ANSM - Mis à jour le : 28/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VARIQUEL, 0,2 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

5 mL de solution injectable contient 1 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 mg de terlipressine.

Chaque mL contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,17 mg de terlipressine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

Solution aqueuse limpide et incolore

pH : 5,7 – 6,3 et osmolalité : 270 – 330 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes.

Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal (type I), caractérisé par une insuffisance rénale aiguë spontanée chez les patients atteints de cirrhose sévère et d’ascite.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l’usage intraveineux. Inspecter visuellement avant administration. Ne pas utiliser VARIQUEL en présence de particules ou de coloration/décoloration de la solution.

Mode d’administration

Pour l'administration, le volume requis doit être extrait du flacon à l’aide d’une seringue, puis administré lentement par voie intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Posologie

Adultes

Saignements par rupture des varices œsophagiennes

La terlipressine est indiquée dans le traitement d’urgence des hémorragies variqueuses œsophagiennes en l’attente d’un traitement endoscopique. En dehors de la situation d’urgence, l’administration de terlipressine pour la prise en charge des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l’hémostase endoscopique.

Dose initiale : la dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine^# (correspondant à 5 à 10 ml de solution) administré par injection intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante :

· moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml)

· entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine (7,5 ml)

· plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Dose d’entretien : après l’injection initiale, la dose peut être diminuée à 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

^# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine

En général, la dose journalière maximale de VARIQUEL administrée est de 120 μg/kg de masse corporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et doit être adapté à l’évolution de la maladie.

Syndrome hépatorénal

Le traitement chez l'adulte débute généralement par une dose de 1 mg d'acétate de terlipressine^# (5ml de solution) à 4 à 6 heures d'intervalle. La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 mg d’acétate de terlipressine^# (10ml de solution) toutes les 4 heures si la créatininémie ne diminue pas d'au moins 25% après 3 jours de traitement.

^# 1 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 0,85 mg de terlipressine ; 2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 1,7 mg de terlipressine

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que la créatinine sérique soit inférieure à 1,5 mg/dl (133 µmol/l). Chez les patients ayant une réponse partielle (la créatinine sérique ne descend pas en dessous de 133 µmol/l) ou chez les patients dont la créatinine sérique ne diminue pas, le traitement doit être arrêté dans les 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l'utilisation de la terlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, l'albumine humaine a été administrée simultanément à une dose de 1 g/kg de poids corporel le premier jour et par la suite à une dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle du traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours et la durée maximale recommandée est de 14 jours.

Sujets âgés

VARIQUEL doit être utilisée avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de recommandations posologiques pour les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VARIQUEL chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible. L’utilisation de VARIQUEL n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la terlipressine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

· choc septique,

· asthme, insuffisances respiratoires,

· hypertension artérielle non contrôlée,

· maladies vasculaires cérébrales, coronariennes et périphériques (par ex. artériosclérose avancée),

· antécédents de crises convulsives (épilepsie)

· arythmies cardiaques,

· antécédents de maladie cardiovasculaire ischémique car la terlipressine peut induire une ischémie

· insuffisances coronariennes ou antécédent d’infarctus du myocarde,

· insuffisance rénale chronique,

· chez les patients de plus de 70 ans, l’expérience étant limitée dans cette population de patients,

· grossesse (voir rubrique 4.6).

A noter également que les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.

La terlipressine ayant un faible effet antidiurétique (seulement 3 % de l’effet antidiurétique de la vasopressine native), il convient de porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme électrolytique et de les surveiller pour une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.

En principe, l’utilisation de ce produit doit être confiée à la surveillance d’un spécialiste. Des contrôles réguliers de la pression artérielle, de l'ECG, de la fréquence cardiaque, des taux sériques de sodium et de potassium et de l'équilibre hydrique sont nécessaires pendant le traitement.

Dans des situations d’urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant son hospitalisation, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d’éviter les nécroses locales au point d’injection, ce produit doit être administré par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Les données cliniques obtenues après mise sur le marché du produit ont révélé plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d’injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrant d’hypertension veineuse périphérique ou d’obésité morbide semblent plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l’administration de terlipressine chez ce type de patients.

Torsades de pointes :

Les données issues d’essais cliniques et obtenues en post-AMM ont montré plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement de l’intervalle QT à l’état basal, des anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou étaient sous traitement médicamenteux à effet concomitant sur l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, une attention particulière est de rigueur lors de l’utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, d’anomalies électrolytiques ou sous traitement concomitant susceptible de prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l’origine d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Populations spéciales

Une attention particulière est de rigueur dans la prise en charge de l’enfant, de l’adolescent et du sujet âgé, du fait d’une expérience limitée et du manque de données d’efficacité et de tolérance relatives aux posologies à recommander dans ce type de populations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La terlipressine augmente l’effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l’inhibition réflexogène de l’activité du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle.

Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie sévère.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière est de rigueur lors de l’utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l’origine d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation de la terlipressine n’est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu’elle pouvait provoquer des contractions utérines, une pression intra-utérine accrue en début de grossesse et une diminution du flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Chez le lapin, des avortements spontanés et des malformations ont été rapportés suite à un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

VARIQUEL ne doit donc être utilisé qu'en situation d’urgence vitale, déterminée au cas par cas, en particulier pendant le premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent pas être contrôlés par un traitement endoscopique.

Allaitement

L’excrétion de la terlipressine dans le lait maternel n’est pas connue et n’a pas fait l’objet d’études chez l’animal. De fait, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par la terlipressine en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques (fréquence 1-10%) sont la pâleur, l'hypertension artérielle, les douleurs abdominales, les nausées, les diarrhées et les maux de tête.

Les effets antidiurétiques de la terlipressine peuvent provoquer une hyponatrémie si l'équilibre hydrique n'est pas contrôlé.

Liste tabulée des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classes de systèmes d’organes (MedDRA)	Effets indésirables (Termes préférentiels)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	hyponatrémie en l’absence de surveillance hydrique
Affections du système nerveux
fréquent (>1/100, <1/10)	céphalées
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	déclenchement d’un trouble convulsif
très rare (<1/10 000)	accident cérébral vasculaire
Affections cardiaques
fréquent (>1/100, <1/10)	arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie, signes d’ischémie sur l’ECG
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	Angor, hausse importante de l’hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d’hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques, infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsade de pointes
très rare (<1/10 000)	ischémie myocardique
Affections vasculaires
fréquent (>1/100, <1/10)	hypertension, hypotension, ischémie périphérique, vasoconstriction périphérique, pâleur
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	douleur dans la poitrine, bronchospasme, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire
rare (>1/10 000, <1/1 000)	dyspnée
Affections gastro-intestinales
fréquent (>1/100, <1/10)	crampes abdominales, diarrhées, nausée
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site d’administration
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	hypertonie utérine, ischémie utérine
Affections des organes de reproduction et du sein
fréquent (>1/100, <1/10)	crampes abdominales (chez la femme)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
peu fréquent (>1/1 000, <1/100)	nécrose au site d’injection

Description de certains effets indésirables

Les données issues d’essais cliniques et obtenues après l’autorisation de mise sur le marché ont montré plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des données cliniques obtenues après l’autorisation de mise sur le marché ont rapporté plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d’injection (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d’apparition d’effets indésirables circulatoires sévères est dose-dépendant.

Une crise d’hypertension artérielle aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l’aide d’un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.

Une bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : préparations hormones systémiques, hormones de la post hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA04.

La terlipressine a une faible activité pharmacologique mais est convertie en lysine-vasopressine active par clivage enzymatique.

Des doses de 0,85 mg de terlipressine (correspondant à 1 mg d’acétate de terlipressine) et 1,7 mg de terlipressine (correspondant à 2 mg d’acétate de terlipressine) réduisent la pression de la veine porte et provoquent une vasoconstriction notable. L'abaissement de la pression portale et la réduction du flux sanguin de la veine azygos dépendent de la dose. Les données hémodynamiques montrent que 1,7 mg de terlipressine est plus efficace que 0,85 mg. L'effet de la faible dose disparaît après 3 heures, tandis que la dose plus élevée montre un effet plus fiable sur toute la durée de traitement (4 heures).

Mécanisme d’action

La terlipressine inhibe l’hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l’œsophage avec la compression consécutive des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L’élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration efficace minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L’augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l’hypervolémie splanchnique. La diminution de l’apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l’œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L’activité résiduelle n’a aucune signification clinique.

La circulation sanguine rénale n’est pas affectée de manière significative en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d’hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d’hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Aucune étude n’a mis en évidence d’effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d’observer des effets sur le cœur, comme une bradycardie, une arythmie, une insuffisance coronarienne, en raison de l’action réflexe ou de l’effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l’endomètre.

Peau :

L’effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont montré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L’effet de centralisation en cas d’hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant d’hémorragies par rupture des varices de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La demi-vie plasmatique moyenne de la terlipressine est de 24 minutes. Après injection intraveineuse en bolus, l’élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique calculée est de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d’élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L’urine contient seulement 1% de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration unique ou répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucune étude de cancérogénèse n’a été conduite avec la terlipressine. A des doses appropriées à l’Homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceux attribués à l’activité pharmacologique de la terlipressine.

Les données pharmacocinétiques animales ne sont pas disponibles pour être comparer avec les concentrations plasmatiques chez l'homme auxquelles ces effets se sont produits. Cependant, puisque l'administration est intraveineuse, une exposition systémique substantielle peut être supposée.

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, VARIQUEL peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n’a montré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez le lapin, des avortements, probablement liés à la toxicité maternelle, ont été rapportés et des anomalies de l’ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus, avec un cas isolé de palatoschisis décrit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après première ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons incolores (en verre de type I), munis d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) serti d’une capsule en aluminium (vert).

Chaque flacon contient 5 ml de solution. Boîte de 5 flacons de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

À usage unique exclusivement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALLIANCE PHARMA (IRELAND) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 586 635 9 8: 5 ml de solution en flacon (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc serti d'une capsule en aluminium. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.

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