ANSM - Mis à jour le : 05/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RILUZOLE EG 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Riluzole.................................................................................................................................. 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ovales et biconvexes, de couleur blanc à blanc cassé, de dimensions 5,2 x 10 mm, et portant la mention « RL 50 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RILUZOLE EG est indiqué pour prolonger la durée de vie ou pour retarder le recours à la ventilation mécanique assistée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmentait la survie des patients atteints de SLA (voir rubrique 5.1). La définition de la survie était: patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.

Aucune action thérapeutique du riluzole sur la fonction motrice, la fonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs n'a été mise en évidence. Le riluzole n'a pas montré d'effet bénéfique aux stades avancés de la SLA.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du riluzole n'ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une autre forme de maladie du motoneurone.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par riluzole ne doit être instauré que par des praticiens spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies du motoneurone.

Posologie

La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée est de 100 mg (50 mg toutes les 12 heures). Aucun effet bénéfique supplémentaire significatif ne peut être attendu à une posologie quotidienne plus élevée.

Populations particulières

Personnes âgées

Compte tenu des données pharmacocinétiques, il n'y a pas de recommandation particulière pour l'utilisation du riluzole dans cette population.

Insuffisance rénale

L'usage du riluzole n'est pas recommandé chez les insuffisants rénaux en raison de l'absence d'études à doses répétées menées chez ce type de patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

(Voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’usage du riluzole n’est pas recommandé chez l’enfant, en l’absence de données sur l’efficacité et la sécurité d’emploi du riluzole dans les maladies neurodégénératives de l’enfant ou de l’adolescent.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

· maladie hépatique ou taux initial de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· grossesse ou allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance hépatique

Le riluzole doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentant une légère élévation des taux de transaminases sériques (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), de bilirubine et/ou de gamma-glutamyl transférases (GGT). Des élévations initiales de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier un taux de bilirubine élevé) doit faire déconseiller l'utilisation du riluzole (voir rubrique 4.8).

Du fait du risque d'hépatite, le taux de transaminases sériques, dont les ALAT, doit être contrôlé avant l’initiation du traitement et pendant la durée du traitement par riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois pendant le reste de la première année et périodiquement par la suite. Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d'ALAT s'élève sous traitement.

Le traitement par riluzole devra être interrompu si les taux d'ALAT augmentent jusqu'à 5 fois la LSN. Les effets d'une réduction posologique ou d'une ré-administration ultérieure chez les patients dont le taux d‘ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la LSN, ne sont pas connus. Toute ré-administration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.

Neutropénie

Les patients doivent être avertis qu'il convient d'informer leur médecin de toute maladie fébrile. La survenue d'une maladie fébrile doit entraîner un contrôle de la numération des globules blancs et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Maladie interstitielle pulmonaire

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains étaient sévères, ont été rapportés chez des patients traités par riluzole (voir rubrique 4.8). Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en cas d'apparition de symptômes respiratoires tels qu'une toux sèche et/ou une dyspnée, et l'administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si des observations suggèrent une maladie interstitielle pulmonaire (opacités pulmonaires diffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cas signalés, les symptômes ont disparu après l'arrêt du médicament et un traitement symptomatique.

Insuffisance rénale

Aucune étude à dose répétée n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzole avec d'autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole.

Les inhibiteurs du CYP 1A2 (par ex. la caféine, le diclofénac, le diazépam, la nicergoline, la clomipramine, l'imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline, l'amitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le taux d'élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (par ex. la fumée de cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine et l'oméprazole) pourraient augmenter le taux d'élimination du riluzole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le riluzole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) en cas de grossesse (voir rubrique 5.3). Il n'y a pas d'expérience clinique d'utilisation du riluzole chez la femme enceinte.

Allaitement

Le riluzole est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez la femme qui allaite (voir rubrique 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.

Fertilité

Les études de fertilité chez le rat ont révélé une légère altération des performances de reproduction et de la fertilité à des doses de 15 mg/kg/jour (ce qui est plus élevé que la dose thérapeutique), probablement en raison de la léthargie et la sédation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être informés du risque d'étourdissements ou de vertiges ; la conduite de véhicules et l'utilisation de machines leur seront déconseillées en cas de survenue de ces effets.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques de phase III menés chez des patients atteints de SLA et traités par riluzole, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été asthénie, nausées et anomalies des paramètres biologiques hépatiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon la fréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie.

Fréquence indéterminée : neutropénie sévère (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réaction anaphylactoïde, angiœdème.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie buccale et somnolence.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : maladie interstitielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, vomissements.

Peu fréquent : pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Fréquence indéterminée : éruption cutanée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : anomalies des paramètres biologiques hépatiques*.

Fréquence indéterminée : hépatite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : douleur.

Description des effets indésirables sélectionnés :

Affections hépatobiliaires

L'élévation des alanine-aminotransférases apparaissait généralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle était généralement transitoire et leur taux est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévations pouvaient être associées à un ictère. Chez les patients participant à des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à 5 fois la LSN, le traitement a été interrompu et leur taux est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voir rubrique 4.4).

*Les données des études indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques : 3,2 % (194/5995) des patients asiatiques et 1,8 % (100/5641) des patients caucasiens.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de symptômes psychiatriques et neurologiques, d’encéphalopathie toxique aiguë s'accompagnant d'un état stuporeux, de coma et de méthémoglobinémie ont été observés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien devra être mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX02.

Mécanisme d’action

Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.

Le riluzole agirait par inhibition des processus glutamatergiques. Le mécanisme d'action est incertain.

Efficacité et sécurité clinique

Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit le placebo et ont été suivis pendant 12 à 21 mois. La survie, telle que définie dans le second paragraphe de la rubrique 4.1, a été significativement augmentée chez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. Le temps de survie médian a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzole contre 14,9 mois pour le groupe placebo.

Dans une étude de dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés en quatre groupes de traitement : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour, ou placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent de celui du placebo, et l'effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable à l'effet observé avec la dose de 100 mg/jour.

Le temps de survie médian a été d'environ 16,5 mois pour les patients recevant le riluzole à la dose de 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupe placebo.

Dans un essai en groupe parallèle, conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité du riluzole chez des patients à un stade avancé de la maladie, le temps de survie et les fonctions motrices n'ont pas été significativement différentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.

Dans un essai randomisé en double-aveugle contrôlé contre placebo, conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité du riluzole chez des patients japonais, 204 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacité à se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, la trachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sonde gastrique ou le décès. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patients traités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle du groupe placebo. Cependant, la puissance de cette étude à détecter des différences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyse incluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet moins marqué du riluzole par rapport au placebo sur la survie, mais les différences restaient statistiquement significatives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques du riluzole ont été évaluées après administration orale d'une dose unique allant de 25 à 300 mg, et après administration orale réitérée de doses allant de 25 mg à 100 mg deux fois par jour chez des volontaires sains de sexe masculin.

Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose. Après administration de doses répétées (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d'équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption

Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (C_max = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose est absorbée. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 ± 18 %.

La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la C_max de 44 % et de l’ASC de 17 %).

Distribution

Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l'organisme et traverse la barrière hématoencéphalique.

Son volume de distribution est d'environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.

Biotransformation

Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P450 puis subit une glucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréido et du riluzole sous forme inchangée.

La voie métabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en dérivés O- et N-glucuronides.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.

L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seuls 2 % d'une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, il n'y a pas de différence significative entre les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique modérée ou sévère (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml.min^-1) et des volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l'ASC du riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique légère et environ par 3 chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique modérée.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).

Origine ethnique

Une étude clinique a été menée chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d'origine japonaise et 16 adultes de sexe masculin, d’origine caucasienne afin d'évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxy-riluzole après administration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d'origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (C_max 0,85 [IC 90 % 0,68-1,08] et ASC_inf 0,88 [IC 90 % 0,69-1,13]) que le groupe d’origine caucasienne et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun potentiel carcinogène n'a été démontré chez le rat et la souris avec le riluzole.

Les études standards de génotoxicité réalisées avec le riluzole ont été négatives. Deux études in vitro réalisées avec le principal métabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autres études standards plus approfondies réalisées in vitro ou in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite. Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives sur la carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l'effet génotoxique de ce métabolite est considéré comme dénué de pertinence clinique chez l'Homme.

Des réductions des paramètres érythrocytaires et/ou des altérations des paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstante dans les études de toxicité subaiguë et chronique menées chez le rat et le singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité unique menée chez le rat, une absence de corps jaune dans les ovaires a été notée avec une incidence plus élevée dans le groupe traité que dans le groupe témoin de rats femelles. Cette observation isolée n'a été enregistrée dans aucune autre étude ou espèce.

Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 fois supérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour chez l’Homme.

Chez la rate gestante, un passage du ¹⁴C-riluzole à travers la barrière placentaire vers le fœtus a été détecté. Chez le rat, le riluzole entraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pour des niveaux d'exposition au moins 2 fois supérieurs à l'exposition systémique à la dose thérapeutique chez l'Homme. Aucune malformation n'a été observée au cours des études de reproduction chez l'animal.

Chez la rate allaitante, le ¹⁴C-riluzole a été détecté dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY AMB blanc 03F28689 contenant : hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes (aluminium/aluminium)

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes (aluminium/PVC) :

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (aluminium/aluminium) ou plaquettes (aluminium/PVC).

Boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 84, 98, 112, 140 et 168 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 276 471 8 5 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 14 comprimés pelliculés.

· 34009 499 125 2 0 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 20 comprimés pelliculés.

· 34009 499 126 9 8 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 28 comprimés pelliculés.

· 34009 499 127 5 9 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 56 comprimés pelliculés.

· 34009 499 128 1 0 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 60 comprimés pelliculés.

· 34009 276 472 4 6 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 14 comprimés pelliculés.

· 34009 499 129 8 8 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 20 comprimés pelliculés.

· 34009 499 131 2 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 28 comprimés pelliculés.

· 34009 499 133 5 0 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 56 comprimés pelliculés.

· 34009 499 134 1 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 60 comprimés pelliculés.

· 34009 578 978 8 8 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 84 comprimés pelliculés.

· 34009 578 979 4 9 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 98 comprimés pelliculés.

· 34009 578 980 2 1 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 112 comprimés pelliculés.

· 34009 578 981 9 9 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 140 comprimés pelliculés.

· 34009 578 982 5 0 : plaquette(s) Aluminium/Aluminium. Boîte de 168 comprimés pelliculés.

· 34009 578 983 1 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 84 comprimés pelliculés.

· 34009 578 984 8 9 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 98 comprimés pelliculés.

· 34009 578 985 4 0 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 112 comprimés pelliculés.

· 34009 578 986 0 1 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 140 comprimés pelliculés.

· 34009 578 987 7 9 : plaquette(s) Aluminium/PVC. Boîte de 168 comprimés pelliculés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament soumis à une prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie.

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