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BONASOL 70 mg, solution buvable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 18/02/2019
BONASOL 70 mg, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Acide alendronique............................................................................................................ 70,00 mg
Sous forme d’alendronate monosodique trihydraté.............................................................. 91,35 mg
Pour un flacon de 100 mL.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque dose (100 mL) contient 80 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 20 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 6 mg de colorant jaune orangé S (E110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution orange, opalescente.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.
L’acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
La posologie recommandée est d’une dose unitaire (100 mL) de 70 mg une fois par semaine.
La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels de BONASOL 70 mg, solution buvable, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.
Mode d’administration
Pour permettre une absorption adéquate de l’acide alendronique :
BONASOL 70 mg, solution buvable, doit être pris au moins 30 minutes avant l’absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée avec un grand verre d’eau du robinet. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuer l’absorption de l’acide alendronique (voir rubrique 4.5).
Pour faciliter le passage dans l’estomac, et donc réduire le risque potentiel d’irritation ou d’effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique 4.4) :
· Les patientes ne doivent pas s’allonger jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée qui devront être pris au moins 30 minutes après la prise de la solution.
· Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise de BONASOL 70 mg, solution buvable
· BONASOL 70 mg, solution buvable doit être pris strictement au lever sous forme d’une dose unique de 100 mL (contenu entier du flacon) suivie d’au moins 30 mL d’eau du robinet. Une quantité supplémentaire d’eau (du robinet) peut être prise.
· BONASOL 70 mg, solution buvable ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.
Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez les patientes âgées :
Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’acide alendronique. Par conséquent, aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patientes âgées.
Utilisation en cas d’insuffisance rénale :
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patientes ayant un taux de filtration glomérulaire supérieur à 35 mL/min. En raison d’un manque d’expérience, l’acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire inférieur à 35 mL/min.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent :
L’acide alendronique n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur l’efficacité et la sécurité dans les situations d’ostéoporose pédiatrique (voir également rubrique 5.1).
L’acide alendronique n’a pas été étudié dans le traitement de l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.
· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes,
· Hypersensibilité à l’acide alendronique ou à l’un des excipients,
· Hypocalcémie,
· Patientes ayant des problèmes pour avaler des liquides,
· Patientes à risque d’aspiration,
· Voir également rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets indésirables de la partie haute de l’appareil digestif
BONASOL 70 mg, solution buvable peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuse œso-gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, BONASOL 70 mg, solution buvable doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères ou ayant des antécédents récents (dans l’année écoulée) d’affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal, saignement gastro-intestinal en évolution ou intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).
Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et risques potentiels de l’alendronate au cas par cas.
Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l’hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et des érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l’acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l’existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner des instructions aux patientes d’arrêter l’acide alendronique et de consulter si elles présentent des symptômes d’irritation œsophagienne tels qu’une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou l’apparition ou l’aggravation de brûlures rétrosternales.
Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus important chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d’administration de l’acide alendronique et/ou qui continuent à prendre l’acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l’administration soient données à la patiente et comprises par elle (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d’apparition d’effets indésirables au niveau de l’œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructions d’administration.
Bien qu’aucune augmentation du risque n’ait été observée au cours de larges études cliniques, de rares cas d’ulcères gastriques et duodénaux ont été rapportés (depuis la commercialisation) dont certains cas sévères s’accompagnant de complications.
Ostéonécrose de la mâchoire
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la patiente à risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire :
· la puissance du bisphosphonate (la plus forte étant celle de l’acide zolédronique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et les doses cumulées,
· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, tabagisme,
· antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, interventions dentaires invasives et appareils dentaires mal ajustées.
Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant une dentition en mauvais état.
Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice / risque individuel.
Durant le traitement par bisphosphonates, toutes les patientes doivent être incitées à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des contrôles dentaires réguliers et à informer de tout symptôme bucco-dentaire tel que mobilité des dents, douleur ou gonflement.
Ostéonécrose du conduit auditif externe
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
Douleurs musculo-squelettiques
Chez les patientes prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voir rubrique 4.8). Le délai d'apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Chez certaines d'entre elles, les symptômes ont réapparu lors d'un autre tr
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Réactions cutanées
Depuis la mise sur le marché, il y a eu de rares cas de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Oubli d’une prise
Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose de BONASOL 70 mg, solution buvable, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s’en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux doses le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire de la dose unitaire en se basant sur le jour choisi initialement.
Insuffisance rénale
L’acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 35 mL/min (voir rubrique 4.2).
Métabolisme osseux et minéral
Les causes d’ostéoporose autres qu’un déficit en œstrogènes et l’âge doivent être prises en considération.
L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par l’acide alendronique (voir rubrique 4.3). De même, les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l’hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par BONASOL 70 mg, solution buvable.
En raison des effets positifs de l’acide alendronique sur l’augmentation de la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir plus particulièrement chez les patientes prenant des glucocorticoïdes chez lesquelles l’absorption de calcium peut être diminuée. Elle est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium). Le fait d’assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est donc particulièrement important chez les patientes recevant des glucocorticoïdes.
Excipients
Ce médicament contient 0,15 % volume d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 115 mg par dose, correspondant à 3 mL de bière ou 1,3 mL de vin par dose.
Ceci est délétère en cas d’alcoolisme. Il convient d’en tenir compte chez les patients à risque élevé, tels que les patients atteints de maladie hépatique ou d’épilepsie.
BONASOL 70 mg, solution buvable contient le colorant jaune orangé S (E110), du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) pouvant entraîner des réactions allergiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d’autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l’absorption d’acide alendronique. Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d’acide alendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification clinique n’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'elles étaient traitées par l’acide alendronique. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.
En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d’AINS, la prudence est de règle en cas de prise concomitante d’alendronate.
Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée, l’acide alendronique a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans interaction indésirable clinique patente.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
BONASOL 70 mg, solution buvable ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’y a pas de données sur l’excrétion de l’alendronate dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’acide alendronique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les bisphosphonates sont intégrés dans la matrice osseuse, à partir de laquelle ils sont libérés progressivement pendant plusieurs années. La quantité de bisphosphonates incorporés dans l’os adulte, et par conséquent, la quantité disponible pour être re-libérée dans la circulation systémique, est directement fonction de la dose et de la durée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de donnée concernant le risque fœtal chez l’Homme. Cependant, il existe un risque théorique d’altération du fœtus, en particulier squelettique, si une femme se retrouve enceinte après la fin d’un cycle de traitement par biphosphonates. L’impact de variables telles que la durée entre l’arrêt du traitement par biphosphonates et la conception, le biphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versus orale), sur le risque, n’a pas été étudié.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans une étude clinique d’une durée d’un an chez des femmes post-ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de tolérance de l’acide alendronique 70 mg (n = 519) et de l’acide alendronique 10 mg/jour (n = 370) ont été similaires.
Dans deux études cliniques d'une durée de 3 ans chez les femmes ménopausées avec un protocole pratiquement identique (alendronate 10 mg : n = 196, placebo : n = 397), les profils globaux de tolérance de l'alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.
Les événements indésirables rapportés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sont présentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % des patientes traitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, ou chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'alendronate 10 mg/jour avec une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans :
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Etude sur 1 an |
Etudes sur 3 ans |
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Acide alendronique |
Acide alendronique 10 mg/jour |
Acide alendronique 10 mg/jour |
Placebo |
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Affections gastro-intestinales |
||||
|
Douleurs abdominales |
3,7 |
3,0 |
6,6 |
4,8 |
|
Dyspepsie |
2,7 |
2,2 |
3,6 |
3,5 |
|
Régurgitation acide |
1,9 |
2,4 |
2,0 |
4,3 |
|
Nausées |
1,9 |
2,4 |
3,6 |
4,0 |
|
Ballonement abdominal |
1,0 |
1,4 |
1,0 |
0,8 |
|
Constipation |
0,8 |
1,6 |
3,1 |
1,8 |
|
Diarrhée |
0,6 |
0,5 |
3,1 |
1,8 |
|
Dysphagie |
0,4 |
0,5 |
1,0 |
0,0 |
|
Flatulence |
0,4 |
1,6 |
2,6 |
0,5 |
|
Gastrite |
0,2 |
1,1 |
0,5 |
1,3 |
|
Ulcère gastrique |
0,0 |
1,1 |
0,0 |
0,0 |
|
Ulcère œsophagien |
0,0 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
|
Affections musculo-squelettiques |
||||
|
Douleurs musculo-squelettiques (os, muscle, articulation) |
2,9 |
3,2 |
4,1 |
2,5 |
|
Crampes musculaires |
0,2 |
1,1 |
0,0 |
1,0 |
|
Affections du système nerveux |
||||
|
Céphalées |
0,4 |
0,3 |
2,6 |
1,5 |
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :
Les fréquences sont définies de la manière suivante :
[Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000)]
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Réactions indésirables |
||||
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Très fréquent (≥1/10) |
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) |
Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) |
Très rare (<1/10 000) |
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Affections du système immunitaire |
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réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angioœdème |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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hypocalcémie symptomatique, en général sur un terrain prédisposé# |
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Affections du système nerveux |
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céphalées, étourdissements† |
dysgueusie† |
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Affections oculaires |
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inflammation oculaire (uvéite, sclérite, épisclérite) |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Vertiges† |
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Affections gastro-intestinales |
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Douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère œsophagien*, dysphagie*, distension abdominale, régurgitation acide |
nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, méléna† |
sténose œsophagienne*, ulcération oropharyngée*, PUS (perforation, ulcères, saignement) du tractus gastro-intestinal supérieur# |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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alopécie†, prurit† |
éruption cutanée, érythème |
éruption cutanée avec photosensibili-té, réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique‡ |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
douleurs musculo-squelettiques (os, muscle ou articulation)‡# |
gonflement articulaire† |
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une ostéonécrose de la mâchoire‡ a été rapportée chez des patients traités par biphosphona-tes. La plupart des rapports concernait des patients cancéreux, mais des cas ont aussi été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène bucco-dentaire sont aussi considérés comme des facteurs de risque ; douleurs musculosque-lettiques sévères (os, muscle ou articulations)# Fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphona-tes)⊥ et fractures de stress de la diaphyse fémorale proximale# |
Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphona-tes) |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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asthénie†, œdème périphérique† |
symptômes transitoires de type réaction aiguë (myalgie, malaise et rarement fièvre), généralement observés en début de traitement† |
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# voir rubrique 4.4
† La fréquence était similaire dans les études cliniques dans le groupe médicament et le groupe placebo.
* Voir rubriques 4.2 et 4.4
‡ Cet évènement indésirable a été identifié par la pharmacovigilance depuis la commercialisation. La fréquence rare a été estimée d’après des essais cliniques appropriés.
⊥ Identifiés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Symptômes
Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
Prise en charge
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’acide alendronique. Du lait ou des antiacides devraient être administrés afin de chélater l’acide alendronique. Pour éviter le risque d’irritation œsophagienne, il faut éviter d’induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
La substance active contenue dans BONASOL 70 mg, solution buvable, l’acide alendronique (sous forme d’alendronate monosodique trihydraté), est un biphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l’os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé est normale.
Efficacité et sécurité clinique
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.
L’équivalence thérapeutique de l’acide alendronique 70 mg (n = 519) et de l’acide alendronique 10 mg/jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales ont été de 5,1 % (IC 95 % : 4,8 %-5,4 %) dans le groupe alendronate 70 mg et de 5,4 % (IC 95 % : 5,0 %-5,8 %) dans le groupe alendronate 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l’augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.
Les effets de l’acide alendronique sur la masse osseuse et sur l’incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n = 994) ainsi que dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n = 6 459).
Dans les études d'efficacité initiales, l’acide alendronique à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l'alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % vs. placebo 6,2 %).
Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier s'est maintenue.
L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l'alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires) :
· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administration quotidienne d'alendronate a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % vs. placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % vs. 2,2 %, soit une réduction de 51 %).
· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a été observée une différence significative de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % vs. 5,8 %, soit une réduction de 50 %) et de l'incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0 % vs. placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %).
Effets biologiques
Au cours des études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivement observées chez environ 18 % et 10 % des patientes prenant de l’alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 % et 3 % des patientes prenant un placebo. Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux < 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) et de la phosphorémie à un taux de 2,0 mg/dL (0,65 mmol/L) étaient similaires dans les deux groupes de traitement.
Population pédiatrique
L’acide alendronique a été étudié chez un faible nombre de patients atteints d’ostéogénèse imparfaite et âgés de moins de 18 ans. Les résultats sont insuffisants pour soutenir l’utilisation de l’acide alendronique chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogénèse imparfaite.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité moyenne de l’alendronate chez la femme par voie orale est d’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’on l’administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit-déjeuner normal. Lorsque l’acide alendronique est administré respectivement une heure et une demi-heure avant un petit-déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique à des valeurs estimées de 0,46 % et 0,39 %.
Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’acide alendronique a été efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.
La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l’acide alendronique a été administré au cours d’un petit-déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d’acide alendronique avec du café ou du jus d’orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.
Chez le sujet sain, l’administration de 20 mg de prednisone par voie orale (3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l’acide alendronique (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).
Distribution
Les études chez le rat à la dose d’1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l’acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l’équilibre, en excluant le volume osseux, est au moins de 28 litres chez l’homme.
Après administration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/mL). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 78 %.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l’acide alendronique n'a été mis en évidence, ni chez l’homme ni chez l’animal.
Excrétion
Après administration par voie intraveineuse d’une dose unique d’acide alendronique marqué au 14C, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n’est retrouvée dans les fèces. A la suite d’une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l’acide alendronique est de 71 mL/min, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 mL/min. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.
On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l’acide alendronique à partir du squelette.
Chez le rat, l’acide alendronique n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L’acide alendronique n’est donc pas susceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chez l’homme.
Insuffisance rénale
Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l’os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l’animal, aucune preuve d’une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu’aucune donnée clinique ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l’animal, l’élimination d’acide alendronique par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation quelque peu supérieure d’acide alendronique dans l’os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l’acide alendronique pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l’administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l’incidence d’une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l’homme est inconnu.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène téréphtalate (PET) transparent fermé par un bouchon de sécurité muni d’un joint en polyéthylène basse densité (PEBD). Il se présente en boîtes de 1, 2, 4 et 12 flacons. Chaque flacon contient 100 mL de solution.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
A usage unique.
Pas de précautions particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
170 BUREAUX DE LA COLLINE
92213 SAINT-CLOUD CEDEX
[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 726 9 8 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité ; boîte de 1
· 34009 301 727 0 4 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité ; boîte de 2
· 34009 301 727 1 1 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité ; boîte de 4
· 34009 301 727 2 8 : Flacon (PET) de 100 mL avec fermeture de sécurité ; boîte de 12
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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