
AINS · Acide acétylsalicylique à haute dose	1) L’administration concomitante de corticostéroïdes et d’AINS peut augmenter l’incidence des hémorragies et des ulcères gastro-intestinaux. 2) La méthylprednisolone peut augmenter la clairance de l’acide acétylsalicylique à haute dose, ce qui peut entraîner une baisse des taux sériques de salicylate. L’arrêt du traitement par la méthylprednisolone peut entraîner une augmentation des taux sériques de salicylate, ce qui pourrait entraîner un risque accru de toxicité du salicylate.
Médicaments hypokaliémiants	En cas d’administration concomitante de corticostéroïdes et de médicaments hypokaliémiants (diurétiques), le patient doit faire l’objet d’un suivi attentif pour détecter l’apparition éventuelle d’une hypokaliémie. Il existe également un risque accru d’hypokaliémie en cas d’utilisation concomitante de corticostéroïdes et d’amphotéricine B, de xanthines ou de bêta2-mimétiques.

Incompatibilités

Afin d’éviter les problèmes de compatibilité et de stabilité, il est recommandé d’administrer le succinate de méthylprednisolone sodique séparément des autres substances administrées par voie intraveineuse. Les substances physiquement incompatibles en solution avec le succinate de méthylprednisolone sodique sont notamment l’allopurinol sodique, le chlorhydrate de doxapram, la tigécycline, le chlorhydrate de diltiazem, le gluconate de calcium, le bromure de vécuronium, le bromure de rocuronium, le bésilate de cisatracurium, le glycopyrrolate et le propofol (voir rubrique 6.2 pour plus d’informations)..

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats traités par corticostéroïdes (voir rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique »).

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont permis de montrer que l’administration de doses élevées de corticostéroïdes à des femelles gravides peut provoquer des malformations. Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pas provoquer de malformations congénitales lorsqu'ils sont administrés à des femmes enceintes. En l'absence d'études adéquates des effets de la méthylprednisolone sur la reproduction humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque pour la mère et le fœtus.

Certains corticostéroïdes traversent facilement la barrière placentaire. Dans une étude rétrospective, une augmentation de la fréquence de naissances de faible poids a été observée chez des enfants dont la mère avait utilisé des corticostéroïdes. Bien que l'insuffisance surrénalienne néonatale soit rare chez les nourrissons qui ont été exposés aux corticostéroïdes in utero, les nourrissons nés de mères ayant reçu des doses substantielles de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être surveillés avec attention et examinés à la recherche de signes d'insuffisance surrénalienne.

L'effet des corticostéroïdes sur l'accouchement et le travail n'est pas connu.

Des cas de cataractes ont été observés chez des nourrissons nés de mères sous traitement à long terme par corticostéroïdes pendant la grossesse.

Allaitement

Les corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel.

Les corticostéroïdes excrétés dans le lait maternel peuvent supprimer la croissance des nourrissons nourris au sein et perturber la production endogène de glucocorticoïdes. Ce médicament ne doit être utilisés chez les mères qui allaitent qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque pour la mère et le nouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'effet des corticostéroïdes sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas été étudié.

Des effets indésirables tels que somnolence, vertige, troubles visuels et fatigue sont possibles après un traitement par corticostéroïdes. Si le patient est affecté, il ne doit pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les voies d’administration intrathécale et péridurale, qui sont contre-indiquées : arachnoïdite, trouble gastro-intestinal fonctionnel/ dysfonctionnement de la vessie, céphalées, méningite, paraparésie/paraplégie, convulsions, troubles sensoriels.

Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence dans les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*la péritonite peut être le premier signe ou symptôme d’un trouble gastro-intestinal tel qu’une perforation, une obstruction ou une pancréatite (voir rubrique 4.4)

Concernant la fertilité, les données existantes chez les animaux sont insuffisantes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu avec les corticostéroïdes. Les cas rapportés de toxicité aiguë et/ou de décès suite à un surdosage en corticostéroïdes sont rares.

En cas de surdosage, aucun antidote spécifique n'est disponible, le traitement est un traitement d'appui pour gérer les symptômes,. La méthylprednisolone est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Corticostéroïde à usage systémique, code ATC : H02AB04

La méthylprednisolone est un puissant stéroïde anti-inflammatoire qui a un pouvoir anti-inflammatoire plus important que la prednisolone et moins tendance que celle-ci à entraîner une rétention d'eau et de sodium.

Le succinate de méthylprednisolone sodique a les mêmes propriétés métaboliques et anti-inflammatoires que la méthylprednisolone. Lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale en quantité équimolaire, les deux médicaments ont une activité biologique équivalente. Le pouvoir relatif du succinate de méthylprednisolone sodique et du succinate d'hydrocortisone sodique est d'un rapport d'environ quatre à un, comme l'indique la diminution du nombre d'éosinophiles après administration par voie intraveineuse. Ceci est cohérent avec le pouvoir relatif des formulations orales de méthylprednisolone et d'hydrocortisone.

Le succinate de méthylprednisolone sodique a été étudié dans les lésions de la moelle épinière à la phase aiguë dans le cadre de deux études comparatives randomisées, en double aveugle : NASCIS (National Acute Spinal Cord Injury Studies) 2 et 3. L’effet d’une dose élevée de succinate de méthylprednisolone sodique, initialement administrée en bolus IV de 30 mg/kg pendant 15 minutes, suivi 45 minutes plus tard d’une perfusion continue de 5,4 mg/kg/heure pendant 24 heures, a été significatif en termes de récupération neurologique lors d’une administration jusqu’à 8 heures après la lésion (NASCIS 2), et la récupération motrice a été plus importante chez les patients ayant démarré le traitement entre 3 heures et jusqu’à 8 heures après la lésion et qui ont été traités suivant le même schéma pendant 48 heures (NASCIS 3).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire et indépendante de l’administration.

Absorption

Après l’administration d’une dose de 40 mg de succinate de méthylprednisolone sodique par voie intramusculaire à 14 volontaires sains, adultes, de sexe masculin, la concentration maximale moyenne était de 454 ng/mL, après une heure. À 12 heures, la concentration plasmatique de méthylprednisolone a diminué à 31,9 ng/mL. La méthylprednisolone n’a pas été détectée 18 heures après l'administration. Sur la base de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC), la quantité de médicament absorbée lors de l’administration par voie intramusculaire était équivalente à celle observée avec la même dose administrée par voie intraveineuse.

Les résultats d'une étude ont montré que l’ester succinate sodique de méthylprednisolone est rapidement et largement converti en métabolite actif de la méthylprednisolone, quelle que soit la voie d'administration utilisée. Le degré d'absorption de la méthylprednisolone libre après administration IV ou IM est équivalent, et significativement supérieur à celui obtenu après administration de la solution buvable ou des comprimés de méthylprednisolone. Étant donné que le degré d’absorption de la méthylprednisolone après administration IV ou IM était équivalent, indépendamment de la quantité d'ester hémisuccinate ayant atteint la circulation après administration IV, il semble que l'ester soit converti dans le tissu après administration IM, avec une absorption ultérieure de la méthylprednisolone sous forme libre.

Distribution

La méthylprednisolone est largement distribuée dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est excrétée dans le lait maternel. Son volume apparent de distribution est d'environ 1,4 mL/kg. Le taux de liaison de la méthylprednisolone aux protéines plasmatiques est d’environ 77 % chez l’Homme.

Biotransformation

Chez l'Homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie pour donner des métabolites inactifs, dont les principaux sont la 20 α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-hydroxy-méthylprednisolone. Le métabolisme dans le foie se fait principalement via le CYP3A4 (pour la liste des interactions médicamenteuses basées sur le métabolisme dépendant du CYP3A4 (voir rubrique 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats du CYP3A4, peut également être un substrat de la p-glycoprotéine, protéine de transport de la famille des ABC (ATP-binding cassette), ce qui peut avoir un impact sur la distribution tissulaire et les interactions avec d’autres médicaments.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination pour la méthylprednisolone totale est de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d'environ 5 à 6 mL/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les toxicités observées dans les études en administration répétée réalisées avec la méthylprednisolone correspondaient aux effets attendus lors d’une exposition continue à des corticostéroïdes exogènes.

Aucune étude de génotoxicité ni de carcinogénicité n’a été conduite avec la méthylprednisolone. Les résultats des tests menés avec des substances de structure similaire n’indiquent pas de risque de génotoxicité.

Les corticostéroïdes se sont révélés tératogènes dans de nombreuses espèces à des doses équivalentes à celle administrée chez l’Homme. Dans les études sur la toxicité pour la reproduction, les glucocorticoïdes, tels que la méthylprednisolone, ont entraîné une augmentation de l’incidence des malformations (fente palatine, malformations squelettiques), de la létalité embryo-fœtale (p. ex. résorption accrue) et des retards de croissance intra-utérins. Ils ont également entraîné des effets indésirables sur la fertilité des mâles et des femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, phosphate disodique anhydre, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Afin d'éviter les problèmes de compatibilité avec d'autres médicaments, METHYLPREDNISOLONE HIKMA, poudre pour solution injectable doit être administré séparément, uniquement dans les solutions mentionnées à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution, utiliser immédiatement, comme recommandé et jeter le reste.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation du médicament avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution n'ait été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d’origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc bromobutyle de type I et capsule amovible flip-off en aluminium.

Boite de 1 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Préparation de la solution pour injection (reconstitution)

La solution injectable de méthylprednisolone doit être préparée en dissolvant la poudre dans un volume approprié d'eau pour préparation injectable, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Préparation de la solution pour perfusion

Pour les perfusions intraveineuses, la solution préparée initialement peut être diluée avec une solution de dextrose à 5 % dans de l'eau pour préparation injectable, de chlorure de sodium à 0,9 % dans de l'eau pour préparation injectable (sérum physiologique), ou dans une solution de dextrose à 5 % dans du sérum physiologique. Afin d'éviter les problèmes de compatibilité avec d'autres médicaments, la méthylprednisolone doit être administrée séparément des autres médicaments si possible, uniquement dans les solutions mentionnées.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter toute présence de matière particulaire et toute décoloration avant l'administration.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

Instructions pour introduire l’aiguille dans le bouchon en caoutchouc :

Pour réduire le risque de fragmentation du bouchon en caoutchouc, et conformément à la Pharmacopée européenne, il est recommandé d’utiliser une aiguille avec un diamètre extérieur de 0,8 mm (équivalant à 21G) pour la reconstitution du produit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO

N°8, 8A & 8B FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM, SINTRA

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 610 6 7 : Poudre en flacon, boîte de 1

· 34009 301 610 7 4 : Poudre en flacon, boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin intervenant en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

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