ANSM - Mis à jour le : 29/03/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROCURONIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ml de ROCURONIUM HIKMA contient 10 mg de bromure de rocuronium.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.

Excipient(s) à effet notoire : chaque ml de Rocuronium Hikma contient du sodium (environ 2,1 mg). Chaque flacon de 5 ml contient du sodium (environ 10,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/ pour perfusion

pH de la solution : 3,8 - 4,2

Osmolalité : 280-320 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ROCURONIUM HIKMA est indiqué chez les adultes, nouveau-né, enfants et l’adolescent, âgés de 0 à 18 ans comme adjuvant de l’anesthésie générale, pour faciliter l'intubation trachéale pendant l’induction anesthésique de routine et assurer la relaxation musculaire au cours de l’acte chirurgical.

ROCURONIUM HIKMA est également indiqué chez les adultes comme adjuvant en Unité de Soins Intensifs (USI) (par exemple pour faciliter l’intubation) pour une utilisation de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Comme les autres agents de blocage neuromusculaire, ROCURONIUM HIKMA ne doit être administré que par des praticiens familiarisés avec l’utilisation et l’action de ces médicaments, ou sous leur contrôle.

Comme avec tous les autres agents de blocage neuromusculaire, la posologie de Rocuronium HIKMA doit être adaptée à chaque patient. La détermination de la posologie dépend de la méthode d’anesthésie utilisée, de la durée prévue de l’intervention chirurgicale, de la méthode de sédation employée et de la durée prévue de la ventilation mécanique et des interactions éventuelles avec d’autres médicaments administrés avant et pendant l’anesthésie et de l’état du patient.

L’utilisation d’une technique de surveillance neuromusculaire appropriée est recommandée pour l’évaluation du blocage neuromusculaire ainsi que pour la récupération du bloc.

Les anesthésiques par inhalation potentialisent l’action curarisante de Rocuronium HIKMA. Cependant, cette potentialisation devient cliniquement significative au cours de l'anesthésie lorsque les anesthésiques volatils ont atteint une certaine concentration tissulaire. Il est donc conseillé d’ajuster les doses de ROCURONIUM HIKMA en diminuant les doses d’entretien, en espaçant les intervalles d’administration ou en diminuant la vitesse de perfusion de Rocuronium HIKMA au cours des interventions chirurgicales longues (supérieures à 1 heure) où de tels anesthésiques sont utilisés (voir rubrique 4.5).

Chez l'adulte, les posologies suivantes sont proposées à titre indicatif pour l'intubation trachéale et pour obtenir une relaxation musculaire satisfaisante en chirurgie de courte, moyenne ou longue durée et en Unité de Soins Intensifs.

Procédures chirurgicales

Intubation trachéale

La dose standard d'intubation pendant les anesthésies de routine de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'intuber la plupart des patients en 60 secondes. La dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée pour faciliter l'intubation trachéale en cas d'induction anesthésique à séquence rapide, et permet aussi d'intuber la plupart des patients en 60 secondes. Si une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est utilisée pour l'induction anesthésique en séquence rapide, il est recommandé d'intuber le patient 90 secondes après l'administration.

Pour l’utilisation du bromure de rocuronium durant l'induction en séquence rapide de l’anesthésie chez les patientes subissant une césarienne, se référer à la rubrique 4.6.

Doses plus fortes

Des doses plus importantes peuvent être administrées chez certains patients. Les données cliniques n’indiquent pas que l’utilisation de doses initiales de 2 mg/kg de bromure de rocuronium est associée à une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables cardiovasculaires.

L'administration de ces doses élevées de bromure de rocuronium diminue le délai d'action et augmente la durée d'action (voir rubrique 5.1)

Dose d’entretien

La dose d'entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium. Lors de l'utilisation au long cours d'anesthésiques volatils, la dose est ramenée à 0,075 - 0,1mg/kg.

Il préférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la hauteur du twitch est revenue à 25 % de la hauteur du twitch de contrôle ou lorsque apparaissent 2 ou 3 réponses au train de quatre.

Perfusion continue

Si le bromure de rocuronium est administré en perfusion continue, il est recommandé d’administrer une dose de charge de 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium puis de débuter l’administration par perfusion lorsque le blocage neuromusculaire commence à récupérer. Le débit de perfusion devrait être ajusté afin de maintenir une réponse au twitch égale à 10% de la hauteur du twitch de contrôle ou de maintenir 1 à 2 réponses au train de quatre.

Chez les adultes sous anesthésie intraveineuse, le débit de perfusion nécessaire pour maintenir le blocage neuromusculaire à ce niveau varie de 0.3 à 0.6 mg/kg/h (300-600 microgrammes/kg/h) et, sous anesthésie par inhalation, le débit de perfusion varie de 0.3 à 0.4 mg/kg/h.

Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire car le débit de perfusion nécessaire varie d'un patient à un autre et selon la méthode d'anesthésie utilisée.

Population pédiatrique

Pour les nouveau-nés (0-27 jours), les nourrissons (28 jours - 2 mois), les très jeunes enfants (3-23 mois), les enfants (2-11 ans) et les adolescents (12 - 18 ans), la dose pour l’intubation recommandée au cours d'une anesthésie de routine et la dose d'entretien sont similaires à celles recommandées aux adultes.

Cependant, la durée d’action d’une dose d’intubation unique sera plus longue chez les nouveau-nés et les nourrissons que chez les enfants (voir rubrique 5.1).

Pour la perfusion continue chez les patients pédiatriques, les débits de perfusion sont identiques à ceux utilisés chez les adultes, à l’exception du cas des enfants (2-11 ans). Pour les enfants âgés de 2 à 11 ans, des débits de perfusion supérieurs peuvent être nécessaires.

Ainsi pour les enfants (2-11 ans), les mêmes débits de perfusion initiaux que pour les adultes sont recommandés. Ils doivent ensuite être ajustés pour maintenir la réponse au twitch à 10 % de l’amplitude du twitch de contrôle ou pour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre au cours de la procédure.

L'expérience avec le bromure de rocuronium lors de l’induction en séquence rapide chez les patients pédiatriques est limitée. Par conséquent, le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter les conditions d'intubation trachéale lors de l’induction en séquence rapide chez les patients pédiatriques.

Patients gériatriques et patients atteints d’une maladie hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale

La dose d’intubation standard chez les patients gériatriques et les patients atteints d’une maladie hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale est de 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium lors d’une anesthésie de routine. Une dose de 0.6 mg/kg doit être envisagée pour l’induction en séquence rapide de l’anesthésie chez les patients chez qui une durée d’action prolongée est attendue. Indépendamment de la technique d'anesthésie utilisée, la dose d'entretien recommandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium, et le débit de perfusion recommandée est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h (voir aussi Perfusion continue).

Patients en surpoids et obèses

Chez le patient avec une surcharge pondérale ou le patient obèse (définis comme les patients dont le poids corporel est supérieur d’au moins 30 % au poids corporel idéal), les doses doivent être réduites en tenant compte du poids corporel idéal.

Procédures de Soins Intensifs

Intubation trachéale

Pour l'intubation trachéale, les mêmes doses que celles indiquées précédemment sous « Procédures chirurgicales » doivent être utilisées.

Dose d’entretien

L’utilisation d’une dose initiale de charge de 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée, suivie d’une perfusion continue dès que la hauteur du twitch est rétablie à 10% ou lors de la réapparition de 1 à 2 twitches à la stimulation au train de quatre. Le dosage doit toujours être ajusté selon l’effet sur chaque patient. Le débit initial de perfusion recommandé pour le maintien d’un blocage neuromusculaire de 80-90% (1 à 2 twitches à la stimulation au train de quatre) chez les patients adultes est de 0.3 à 0.6 mg/kg/h durant la première heure d’administration, qui doit ensuite être réduite au cours des 6-12 heures suivantes, en fonction de la réponse individuelle. Par la suite, les doses individuelles nécessaires restent relativement constantes.

Une grande variabilité entre les patients a été trouvée au cours des études cliniques contrôlées, avec un taux de perfusion horaire variant de 0.2 à 0.5 mg/kg/h selon la nature et l’étendue de la défaillance des organes, de la médication concomitante et des caractéristiques individuelles des patients. Afin d’assurer un contrôle optimal de chaque patient, une surveillance de la transmission neuromusculaire est fortement recommandée.

Une administration jusqu’à 7 jours a été étudiée.

Populations particulières

Rocuronium HIKMA n’est pas recommandé pour faciliter la ventilation mécanique en soins intensifs chez les patients pédiatriques et gériatriques, du fait d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Mode d’administration

Rocuronium HIKMA est administré par voie intraveineuse, en bolus ou en perfusion continue (voir la rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l’ion bromure ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Rocuronium HIKMA provoque une paralysie des muscles respiratoires, une ventilation assistée est obligatoire pour les patients traités par ce médicament et ce, jusqu’à ce qu’une respiration spontanée suffisante soit rétablie. Comme pour tous les autres agents de blocage neuromusculaire, il est important d’anticiper les difficultés d’intubation, en particulier lors de l’utilisation en cas d’induction anesthésique en séquence rapide.

Comme pour les autres agents de blocage neuromusculaire, une curarisation résiduelle a été rapportée avec le rocuronium. Pour éviter les complications liées à cette curarisation résiduelle, il est recommandé de ne procéder à l’extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré du blocage neuromusculaire. Chez les personnes âgées (plus de 65 ans) peuvent être exposées à un risque accru de blocage neuromusculaire résiduel. D’autres facteurs susceptibles d’entrainer un blocage neuromusculaire résiduel après l’extubation en phase post-opératoire (tels que des interactions médicamenteuses ou l’état du patient) doivent également être considérés. En dehors d’une pratique clinique standard, l'utilisation d'un antidote (tel que le sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholinestérase) doit être envisagée, en particulier dans les cas où un blocage neuromusculaire résiduel est susceptible de survenir.

Un fort taux de sensibilité croisée a été reporté. Cependant, lorsqu’il est possible, une hypersensibilité aux agents de blocage neuromusculaire doit être exclue avant l’administration du rocuronium. Rocuronium doit être utilisé uniquement lorsque qu’il est absolument indispensable chez le patient sensible. Les patients qui présentent une hypersensibilité aux anesthésiques généraux doivent de ce fait être testé pour une éventuelle hypersensibilité aux autres bloquants neuromusculaires.

Le rocuronium peut augmenter le rythme cardiaque.

Des paralysies prolongées et/ou une faiblesse des muscles striés ont été décrits après utilisation à long terme des agents de blocage neuromusculaire en unités de soins intensifs. Afin de prévenir une prolongation possible du bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé de contrôler la transmission neuromusculaire tout au long de l'administration d'agents de blocage neuromusculaire. De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose d'agents de blocage neuromusculaire doit être ajustée individuellement pour chaque patient, par ou sous la surveillance d'un praticien expérimenté, familiarisé avec les effets de ces médicaments et avec les techniques appropriées de monitorage de la fonction neuromusculaire.

Des cas de myopathie ont été régulièrement rapportés suite à l'utilisation simultanée au long cours dans les Unités de Soin Intensifs d'agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants et de corticostéroïdes. Par conséquent, la période d'administration des agents de blocage neuromusculaire doit être réduite au maximum chez les patients recevant simultanément des agents de blocage neuromusculaire et des corticostéroïdes.

En cas d'utilisation du suxaméthonium lors de l'intubation, il convient d'attendre la récupération clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium pour administrer le bromure de rocuronium.

Le bromure de rocuronium étant toujours administré avec d'autres médicaments et en raison du risque d'hyperthermie maligne pendant l'anesthésie, même en l'absence de facteurs déclenchants connus, les médecins doivent s’informer et connaître les premiers symptômes, le diagnostic de confirmation et le traitement de l'hyperthermie maligne avant le début de l'anesthésie. Des études sur l’animal ont montré que le bromure de rocuronium n'est pas un facteur déclenchant d'hyperthermie maligne. De rares cas d'hyperthermie maligne avec le bromure de rocuronium ont été observés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation ; cependant, le lien de cause à effet n'a pas été prouvé.

Les conditions suivantes peuvent influer sur les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de ROCURONIUM HIKMA :

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le rocuronium étant éliminé dans l’urine et la bile, il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une maladie hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significatives. Chez ces patients, une prolongation de l'action a été observée avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.

Anomalies circulatoires

En cas de ralentissement de la circulation sanguine (maladies cardiovasculaires, sénescence, œdème avec augmentation du volume de distribution), le délai d'action du rocuronium peut être augmenté. La durée d'action peut également être prolongée du fait d'une réduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les autres agents de blocage neuromusculaire, ROCURONIUM HIKMA doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints d’une maladie neuromusculaire ou après une poliomyélite étant donné que la réponse aux curares peut être considérablement altérée dans de tels cas. L'importance et le type de cette altération peuvent varier considérablement. Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de ROCURONIUM HIKMA peuvent avoir des effets marqués. Il convient donc d’ajuster la posologie de ROCURONIUM HIKMA en fonction de la réponse.

Hypothermie

Lors d’interventions chirurgicales en hypothermie, l’effet de blocage neuromusculaire de ROCURONIUM HIKMA est à la fois plus intense et prolongé.

Obésité

Comme avec les autres agents de blocage neuromusculaire, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation de bromure de rocuronium chez un patient obèse, lorsque la dose est calculée sur le poids réel.

Brûlures

Ces patients développent généralement une résistance aux agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de rocuronium en fonction de la réponse.

Etats pouvant augmenter les effets de ROCURONIUM HIKMA

Hypokaliémie (par exemple après des vomissements sévères, des diarrhées, un traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (après des transfusions massives), hyperprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie, cachexie.

Les perturbations électrolytiques graves, une modification du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium » .

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il est reconnu que les médicaments suivants peuvent modifier l’ampleur et/ou la durée de l'effet des agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes, ainsi que leurs mises en garde spéciales et précautions d’utilisation (voir rubrique 4.4) doivent être prises en compte pour les patients pédiatriques.

Associations contre-indiquées

Effets d'autres médicaments sur ROCURONIUM HIKMA

Effet accru :

· Les anesthésiques volatils halogénés potentialisent le blocage neuromusculaire induit par ROCURONIUM HIKMA. Cet effet ne se manifeste qu’avec les doses d’entretien (voir rubrique 4.2). L’inversion du blocage avec les inhibiteurs de le cholinestérase peut également être inhibée.

· Après intubation par suxaméthonium (voir rubrique 4.4).

· Utilisation concomitante à long terme de corticostéroïdes et de ROCURONIUM HIKMA en USI pouvant provoquer une prolongation de la durée du blocage neuromusculaire ou une myopathie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments :

· Antibiotiques : aminoglycosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques et antibiotiques acylamino-pénicilliniques.

· Diurétiques, quinidine et son isomère quinine, sels de magnésium, agents de blocage des canaux calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne par voie intraveineuse, bupivacaïne par voie péridurale), et administration aiguë de phénytoïne ou d’agents β-bloquants.

Une recurarisation a été rapportée après l’administration post-opératoire de : aminoglycosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques et acylamino-pénicilliniques, quinidine, quinine et sels de magnésium (voir rubrique 4.4).

Diminution de l’effet :

· Administration chronique préalable de phénytoïne ou carbamazépine.

· Chlorure de calcium, chlorure de potassium.

· Inhibiteurs de protéase (gabéxate, ulinastatine)

Effet variable :

· L’administration d’autres agents de blocage neuromusculaire non dépolarisants en association avec ROCURONIUM HIKMA peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du blocage neuromusculaire, en fonction de l’ordre d’administration et de l’agent bloqueur neuromusculaire utilisé.

· Le suxaméthonium administré après ROCURONIUM HIKMA peut potentialiser ou atténuer l’effet de blocage neuromusculaire de ROCURONIUM HIKMA.

Effets de ROCURONIUM HIKMA sur d’autres médicaments

ROCURONIUM HIKMA en association avec la lidocaïne pourrait résulter en un début d’action plus rapide de la lidocaïne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de ROCURONIUM HIKMA chez la femme enceinte. Chez l'animal, aucune étude n'a mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement embryo-foetal, la mise bas et le développement post-natal. Par mesure de prudence, ROCURONIUM HIKMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Césarienne

ROCURONIUM HIKMA peut être utilisé en phase d'induction en séquence rapide chez les patientes qui subissent une césarienne lorsqu'aucune difficulté n'est prévue lors de l'intubation et lorsqu'une dose suffisante d'anesthésique est administrée ou après intubation à l'aide de suxaméthonium. La sécurité de l'administration d'une dose de 0,6 mg de bromure de rocuronium par kg de poids corporel chez les femmes enceintes qui subissent une césarienne a été établie. ROCURONIUM HIKMA n'a pas d'effet sur l'indice d'Apgar, le tonus musculaire fœtal ou l'adaptation cardiorespiratoire.

A partir d'échantillons de sang provenant du cordon ombilical, on a démontré que seules des quantités limitées de bromure de rocuronium passent le placenta, et que ces quantités ne provoquent pas d'effets cliniques indésirables chez le nouveau-né.

Note 1: des doses de 1,0 mg/ kg ont été étudiées au cours d'induction en séquence rapide de l'anesthésie, mais pas chez des patientes subissant une césarienne. C'est pourquoi seule une dose de 0.6 mg par kg est recommandée chez ce groupe de patientes.

Note 2: L'inversion du bloc neuromusculaire induit par les bloquants neuromusculaires peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes traitées avec du sulfate de magnésium pour toxémie gravidique parce que les sels de magnésium renforcent le blocage neuromusculaire. C'est pourquoi, chez ces patientes, la posologie de ROCURONIUM HIKMA doit être réduite et adaptée en fonction de la réponse au twitch.

Allaitement

Le passage du bromure de rocuronium dans le lait maternel n'est pas connu. Chez l'animal, on a observé le passage de quantités non significatives de bromure de rocuronium dans le lait.

Une quantité insignifiante de bromure de rocuronium a été trouvée dans le lait maternel des rates. Il n’y aucune donnée sur l’utilisation du Rocuronium pendant la lactation chez l’humain. Le bromure de rocuronium peut être administré aux femmes allaitantes uniquement si le médecin a décidé que le bénéfice était supérieur aux risques. Après l'administration d'une dose unique, il est recommandé de s'abstenir d’allaiter pendant cinq demi-vies d'élimination du rocuronium, soit environ 6 heures.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le bromure de rocuronium a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

ROCURONIUM HIKMA étant utilisé comme adjuvant de l'anesthésie générale, les mesures de précautions habituelles après une anesthésie générale doivent être prises pour les patients en ambulatoire

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents¹ incluent des réactions/douleurs au site d’injection, des modifications des signaux vitaux et un blocage neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables sévères les plus fréquemment¹ rencontrés au cours de la surveillance depuis la mise sur le marché ont été les « réactions anaphylactiques et anaphylactoï<++des » et les symptômes associés. Voir également les explications après le tableau ci-dessous.

Classes de système d'organe MedDRA	Terme préféré1	Très rare	Indéterminée
	Peu fréquent/rare2 (<1/100, >1/10 000)	(<1/10 000)	(Ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité	Sans objet
		Réaction anaphylactique
		Réaction anaphylactoïde
		Choc anaphylactique
		Choc anaphylactoïde
Affections du système nerveux		Paralysie flasque
Affections cardiaques	Tachycardie	Sans objet
Affections vasculaires	Hypotension	Collapsus cardio-vasculaire et choc
		Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Bronchospasme	Apnée
			Insuffisance respiratoire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Œdème angioneurotique Urticaire
		Rash
		Rash érythémateux
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif		Faiblesse musculaire3
		Myopathie stéroïde3
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Inefficacité du médicament	Œdème de la face
	Diminution de l'effet du médicament/de la réponse thérapeutique
	Augmentation de l'effet du médicament/de la réponse thérapeutique	Hyperthermie maligne
	Douleur au site d'injection
	Réaction au site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Blocage neuromusculaire prolongé	Complication respiratoire de l'anesthésie
	Allongement du délai de récupération après l'anesthésie

¹ Les fréquences sont estimées à partir des rapports de surveillance depuis la mise sur le marché et des données de la littérature générale.

² Les données issues de la surveillance depuis la mise sur le marché ne peuvent pas donner des chiffres précis sur l’incidence. Pour cette raison, les fréquences rapportées sont divisées en deux catégories plutôt qu’en cinq.

³ Après l’utilisation au long cours en USI.

Réactions anaphylactiques

Bien que très rares, des réactions anaphylactiques sévères ont été décrites pour l'ensemble des agents de blocage neuromusculaire y compris Rocuronium Hikma. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont : bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple, angioedème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas, mortelles.

A cause de leur sévérité potentielle, il faudra toujours envisager leur survenue éventuelle et prendre les précautions adéquates.

Étant donné que les agents de blocage neuromusculaire sont connus pour être capable d’induire une libération d'histamine, à la fois au niveau local et systémique. De ce fait, la survenue possible de démangeaisons et de réactions érythémateuses apparaissant au site d'injection et/ou de réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques devra toujours être prise en considération lors de l'administration de ces médicaments.

Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiques moyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide de bromure de rocuronium en bolus à des doses de 0,3 - 0,9 mg/kg.

Bloc neuromusculaire prolongé

L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe des agents de blocage non dépolarisants est la prolongation de l'effet pharmacologique au-delà de la période nécessaire. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à une paralysie des muscles striés profonde et prolongée entraînant une insuffisance respiratoire ou une apnée.

Myopathie

Des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de divers agents de blocage neuromusculaire en unité de soins intensifs en association avec des corticoïdes (voir rubrique 4.4).

Réactions locales au site d'injection

Pendant l'induction en séquence rapide de l'anesthésie, une douleur lors de l'injection a été rapportée, principalement quand le patient n'a pas complètement perdu connaissance et, en particulier quand le propofol est utilisé comme agent d'induction. Lors des études cliniques, la douleur lors de l'injection a été notée chez 16% des patients qui subissaient une induction en séquence rapide de l'anesthésie au moyen de propofol et chez moins de 0,5% des patients qui subissaient une induction en séquence rapide de l'anesthésie au moyen de fentanyl et thiopental.

Population pédiatrique

Une méta-analyse de 11 études cliniques chez des enfants (n=704) avec le rocuronium (jusqu'à 1mg/kg) a montré que la tachycardie a été identifiée comme une réaction indésirable avec une fréquence de 1,4%.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous assistance ventilatoire et sédation. Ils existent deux antidotes possibles pour un bloc neuromusculaire : (1) chez l’adulte, le sugammadex peut être utilisé comme antidote pour un blocage profond et intense. La dose de sugammadex à administrer dépend du niveau du blocage neuromusculaire. Un (2) inhibiteur de l’acétylcholinestérase (par exemple néostigmine, édrophonium ou pyridostigmine) ou du sugammadex peut être utilisé dès le début de la récupération spontanée, et doit être administré à des doses adéquates. Lorsque l’administration d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase ne permet pas d’inverser les effets neuromusculaires de ROCURONIUM HIKMA, la ventilation doit être continuée jusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie. Des doses répétées d’un inhibiteur de l’acétylcholinestérase peut être dangereuse.

Dans les études animales, une altération sévère de la fonction cardiovasculaire, conduisant à un collapsus cardiaque n’a pas été observée jusqu’à l’administration d'une dose cumulée de 750 x DE₉₀ (135 mg/kg de bromure de rocuronium).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants, agents à action périphérique, code ATC : M03AC09.

Mécanisme d’action

ROCURONIUM HIKMA (bromure de rocuronium) est un bloqueur neuromusculaire non dépolarisant à action rapide et de durée d'action intermédiaire, possèdant toutes les propriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curariforme). Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est contrecarrée par les inhibiteurs de l'acéthylcholinestérase tels que la néostigmine, l'édrophonium ou la pyridostigmine.

Effets pharmacodynamiques

La DE90 (dose nécessaire pour produire une dépression à 90% de la réponse du twitch du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au cours de l’anesthésie intraveineuse est d’environ 0.3 mg/kg de bromure de rocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez les adultes et les enfants (respectivement 0.25, 0.35 et 0.40 mg/kg).

La durée d’action clinique (temps nécessaire jusqu’à la récupération spontanée de 25% de la hauteur du twitch de contrôle) avec 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium est de 30 à 60 minutes. La durée d’action totale (temps nécessaire jusqu’à la récupération spontanée de 90% de la hauteur du twitch de contrôle) est de 50 minutes. Le délai moyen pour que la récupération spontanée passe de 25 à 75 % du twitch (index de récupération) après une dose en bolus de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est de 14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, de 0,3 à 0,45 mg/kg (1 à 1,5 x DE90), le début d’action est plus lent et la durée d’action est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la durée d'action clinique est de 110 minutes.

Intubation en anesthésie de routine

Dans les 60 secondes suivant l'administration intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium (2 x DE₉₀ sous anesthésie intraveineuse), des conditions d'intubation adéquates peuvent etre obtenues chez presque tous les patients, dont les conditions d’intubation à 80 % sont jugées excellentes. Une paralysie musculaire générale appropriée pour tous les types de procédure est obtenue après 2 minutes. Après administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium, des conditions d'intubation acceptables sont atteintes après 90 secondes.

Induction en séquence rapide

Au cours de l’induction en séquence rapide sous propofol ou fentanyl/thiopental, des conditions d’intubation adéquates sont atteintes en 60 secondes chez respectivement 93% et 96% des patients après l’administration d’une dose de 1.0 mg/kg de bromure de rocuronium. Dans ce groupe de patients, les conditions d’intubation sont jugées excellentes dans 70% des cas. La durée clinique avec cette dose s’approche de 1 heure, après quoi le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité.

Suivant l’administration d’une dose de 0.6 mg/kg de bromure de rocuronium, des conditions d’intubation adéquates sont obtenues après 60 secondes chez 81% et 75% des patients lors d’une technique d’induction en séquence rapide sous propofol ou fentanyl/thiopental respectivement.

Population pédiatrique

Le délai moyen d’apparition de l’effet chez les nourrissons, les très jeunes enfants et les enfants après une dose d’intubation de 0.6 mg/kg est légèrement plus court que chez les adultes. La comparaison au sein des groupes d’âges pédiatriques a montré que le délai moyen d’apparition de l’effet chez les nouveau-nés et les adolescents (1.0 min) est légèrement plus long que chez les nourrissons, les très jeunes enfants et les enfants (respectivement 0.4, 0.6 et 0.8 min).

La durée de la relaxation et le délai de récupération ont tendance à être plus courts chez les enfants que chez les nourrissons et les adultes. La comparaison au sein des groupes d’âges pédiatriques a démontré que le temps moyen pour la réapparition de T3 était prolongé chez les nouveau-nés et les nourrissons (respectivement 56.7 et 60.7 min) en comparaison avec les très jeunes enfants, les enfants et les adolescents (respectivement 45.4, 37.6 et 42.9 min).

Délai moyen d’apparition de l’effet (ET) et durée moyenne de l’effet clinique après une dose d’intubation initiale de 0.6 mg/kg de rocuronium* durant une anesthésie par sévoflurane/protoxyde d’azote et par isoflurane/protoxyde d’azote (entretien) chez des patients pédiatriques

* Dose de rocuronium administrée en 5 secondes.

** Calculé à partir de la fin de l’administration de la dose d’intubation de rocuronium.

Patients âgés et patients avec maladie hépatique et/ou des voies biliaires et/ou insuffisance rénale

La durée d'action des doses d'entretien de 0,15 mg de bromure de rocuronium par kg de poids corporel peut être légèrement prolongée sous anesthésie à l'enflurane et à l'isoflurane, chez les patients âgés et chez les patients avec une atteinte hépatique et / ou rénale (environ 20 minutes) par rapport à la durée d'action obtenue chez des patients sans atteinte fonctionnelle des organes excréteurs et sous anesthésie intraveineuse (environ 13 minutes). Aucun effet cumulatif (augmentation progressive de la durée d'action) n'a été observé en cas de répétition des doses d'entretien recommandées.

Unité de Soins Intensifs

Après une perfusion continue en Unité de Soins Intensifs, le délai jusqu’à la récupération d’un ratio de 0,7 du train de quatre dépend du niveau de blocage à la fin de la perfusion. Après une perfusion continue pendant 20 heures ou plus, le temps médian (intervalle) entre le retour de T2 au train de quatre et la récupération d’un ratio de 0,7 du train de quatre est proche de 1,5 (1-5) heures chez les patients sans atteinte multiviscérale et de 4 (1-25) heures chez les patients avec atteinte multiviscérale.

Chirurgie cardiovasculaire

Chez les patients chez qui une intervention cardiovasculaire est prévue, les modifications cardiovasculaires les plus fréquentes au début du blocage maximal après l'administration d'une dose de 0,6 à 0,9 mg de bromure de rocuronium par kilo de poids corporel sont une légère accélération, de 9 % au maximum, non significative sur le plan clinique, de la fréquence cardiaque et une augmentation, de 16 % au maximum par rapport aux valeurs de contrôle, de la pression artérielle moyenne.

Inversion de la relaxation musculaire

L’administration d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (néostigmine, pyridostigmine ou édrophonium) lors de l’apparition du T₂ ou, lors des premiers signes de récupération clinique peut antagoniser l’action de ROCURONIUM HIKMA.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après l’administration intraveineuse d’un bolus unique de bromure de rocuronium, l’évolution de la concentration plasmatique passe par trois phases exponentielles.

Chez les adultes sains, la demi-vie d’élimination moyenne (IC 95%) est de 73 (66-80) minutes, le volume (apparent) de distribution à l’équilibre est de 203 (193-214) ml/kg et la clairance plasmatique est de 3.7 (3.5-3.9) ml/kg/min.

Le rocuronium est excrété dans l’urine et dans la bile. L’excrétion dans l’urine est proche de 40% après 12-24 heures. Après l’injection d’une dose radiomarquée de bromure de rocuronium, l’excrétion du radioactif est en moyenne de 47% dans l’urine et de 43% dans les selles après 9 jours.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez des patients pédiatriques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée à l’aide d’une analyse de population à partir de la compilation de données pharmacocinétiques provenant de deux essais cliniques sur l’anesthésie sous sévoflurane (induction) et isoflurane/protoxyde d’azote (entretien). Il en est ressorti que tous les paramètres pharmacocinétiques étaient linéairement proportionnels au poids corporel tel qu’illustré par une clairance similaire (l.h-1.kg-1).

Le volume de distribution (l.kg-1) et la demi-vie d’élimination (h) diminuent avec l’âge (années).

Les paramètres pharmacocinétiques des patients pédiatriques types dans chaque groupe d’âge sont résumés ci-dessous :

Estimation des paramètres PK (moyenne [±ET]) du bromure de rocuronium chez les patients pédiatriques types au cours de l’anesthésie par sévoflurane et protoxyde d’azote (induction) et par isoflurane/protoxyde d’azote (entretien de l’anesthésie)

Paramètres PK	Age des patients
	Nouveau-nés à terme	Nourrissons	Très jeunes enfants	Enfants	Adolescents
	(0-27 jours)	(28 jours - 2 mois)	(3-23 mois)	(2-11 ans)	(12-17 ans)
CL (l/kg/hr.)	0.31 (0.07)	0.30 (0.08)	0.33 (0.10)	0.35 (0.09)	0.29 (0.14)
Volume de distribution	(L/kg) 0.42 (0.06)	0.31 (0.03)	0.23 (0.03)	0.18 (0.02)	0.18 (0.01)
t ½β (hr.)	1.1 (0.2)	0.9 (0.3)	0.8 (0.2)	0.7 (0.2)	0.8 (0.3)

Patients âgés et patients avec atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et/ou insuffisance rénale

Dans des études contrôlées, la clairance plasmatique était réduite chez les patients gériatriques et chez les patients avec un dysfonctionnement rénal, sans toutefois atteindre le niveau statistique significatif dans la plupart des études.

Chez le patient présentant une atteinte hépatique la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatique moyenne est réduite de 1 ml/kg/min. (Voir la rubrique 4.2).

Unité de Soins Intensifs

Lors de l’administration sous forme d’une perfusion continue afin de faciliter la ventilation mécanique pendant 20 heures ou plus, la demi-vie d’élimination moyenne et le volume (apparent) de distribution moyen à l’équilibre sont augmentés. Une grande variabilité a été observée entre les patients lors d’études cliniques contrôlées, en rapport avec la nature et l’ampleur de la défaillance (multi)viscérale et les caractéristiques individuelles du patient. Chez les patients atteints de défaillance multi viscérale, une demi-vie d’élimination moyenne (± ET) de 21,5 (±3,3) heures, un volume (apparent) de distribution à l’équilibre de 1,5 (±0,8) l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (±0,8) ml/kg/min ont été observés. (Voir la rubrique 4.2.).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Il n’y a pas de modèle animal approprié pour simuler la situation clinique généralement complexe du patient en USI. Par conséquent, la sécurité de ROCURONIUM HIKMA lorsqu’il est utilisé pour faciliter la ventilation mécanique en Unité de Soins Intensifs est principalement basée sur des résultats provenant d’études cliniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

ROCURONIUM HIKMA contient les excipients suivants :

Acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide acétique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Aucun conservateur n’a été ajouté.

6.2. Incompatibilités  

Une incompatibilité physique a été documentée entre le bromure de rocuronium et les solutions renfermant les substances actives suivantes : amphotéricine, amoxicilline, azathioprine, céfazoline, cloxacilline, dexaméthasone, diazépam, enoximone, érythromycine, famotidine, furosémide, hydrocortisone (succinate sodique), insuline, intralipide, méthohexital, méthylprednisolone, prednisolone (succinate sodique), thiopental, triméthoprime et vancomycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Si ROCURONIUM HIKMA est administré par la même ligne de perfusion que celle utilisée pour d’autres médicaments, il est important que cette ligne de perfusion soit correctement rincée (par exemple avec NaCl 0.9%) entre l’administration de ROCURONIUM HIKMA et de médicaments pour lesquels une incompatibilité avec ROCURONIUM HIKMA a été démontrée ou pour lesquels une compatibilité avec ROCURONIUM HIKMA n’a pas été établie.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture du flacon : 2 ans lorsqu’il est conservé dans les conditions prescrites (voir Précautions particulières de conservation).

La date mentionnée sur l’emballage extérieur et l’étiquette du flacon est la date d’expiration. Cette date correspond à la date jusqu’à laquelle ROCURONIUM HIKMA peut utiliser.

Après première ouverture : ROCURONIUM HIKMA ne contient pas de conservateur, la solution doit être utilisée immédiatement après l’ouverture du flacon.

Après dilution avec les solutés de perfusion (voir rubrique 6.6), la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (15°C à 25°C). D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur/administrateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (2ºC – 8ºC).

Conservation à l'extérieur du réfrigérateur :

Le médicament peut être conservé jusqu'à 25°C pour un maximum de 16 semaines, après quoi il doit être jeté. Le médicament ne doit plus être conservé encore au réfrigérateur après avoir été sorti du réfrigérateur. La période de conservation ne doit pas excéder la durée de vie.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

ROCURONIUM HIKMA est conditionné dans un flacon de 5 ml en verre transparent incolore de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc et serti d’une capsule en aluminium flip-off. Le bouchon en caoutchouc des flacons ne contient pas de latex.

Conditionnement : 10 flacons

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Des études de compatibilité ont été réalisées avec les solutés pour perfusion suivants : à une concentration nominale de 1 mg/ml, ROCURONIUM HIKMA a montré sa compatibilité avec : 0,9% NaCl, glucose 5%, glucose 5% dans du NaCl, eau stérile pour préparations injectables, solution de Ringer Lactate.

L’administration doit débuter immédiatement après le mélange et être terminée sous 24 heures.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A, 8B, FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 538 6 6 Flacon (verre) de 5 mL. Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de santé publique).

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