ANSM - Mis à jour le : 12/09/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévofloxacine.................................................................................................................... 5,000 mg

Sous forme de lévofloxacine hémihydratée......................................................................... 5,125 mg

Pour 1 ml de solution.

50 ml de solution pour perfusion contient 250 mg de lévofloxacine.

100 ml de solution pour perfusion contient 500 mg de lévofloxacine.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 177 mg de sodium par flacon de 50 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LEVOFLOXACINE KABI est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pyélonéphrites aiguës et infections compliquées des voies urinaires (voir rubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif (voir rubrique 4.4).

Pour les infections mentionnées ci-dessous, LEVOFLOXACINE KABI doit être utilisé uniquement lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés pour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion est administré en perfusion intraveineuse lente, une ou deux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité de l’infection, et de la sensibilité du germe en cause. Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement per os par LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion selon une présentation orale appropriée, conformément au RCP des comprimés pelliculés et si cela est considéré justifié pour le patient. Compte tenu de la bioéquivalence des formes parentérale et orale, une même posologie peut être utilisée.

Posologie

Les recommandations sur la posologie de LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion sont les suivantes :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min).

¹ La durée du traitement inclut le traitement par voie intraveineuse suivi du traitement par voie orale. La durée du traitement par voie intraveineuse avant le relais par voie orale dépend du contexte clinique, mais est normalement de 2 à 4 jours.

Populations particulières

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min)

¹ Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que la lévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez la personne âgée, autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 « Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l’intervalle QT »).

Population pédiatrique

LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents en période de croissance (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse lente ; il est administré une ou deux fois par jour. La durée de la perfusion doit être d’au moins 30 minutes pour le dosage 250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion (voir rubrique 4.4).

Pour les incompatibilités voir rubrique 6.2, et pour la compatibilité avec les autres solutions pour perfusion voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être utilisée :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autre quinolone, ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées à l’administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’utilisation de la lévofloxacine doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique 4.8). Le traitement de ces patients par lévofloxacine devra être instauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Risques de résistance

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques n’aient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La résistance d’Escherichia coli aux fluoroquinolones - pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires - varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de E. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : l’utilisation chez l’Homme se base sur les données de sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales, ainsi que sur des données limitées chez l’Homme. Le médecin en charge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes parfois avec atteintes multiples (musculosquelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes liés d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Durée de perfusion

La durée de perfusion recommandée d’au moins 30 minutes pour le dosage 250 mg ou 60 minutes pour le dosage 500 mg de LEVOFLOXACINE KABI 5 mg/ml, solution pour perfusion, doit être respectée. Avec l’ofloxacine, il est connu qu’une tachycardie et une baisse transitoire de la tension artérielle puissent survenir pendant la perfusion. Dans de rares cas, un collapsus circulatoire peut survenir à la suite d’une baisse importante de la tension artérielle. S’il semble survenir une baisse de la tension artérielle pendant la perfusion de lévofloxacine (isomère lévogyre de l’ofloxacine), la perfusion doit être immédiatement interrompue.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 177 mg de sodium par flacon de 50 ml, ce qui correspond à 8,85% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandée par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Tendinites et ruptures des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides, les patients ayant reçu des doses quotidiennes de 1000 mg, et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé.

Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple une immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Myoclonies

Des cas de myoclonies ont été rapportés chez des patients recevant de la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Le risque de myoclonies est accru chez les patients âgés et chez les patients présentant une insuffisance rénale si la dose de lévofloxacine n’est pas ajustée en fonction de la clairance de la créatinine. La lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement dès l’apparition de myoclonies et un traitement approprié doit être instauré.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, pendant ou après le traitement par lévofloxacine (même plusieurs semaines après le traitement), peut être le signe d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée grave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation clinique.

Patients prédisposés aux crises convulsives

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives. La lévofloxacine est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme les autres quinolones, doit être utilisée avec la plus grande prudence chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogène, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par lévofloxacine doit être interrompu.

Patients présentant un déficit en G-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu’ils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d’une hémolyse est à surveiller.

Insuffisants rénaux

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par les reins, la dose de LEVOFLOXACINE KABI doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Réactions d’hypersensibilité

La lévofloxacine peut provoquer des réactions d’hypersensibilité graves, potentiellement fatales (allant par exemple de l’angioœdème jusqu’au choc anaphylactique), occasionnellement dès la première prise (voir rubrique 4.8). Les patients doivent arrêter immédiatement le traitement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui prendra les mesures d’urgence appropriées.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompue immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESS avec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, survenant plus fréquemment chez les personnes âgées, ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline.

Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Le traitement par LEVOFLOXACINE KABI doit être interrompu immédiatement si un patient signale des troubles de la glycémie et un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas s’exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement afin d’éviter une photosensibilisation.

Patients traités par antivitamines K

Du fait d’une possible augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou de saignements chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine), les tests de coagulation doivent être surveillés lorsque ces médicaments sont administrés en même temps (voir rubrique 4.5).

Réactions psychotiques

Des réactions psychotiques ont été rapportées chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, elles ont conduit à des pensées suicidaires et des actes d’auto-agression, parfois après seulement une seule prise de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Dans le cas où le patient développe ces réactions, la lévofloxacine doit être arrêtée immédiatement dès les premiers signes ou symptômes de ces réactions et il faut recommander aux patients de contacter leur médecin prescripteur pour avis. Un autre traitement antibactérien sans fluoroquinolone doit être envisagé et des mesures appropriées doivent être mises en place. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents psychiatriques.

Allongement de l’intervalle QT

La prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT tels que, par exemple :

· un syndrome du QT long congénital,

· un traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques),

· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),

· des pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors d’un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations. (Voir rubriques 4.2 Personnes âgées, 4.5, 4.8 et 4.9).

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétences des valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d’anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d’anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l’une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8.)

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant :

o à la fois à l’anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d’Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore

o à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore

o à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgences médicales.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Troubles sanguins

Une insuffisance de la moelle osseuse, incluant une leucopénie, une neutropénie, une pancytopénie, une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une anémie aplasique ou une agranulocytose, peut survenir au cours du traitement par lévofloxacine (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de l’une de ces anomalies de la numération formule sanguine, celle-ci doit être surveillée. En cas de résultats anormaux, l’arrêt du traitement par lévofloxacine doit être envisagé.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la lévofloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatobiliaires

Des cas de nécrose hépatique pouvant conduire à une insuffisance hépatique mortelle ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients ayant des maladies sévères sous-jacentes, par exemple une septicémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes d‘atteintes hépatiques apparaissent tels qu’une anorexie, un ictère, des urines foncées, un prurit ou des douleurs abdominales.

Exacerbation d’une myasthénie

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Infections secondaires

L’utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Interférence avec les examens biologiques

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d’opiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence d’opiacés par une méthode de détection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et peut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’autres médicaments sur LEVOFLOXACINE KABI

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline n’a été trouvée dans une étude clinique. Cependant un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d’environ 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsqu’elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l’élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci s’explique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans l’étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n’ont probablement pas de pertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n’était pas significativement affectée d’un point de vue clinique lorsqu’ elle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Effets de LEVOFLOXACINE KABI sur d’autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu’elle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

La lévofloxacine, comme d’autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4 Allongement de l’intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d’interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacine n’affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n’est pas un inhibiteur du CYP1A2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Cependant, en l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

LEVOFLOXACINE KABI est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d’autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée chez l’Homme et en raison d’un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l’organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

La lévofloxacine n’a pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LEVOFLOXACINE KABI a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissements/vertiges, la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans les situations où ces capacités sont d’une importance particulière (par exemple, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables  

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les données d’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur une l’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences présentées ci-dessous sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau des effets indésirables

^a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première dose.

^b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès la première dose.

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris des ruptures fatales), et de régurgitation/insuffisance de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administration de fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

D’après les études de toxicité chez les animaux ou les études de pharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus à la suite d’un surdosage aigu de LEVOFLOXACINE KABI sont des troubles du système nerveux central (SNC) tels qu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience, des crises convulsives et un allongement de l’intervalle QT.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des myoclonies, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance de l’ECG doit être effectuée en raison d’un possible allongement de l’intervalle QT. L’hémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l’organisme. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUE DE LA FAMILLE DES QUINOLONES GROUPE FLUOROQUINOLONES, code ATC : J01MA12.

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse à large spectre de la classe des fluoroquinolones. Elle est l'énantiomère S (-) de la substance active racémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topoisomérase IV.

Relations PK/PD

L’activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s’acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l’ADN gyrase et la topoisomérase IV. D’autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d’imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d’efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d’action, il n’existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l’EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l’EUCAST pour la lévofloxacine (version 10.0, 2020-01-01):

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

^# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 - 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L’alimentation a peu d’effets sur l’absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l’état d’équilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Distribution

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéines plasmatiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d’environ 100 L après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de l’organisme.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l’organisme

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien est faible.

Biotransformation

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d’inversion chirale.

Élimination

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 - 8 h). L’excrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n’y a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.

Linéarité

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1000 mg.

Populations particulières

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l’élimination et la clairance rénale sont réduites et les demi-vies d’élimination augmentent comme le montre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal après une prise orale unique de 500 mg

Personnes âgées

Il n’existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l’exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré des différences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Il n’y a aucune preuve que ces différences liées au sexe aient une signification clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et de toxicité des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

La lévofloxacine n’a pas provoqué d’altération de la fécondité ou de la performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtus était un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n’a pas induit de mutations génétiques sur les cellules bactériennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent être imputés à l’inhibition de la topoisomérase II. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèse non programmée d’ADN, test du dominant létal) n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de la lévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, et elle réduisait le développement tumoral dans une étude de photocarcinogénèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et les chiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

LEVOFLOXACINE KABI ne doit pas être mélangé avec l’héparine ou avec des solutions alcalines (par exemple bicarbonate de sodium).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Pour les flacons :

3 ans.

Pour les poches :

2 ans pour la poche de 100 ml.

18 mois pour la poche de 50 ml.

Après première ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Après dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 3 heures à température ambiante.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pour les flacons

A conserver dans l'emballage extérieur.

Pour les poches

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, dilution et première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (PEBD) de 100 ml, rempli à 50 ml ; boîte de 1, 10, 20 ou 25.

Flacon (PEBD) de 100 ml, rempli à 100 ml ; boîte de 1, 10, 20 ou 25.

Poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène /Styrène éthylène butadiène) de 100 ml remplie à 50 ml ; boite de 10 ou 20.

Poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène /Styrène éthylène butadiène) de 100 ml remplie à 100 ml ; boite de 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Cette solution est compatible avec les solutions injectables suivantes:

· solution de chlorure de sodium à 0,9%,

· solution de glucose à 5%,

· solution glucose-ringer à 2,5%,

· solution d’acides aminés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 577 928 7 9 : 50 ml en flacon (PEBD) ; boite de 1.

· 34009 579 378 4 3 : 50 ml en flacon (PEBD) ; boite de 10.

· 34009 550 554 3 3 : 50 ml en flacon (PEBD), boite de 20.

· 34009 577 929 3 0 : 50 ml en flacon (PEBD) ; boite de 25.

· 34009 579 379 0 4 : 100 ml en flacon (PEBD) ; boite de 10.

· 34009 577 930 1 2 : 100 ml en flacon (PEBD) ; boite de 1.

· 34009 550 554 4 0 : 100 ml en flacon (PEBD), boite de 20.

· 34009 577 931 8 0 : 100 ml en flacon (PEBD) ; boite de 25.

· 34009 580 575 4 0 : 50 ml en poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène / Styrène éthylène butadiène) suremballée ; boite de 10.

· 34009 580 576 0 1 : 100 ml en poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène / Styrène éthylène butadiène) suremballée ; boite de 10.

· 34009 580 577 7 9 : 50 ml en poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène / Styrène éthylène butadiène) suremballée ; boite de 20.

· 34009 580 578 3 0 : 100 ml en poche Freeflex (polypropylène/SIS- polypropylène / Styrène éthylène butadiène) suremballée ; boite de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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