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PLERIXAFOR TEVA 20 mg/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/10/2024
PLERIXAFOR TEVA 20 mg/mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Plérixafor............................................................................................................................... 20 mg
Pour un mL de solution.
Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans 1,2 mL de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune pâle, pratiquement exempte de particules visibles, avec un pH de 6,0–7,0 et une osmolalité de 260–300 mOsm/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
Patients adultes
PLERIXAFOR TEVA est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour améliorer la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d’une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique 4.2).
Patients pédiatriques (âgés de 1 an à moins de 18 ans)
PLERIXAFOR TEVA est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) pour améliorer la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur collecte en vue d’une autogreffe chez les enfants atteints de lymphome ou de tumeurs malignes solides, soit :
· de manière préemptive, lorsque le taux de cellules souches circulantes est supposé insuffisant, le jour prévu de la collecte après une mobilisation adéquate par G-CSF (avec ou sans chimiothérapie), pour obtenir le greffon de cellules souches hématopoïétiques souhaité, soit
· si une collecte de cellules souches hématopoïétiques en nombre suffisant a échoué précédemment (voir rubrique 4.2)
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par PLERIXAFOR TEVA doit être instauré et supervisé par un médecin spécialisé en oncologie et/ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d'oncologie-hématologie disposant des compétences nécessaires dans ce domaine et en mesure d’assurer un suivi adéquat des cellules souches hématopoïétiques.
Un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure, et/ou une chimiothérapie intensive antérieure, et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules souches/microlitre, ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.
Posologie
Adulte
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est de :
· 20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients pesant ≤ 83 kg (voir rubrique 5.2).
· 0,24 mg/kg de poids corporel pour les patients pesant > 83 kg.
Enfant (âgé de 1 an à moins 18 ans)
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est de :
· 0,24 mg/kg de poids corporel (voir rubrique 5.1)
Chaque flacon de plérixafor contient 1,2 mL d’une solution aqueuse pour injection dosée à 20 mg/mL de plérixafor, soit 24 mg de plérixafor.
Le plérixafor doit être prélevé à l’aide d’une seringue dont la taille doit être choisie en fonction du poids du patient.
Pour les patients de faible poids corporel, jusqu’à 45 kg, des seringues de 1 mL à usage pédiatrique peuvent être utilisées. Ce type de seringue comporte des graduations majeures de 0,1 mL et des graduations mineures de 0,01 mL ; elles sont donc adaptées pour administrer le plérixafor à une dose de 240 μg/kg à des patients pédiatriques ayant un poids corporel d’au moins 9 kg.
Pour les patients pesant plus de 45 kg, une seringue de 1 ou 2 mL avec des graduations permettant la mesure d’un volume de 0,1 mL peuvent être utilisées.
Le plérixafor doit être administré par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque aphérèse, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF. Au cours des essais cliniques, le plérixafor a généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu’à 7) jours consécutifs.
Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée doit être déterminé dans la semaine précédant l’administration de la première dose de plérixafor. Au cours des études cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction du poids corporel des patients pesant jusqu’à 175 % du poids corporel idéal. La dose de plérixafor et le traitement des patients pesant plus de 175 % du poids corporel idéal n’ont pas fait l’objet d’études. Le poids corporel idéal peut être déterminé comme suit :
homme (kg) : 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60) ;
femme (kg) : 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
Compte tenu de l'augmentation de l'exposition avec l'augmentation du poids corporel, la dose de plérixafor ne doit pas dépasser 40 mg/jour.
Co-prescriptions recommandées
Au cours des études cliniques pivots portant sur l’utilisation du plérixafor, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de 10 μg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l’administration de la première dose de plérixafor. L’administration de G-CSF s’est poursuivie le matin avant chaque aphérèse.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 mL/min, la dose de plérixafor devra être réduite d’un tiers, pour atteindre 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique 5.2). Les données cliniques relatives à cet ajustement posologique sont limitées.
Les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 20 mL/min, ainsi que chez les patients hémodialysés.
Compte tenu de l'augmentation de l'exposition avec l'augmentation du poids corporel, la dose ne doit pas dépasser 27 mg/jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du plérixafor chez les enfants (âgés de 1 an à moins de 18 ans) ont été étudiées au cours d’une étude en ouvert, multicentrique et contrôlée (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose administrée aux patients âgés présentant une clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min est recommandé (voir Insuffisants rénaux ci-dessus). En règle générale, la prudence est de mise lors de la détermination de la dose à administrer aux patients âgés, en raison de la fréquence plus élevée d’altération de la fonction rénale chez les patients âgés.
Mode d’administration
PLERIXAFOR TEVA doit être administré par injection sous-cutanée. Chaque flacon est à usage unique.
Les flacons devront être inspectés visuellement avant administration et ils ne doivent en aucun cas être utilisés s’ils contiennent des particules ou si la solution présente une coloration anormale. PLERIXAFOR TEVA se présentant sous la forme d’une solution stérile, sans conservateur, des règles d’asepsie doivent être respectées lors du prélèvement du contenu du flacon dans une seringue appropriée, en vue de son administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.3).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients présentant un lymphome ou un myélome multiple
Lorsque PLERIXAFOR TEVA est utilisé en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple‚ des cellules tumorales peuvent être libérées de la moelle osseuse puis être prélevées dans le produit de leucaphérèse. Des résultats ont révélé qu’en cas de mobilisation des cellules tumorales, le nombre de cellules tumorales mobilisées n’est pas augmenté lors de l’administration du plérixafor en association avec le G-CSF par rapport à une administration de G-CSF en monothérapie.
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients leucémiques
Dans un protocole d’utilisation compassionnelle, le plérixafor et le G-CSF ont été administrés à des patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de leucémie plasmocytaire. Dans certains cas, ces patients ont présenté une augmentation du nombre de cellules leucémiques circulantes. Dans le cadre de la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques, le plérixafor peut entraîner la mobilisation de cellules leucémiques et la contamination subséquente du produit d'aphérèse. Par conséquent, le plérixafor n'est pas recommandé pour la mobilisation et le prélèvement de cellules souches hématopoïétiques chez les patients leucémiques.
Effets hématologiques
Hyperleucocytose
L’administration de PLERIXAFOR TEVA en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération des globules blancs doit être effectuée pendant le traitement par PLERIXAFOR TEVA. La décision du traitement par PLERIXAFOR TEVA devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est supérieur à 50 x 109/L.
Thrombopénie
La thrombopénie est une complication connue de l’aphérèse et a été observée chez des patients recevant PLERIXAFOR TEVA. Une surveillance de la numération plaquettaire doit être effectuée chez tous les patients recevant PLERIXAFOR TEVA et subissant une aphérèse.
Réactions allergiques
Dans de rares cas, l’injection sous-cutanée de PLERIXAFOR TEVA a été associée à d’éventuelles réactions systémiques telles qu’urticaire, gonflement périorbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes se sont résolus après traitement (par exemple, antihistaminiques, corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène) ou se sont résolus spontanément. Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de choc anaphylactique, ont été rapportés depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale. Des précautions appropriées doivent être prises en raison du risque de survenue de ces réactions.
Réactions vasovagales
Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique 4.8). Des précautions appropriées doivent être prises en raison du risque de survenue de ces réactions
Effets sur la rate
Au cours des études précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une hématopoïèse extramédullaire a été observée après une administration quotidienne prolongée (2 à 4 semaines) de plérixafor par voie sous-cutanée chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez l’être humain.
L’effet du plérixafor sur la taille de la rate n’a pas été évalué spécifiquement au cours des études cliniques. Des cas de splénomégalies et/ou de ruptures de la rate ont été rapportés suite à l’administration de plérixafor en association avec le facteur de croissance G-CSF. Les personnes traitées par plérixafor et G-CSF qui signalent une douleur abdominale supérieure gauche et/ou une douleur scapulaire ou de l'épaule doivent faire l’objet d’un examen clinique approprié de la rate.
Sodium
PLERIXAFOR TEVA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les tests in vitro ont révélé que le plérixafor n’était pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n’avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro.
Au cours des études cliniques chez des patients traités pour un lymphome non hodgkinien, l’adjonction de rituximab au protocole de mobilisation associant plérixafor et G-CSF n’a eu aucune incidence sur la tolérance des patients ni sur le rendement en cellules CD34+.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du plérixafor chez la femme enceinte.
Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à l’origine de malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études menées chez l’animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). PLERIXAFOR TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par plérixafor.
Allaitement
L’excrétion du plérixafor dans le lait maternel n’est pas connue. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par PLERIXAFOR TEVA.
Fertilité
Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les données de sécurité relatives à l’administration du plérixafor en association avec le G-CSF chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III contrôlées contre placebo (301 patients) et de 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Les patients ont été principalement traités par des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg administrées par injection sous-cutanée. Au cours de ces études, l’exposition au plérixafor a varié de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
Au cours des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a été traité dans le groupe plérixafor et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G-CSF. Les patients ont reçu des doses matinales quotidiennes de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant l’aphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe plérixafor et G-CSF que dans le groupe placebo et G-CSF, et observés chez plus de 1 % des patients ayant reçu du plérixafor, pendant la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et l’aphérèse et avant la chimiothérapie/le traitement ablatif en préparation de la transplantation, sont présentés dans le tableau 1.
De la chimiothérapie/traitement ablatif en préparation de la transplantation jusqu’à la fin de la phase de suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de l’incidence des effets indésirables n’a été observée entre les groupes de traitement.
Tableau listant les effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe plérixafor que dans le groupe placebo, et considérés comme liés au plérixafor pendant la mobilisation et l’aphérèse dans le cadre des études de phase III
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Fréquence indéterminée |
Splénomégalie, rupture de la rate (voir rubrique 4.4)** |
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Affections du système immunitaire |
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Peu fréquent |
Réaction allergique* Réaction anaphylactique y compris choc anaphylactique (voir rubrique 4.4) ** |
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Affections psychiatriques |
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Fréquent |
Insomnie |
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Peu fréquent |
Rêves anormaux, cauchemars |
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Affections du système nerveux |
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Fréquent |
Sensations vertigineuses, céphalées |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Diarrhée, nausées |
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Fréquent |
Vomissements, douleurs abdominales, gêne de l’estomac, dyspepsie, météorisme, constipation, flatulences, hypoesthésie buccale, bouche sèche |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Fréquent |
Hyperhidrose, érythème |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Fréquent |
Arthralgies, douleurs musculo-squelettiques |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Très fréquent |
Réactions au site d’injection ou de perfusion |
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Fréquent |
Fatigue, malaise |
* La fréquence des réactions allergiques indiquée repose sur les effets indésirables survenus pendant les études d’oncologie (679 patients). Les événements ont inclus un ou plusieurs des symptômes suivants : urticaire (n = 2), gonflement périorbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces événements ont été légers ou modérés, et sont survenus environ 30 minutes après l’administration du plérixafor.
** D’après l’expérience post-commercialisation.
Au cours des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II portant sur l’administration de plérixafor en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, et ayant reçu du plérixafor, ont été similaires. Aucune différence significative en termes d’incidence des effets indésirables n’a été observée chez les patients en oncologie quels que soient la maladie, l’âge ou le sexe.
Description de certains effets indésirables
Infarctus du myocarde
Au cours d’essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au moins 14 jours après l’administration de la dernière dose de plérixafor. En outre, deux patientes en oncologie participant au programme compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L’un de ces événements s’est produit 4 jours après l’administration de la dernière dose de plérixafor. L’absence de lien chronologique chez 8 des 9 patients, associée au profil de risque des patients ayant subi un infarctus du myocarde, ne suggère pas que le plérixafor confère un risque indépendant d’infarctus du myocarde chez les patients recevant également le G-CSF.
Hyperleucocytose
Au cours des études de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 109/L a été observé un ou plusieurs jours avant l’aphérèse chez 7 % des patients recevant du plérixafor et chez 1 % des patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun symptôme clinique de leucostase n’a été observé(e).
Réactions vasovagales
Au cours d’études cliniques portant sur le plérixafor chez des patients en oncologie et chez des volontaires sains, des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l’administration du plérixafor par voie sous-cutanée à des doses ≤ 0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Pour la plupart des cas, ces événements sont survenus dans l’heure suivant l’administration de plérixafor.
Affections gastro-intestinales
Au cours d’études cliniques portant sur le plérixafor chez des patients en oncologie, quelques rares cas d’événements gastro-intestinaux sévères, notamment diarrhée, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ont été rapportés.
Paresthésie
Une paresthésie est fréquemment observée chez les patients en oncologie qui subissent une autogreffe après de multiples interventions thérapeutiques. Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo, l’incidence de la paresthésie a été de 20,6 % dans le groupe plérixafor et de 21,2 % dans le groupe placebo.
Patients âgés
Au cours de deux études contrôlées contre placebo portant sur le plérixafor, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence notable en termes d’incidence des effets indésirables n’a été observée chez ces patients âgés par rapport aux patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Trente patients ont été traités par 0,24 mg/kg de plérixafor au cours d’une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée (DFI 12860) (voir rubrique 5.1).
Le profil de sécurité dans cette étude pédiatrique a été cohérent avec celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu’à 0,48 mg/kg, la fréquence des affections gastro-intestinales, des réactions vasovagales, de l’hypotension orthostatique et/ou de la syncope peut être plus élevée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants, code ATC : L03AX16.
Mécanisme d’action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l’administration du plérixafor et l’élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d’une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent une reconstitution hématopoïétique à long terme.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Au cours des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant le plérixafor en association avec le G-CSF selon le même schéma d’administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s’est maintenue entre 4 et 18 heures après l’administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor après l’administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n = 61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L’essai a été mené chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2 kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a révélé une exposition 1,43 fois supérieure (ASC0-10h) par rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également révélé un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] basé sur des données du laboratoire local et 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids (mg/kg). La durée médiane pour atteindre un taux ≥ 5 x 106 de cellules CD34+/kg a été de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les deux groupes a été similaire. Le poids corporel de 83 kg a été sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d’une dose fixe à une dose en fonction du poids (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tableau 2. Comparaisons des expositions systémiques (ASC0-10h) des schémas de dose fixe et des schémas de dose en fonction du poids
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Schéma |
Moyenne Géométrique AUC |
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Fixe 20 mg (n = 30) |
3991,2 |
|
0,24 mg/kg (n = 31) |
2792,7 |
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Rapport (IC à 90 %) |
1,43 (1,32 ;1,54) |
Efficacité et sécurité cliniques
Au cours de deux études de phase III, contrôlées et randomisées, des patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple ont reçu une dose de 0,24 mg/kg de plérixafor ou un placebo chaque soir précédant l’aphérèse. Les patients ont reçu des doses matinales quotidiennes de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant l’aphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi que les critères d’évaluation composites principaux incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les tableaux 3 et 5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours d’aphérèse est présentée dans les tableaux 4 et 6.
Tableau 3. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3101 — Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
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Critère d’évaluation de l’efficacitéb |
Plérixafor et G-CSF (n = 150) |
Placebo et G-CSF (n = 148) |
Valeur de pa |
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Patients atteignant ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec prise de greffe réussie |
86 (57,3 %) |
28 (18,9 %) |
< 0,001 |
|
Patients atteignant ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec prise de greffe réussie |
126 (84,0 %) |
64 (43,2 %) |
< 0,001 |
a Valeur de p calculée par le test Chi2 de Pearson
b D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ; 19,6 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4. Etude AMD3100-3101 — Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥ 5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours d’aphérèse
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Jours |
Proportion de patientsa dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 147b) |
Proportion de patientsa dans le groupe placebo et G-CSF (n = 142b) |
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1 |
27,9 % |
4,2 % |
|
2 |
49,1 % |
14,2 % |
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3 |
57,7 % |
21,6 % |
|
4 |
65,6 % |
24,2 % |
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier.
b n inclut tous les patients ayant eu au moins un jour d’aphérèse.
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3102 — Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple
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Critère d’évaluation de l’efficacitéb |
Plerixafor et G-CSF (n = 148) |
Placebo et G-CSF (n = 154) |
Valeur de pa |
|
Patients atteignant ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours d’aphérèse avec prise de greffe réussie |
104 (70,3 %) |
53 (34,4 %) |
< 0,001 |
a valeur de p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 2 jours d’aphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 2 x 106 cellules/kg en ≤ 4 jours d’aphérèse dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6. Etude AMD3100-3102 — Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥ 6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours d’aphérèse
|
Jours |
Proportion de patientsa dans le groupe plérixafor et G-CSF (n = 144b) |
Proportion de patientsa dans le groupe placebo et G-CSF (n = 150b) |
|
1 |
54,2 % |
17,3 % |
|
2 |
77,9 % |
35,3 % |
|
3 |
86,8 % |
48,9 % |
|
4 |
86,8 % |
55,9 % |
a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier.
b n inclut tous les patients ayant eu au moins un jour d’aphérèse.
Patients ayant participé à un protocole de rattrapage
Au cours de l’étude AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe plérixafor + G-CSF et 52 dans le groupe de placebo + G-CSF) qui n’étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant du plérixafor et un G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Au cours de l’étude AMD3100-3102, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. Parmi ces patients, 100 % (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l’investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n’a pas nécessairement été transplantée. Au cours des études de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu’à 12 mois après la transplantation ont été similaires dans les deux groupes plérixafor et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant l’aphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple ont été similaires à celles des études de phase III.
Au cours des études contrôlées contre placebo, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/μL) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première aphérèse et juste avant la première aphérèse (tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de 0,24 mg/kg de plérixafor ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.
Tableau 7. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l’administration de plérixafor
|
Etude |
Plérixafor et G-CSF |
Placebo et G-CSF |
||
|
Médiane |
Moyenne (ET) |
Médiane |
Moyenne (ET) |
|
|
AMD3100-3101 |
5,0 |
6,1 (5,4) |
1,4 |
1,9 (1,5) |
|
AMD3100-3102 |
4,8 |
6,4 (6,8) |
1,7 |
2,4 (7,3) |
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des résultats d’études réalisées avec le plérixafor chez les enfants âgés de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie myélosuppressive dans le cadre d’une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
L’efficacité et la sécurité du plérixafor ont été évaluées au cours d’une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée, chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d’Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860). Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d’envahissement médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 an à moins de 18 ans) ont été randomisés selon un rapport de 2/1 en utilisant 0,24 mg/kg de plérixafor plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie) versus témoin (mobilisation standard seule). L’âge médian était de 5,3 ans (minimum : 1, maximum : 18) dans le bras plérixafor versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras témoin.
Seul 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Un déséquilibre a été observé entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique le jour précédant la première aphérèse (c’est-à-dire avant l’administration de plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l’inclusion étaient de 15 cellules/μL dans le bras plérixafor versus 35 cellules/μL dans le bras témoin. L’analyse principale a révélé que le nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique avait au moins doublé pour 80 % des patients du bras plérixafor entre le matin du jour précédent la première aphérèse prévue et le matin avant l’aphérèse, versus 28,6 % des patients du bras témoin (p = 0,0019). L’augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l’inclusion jusqu’au jour de l’aphérèse a été de 3,2 fois dans le bras plérixafor, versus 1,4 fois dans le bras témoin.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 μg/kg une fois par jour pendant 4 jours consécutifs).
Absorption
Le plérixafor est rapidement absorbé après l’injection sous-cutanée, atteignant des concentrations maximales en 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l’administration sous-cutanée d’une dose de 0,24 mg/kg de plérixafor aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition systémique (ASC0-24) du plérixafor ont été respectivement de 887 ± 217 ng/mL et de 4 337 ± 922 ng.h/mL.
Distribution
Le plérixafor se fixe modérément, jusqu’à 58 %, aux protéines plasmatiques humaines. Le volume apparent de distribution du plérixafor chez l’être humain est de 0,3 L/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l’espace extravasculaire, sans y être limité.
Biotransformation
Le plérixafor n’est pas métabolisé in vitro par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d’effet inhibiteur in vitro sur les principales enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Au cours des études in vitro sur des hépatocytes humains, le plérixafor n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Elimination
La principale voie d’élimination du plérixafor est urinaire. Après l’administration d’une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains présentant une fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l’administration. La demi-vie d’élimination (t1/2) plasmatique est de 3 à 5 heures. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro sur les modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après l’administration d’une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance a été diminuée chez les sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale et a été corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (ClCr). Les valeurs moyennes de l’ASC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 51–80 mL/min), modérée (ClCr 31–50 mL/min) ou sévère (ClCr ≤ 30 mL/min) ont été respectivement de 5 410, 6 780 et 6 990 ng.h/mL ; elles ont donc été supérieures aux valeurs d’exposition observées chez les sujets sains présentant une fonction rénale normale (5 070 ng.h/mL). L’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur la Cmax.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Personnes âgées
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet de l’âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients pédiatriques (âgés de 1 an à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l’exposition au plérixafor avec l’augmentation du poids corporel chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma d’administration basé sur le poids de 240 μg/kg, l’exposition moyenne au plérixafor (ASC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1 410 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (2 318 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (2 981 ng.h/mL) que chez les adultes (4 337 ng.h/mL). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (ASC0-24h) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1 905 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (3 063 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (4 015 ng.h/mL), à la dose de 320 μg/kg sont plus proches de l’exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg. Cependant, la mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la deuxième étape de l’essai.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les résultats d’études menées chez le rat et la souris, portant sur l’administration sous-cutanée d’une dose unique de plérixafor, ont révélé que le plérixafor pouvait provoquer des effets neuromusculaires transitoires mais sévères (absence de coordination des mouvements), des effets de type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes musculaires. D’autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études menées chez l’animal, lors de l’administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de l’excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le rat et diarrhée et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d’hématopoïèse extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des rats et/ou des chiens. Un ou plusieurs de ces résultats ont généralement été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de l’être humain, ou ont été légèrement supérieures.
Les résultats de l’étude de recherche de dose chez de jeunes porcs nains et les études définitives chez de jeunes rats ont été similaires à ceux observés chez les souris, les rats et les chiens adultes.
Les marges d’exposition chez le jeune rat à la dose maximale tolérée (DMT) ont été 18 fois supérieures à la dose clinique pédiatrique la plus élevée chez les enfants jusqu’à 18 ans.
Un test in vitro général sur l’activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 μg/mL) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possédait une affinité de liaison modérée ou forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le système nerveux central (SNC) et/ou le système nerveux périphérique (SNP) (canal calcique de type N, canal potassique SKCA, récepteurs histaminergiques H3, de l’acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n’est pas connue.
Des études pharmacologiques de sécurité du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont révélé une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine, alors qu’une administration par voie sous-cutanée a révélé des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d’exposition systémiques supérieurs.
SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin, le plérixafor a entraîné une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies fœtales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l’hématopoïèse fœtale, de la vascularisation et du développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L’exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets tératogènes chez le rat et le lapin, est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est probablement dû à son mécanisme d’action pharmacodynamique.
Au cours des études de distribution chez le rat, des concentrations en plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l’administration d’une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d’élimination tissulaire a été lente.
Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité chez le mâle, et sur le développement post-natal n’ont pas été évalués au cours d’études non cliniques.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée sur le plérixafor. Le plérixafor n’était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.
En traitement intermittent, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance tumorale a été observée dans le lymphome non hodgkinien après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par plérixafor chez l’être humain.
Flacon non ouvert
3 ans.
Après ouverture
La stabilité physico chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 jours à 2–8 °C et à 15–25 °C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation en cours et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 2 mL en verre transparent de type I muni d’un bouchon en caoutchouc gris chlorobutyle et d’un joint en aluminium avec capsule flip-off en plastique blanc. Chaque flacon contient 1,2 mL de solution.
Présentation de 1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 712 8 5 : 1,2 mL en flacon (verre)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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