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ETORICOXIB ZYDUS FRANCE 60 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 13/01/2016
ETORICOXIB ZYDUS FRANCE 60 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d’étoricoxib.
Excipients
Chaque comprimé pelliculé de 60 mg contient 1 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés ronds biconvexes de couleur verte portant la mention « 60 » gravée sur une face.
Diamètre 7,60 mm ± 0,20 mm.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de l’arthrose.
La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX‑2 doit être basée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Etoricoxib Zydus France est indiqué chez les adultes et adolescents à partir de 16 ans.
4.2. Posologie et mode d'administration
En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires de l’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voir rubriques 4.3, 4.4, 4,8 et 5.1).
Arthrose
La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients, lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de la dose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l’efficacité. En l’absence d’amélioration du bénéfice thérapeutique, d’autres traitements doivent être envisagés.
Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n’ont pas montré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Par conséquent, dans l’arthrose, la dose ne doit pas excéder 60 mg par jour.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les sujets âgés. Comme avec les autres médicaments, la prudence est requise chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Quelle que soit l’indication, la dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score 5‑6 de Child‑Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score 7‑9 de Child‑Pugh), quelle que soit l’indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
L’expérience clinique est particulièrement limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10) ; par conséquent, l’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez ces patients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (voir rubrique 5.2). L’utilisation d’étoricoxib est contre‑indiquée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Etoricoxib Zydus France est contre‑indiqué chez les enfants et adolescents âgés de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).
Mode d'administration
Voie orale. Etoricoxib Zydus France peut être pris au cours ou en dehors des repas. L’apparition de l’effet du médicament peut être plus rapide lorsqu’Etoricoxib Zydus France est pris en dehors des repas. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement rapide des symptômes est nécessaire.
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· ulcère gastro‑duodénal évolutif ou saignement gastro‑intestinal (GI) ;
· antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke, d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’AINS, y compris d’inhibiteurs de la COX‑2 (cyclooxygénase‑2) ;
· grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3) ;
· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child‑Pugh ≥ 10) ;
· clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min ;
· enfants et adolescents de moins de 16 ans ;
· maladie inflammatoire de l’intestin ;
· insuffisance cardiaque congestive (NYHA II‑IV) ;
· hypertension artérielle non convenablement contrôlée et dont les valeurs sont, de façon persistante, supérieures à 140/90 mmHg ;
· cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédents d’accident vasculaire cérébral.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des complications gastro‑intestinales hautes [perforations, ulcères ou hémorragies [PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont été observées chez des patients traités par l’étoricoxib.
La prudence est recommandée chez les patients les plus à risque de développer une complication gastro‑intestinale avec les AINS : les sujets âgés, les patients également traités par d’autres AINS ou par l’acide acétylsalicylique ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro‑intestinale, tels qu’ulcère et hémorragie digestive.
Le risque d’effets indésirables gastro‑intestinaux (ulcération gastro‑intestinale ou autres complications gastro‑intestinales) est majoré lorsque l’étoricoxib est utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique (y compris à faible dose). Dans les études cliniques à long terme, il n’a pas été démontré de différence significative en termes de tolérance gastro‑intestinale entre les associations « inhibiteurs de la COX‑2/acide acétylsalicylique » et « AINS/acide acétylsalicylique » (voir rubrique 5.1).
Effets cardiovasculaires
Les études cliniques semblent indiquer que par rapport au placebo et à certains AINS, les médicaments de la classe des inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peuvent être associés à un risque d’événements thrombotiques (en particulier infarctus du myocarde [IDM] et accident vasculaire cérébral).
En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires de l’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).
Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) ne devront être traités par l’étoricoxib qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 5.1).
En raison de leur absence d'effet anti‑plaquettaire, les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thrombo‑emboliques. Par conséquent, les traitements anti‑agrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés (voir ci‑dessus et rubriques 4.5 et 5.1).
Effets rénaux
Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans le maintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas de détérioration de la fonction rénale, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une diminution de la synthèse des prostaglandines et secondairement du débit sanguin rénal, provoquant une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés sont ceux chez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée chez ces patients.
Rétention hydrique, œdème et hypertension artérielle
Comme avec les autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique, des œdèmes et une hypertension artérielle ont été observés chez des patients traités par l’étoricoxib. Tous les anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib, peuvent être associés à la survenue ou à la réapparition d'une insuffisance cardiaque congestive. Pour plus d’informations concernant la relation effet/dose, voir rubrique 5.1. L'étoricoxib devra être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, d’insuffisance ventriculaire gauche ou d'hypertension artérielle et chez les patients présentant des œdèmes préexistants de toute autre cause. Des mesures appropriées, incluant l'arrêt du traitement par l'étoricoxib, doivent être prises s'il existe des signes cliniques d'une détérioration de l'état de ces patients.
L'étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à une hypertension artérielle plus fréquente et plus sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX‑2. Par conséquent, l’hypertension artérielle devra être contrôlée avant l’instauration du traitement par l’étoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée à sa surveillance pendant le traitement. La pression artérielle doit être contrôlée dans les deux semaines suivant le début du traitement et régulièrement par la suite. En cas d’augmentation significative, un autre traitement doit être envisagé.
Effets hépatiques
Des élévations (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale environ) de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportées chez environ 1 % des patients traités par l’étoricoxib 30, 60 et 90 mg par jour pendant une durée allant jusqu’à un an dans les études cliniques.
Une surveillance s’impose chez tous les patients présentant des symptômes et/ou des signes évocateurs d’une atteinte hépatique ou des anomalies du bilan hépatique. En cas de survenue de signes d’insuffisance hépatique ou d’élévations persistantes des paramètres hépatiques (3 fois la limite supérieure de la normale), le traitement par l’étoricoxib doit être arrêté.
Précautions générales
En cas de détérioration fonctionnelle de l’un des systèmes d’organes mentionnés ci‑dessus pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement par l’étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicale appropriée doit être effectuée lors de l’utilisation d’étoricoxib chez les sujets âgés et chez les patients présentant une insuffisance cardiaque rénale, hépatique ou cardiaque.
Chez les patients déshydratés, l'instauration d'un traitement par l'étoricoxib sera effectuée avec prudence. Il est recommandé de réhydrater les patients avant le début du traitement par l’étoricoxib.
Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant dermatite exfoliative, syndrome de Stevens‑Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportées en association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 dans le cadre de la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de ces réactions semble être plus élevé en début de traitement, ces effets apparaissant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d’hypersensibilité graves (telles qu’anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant l'étoricoxib (voir rubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L’étoricoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.
L'étoricoxib peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation.
La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’étoricoxib avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5).
L’utilisation de l’étoricoxib, comme celle de tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo‑oxygénase et des prostaglandines, n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.3).
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Anticoagulants oraux : chez des sujets stabilisés sous traitement au long cours par la warfarine, l’administration d’étoricoxib 120 mg par jour a été associée à une augmentation d’environ 13 % du temps de Quick exprimé en INR (International Normalised Ratio). Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR doit être surveillé étroitement chez les patients recevant des anticoagulants oraux, en particulier pendant les premiers jours suivant l’instauration du traitement par l’étoricoxib ou une modification de la dose (voir rubrique 4.4).
Diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : les AINS peuvent diminuer l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple, patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale), l’administration concomitante d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclooxygénase peut aggraver la détérioration de la fonction rénale et entraîner une éventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactions doivent être prises en compte chez les patients traités de façon concomitante par l’étoricoxib et des IEC ou des antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l’instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.
Acide acétylsalicylique : dans une étude chez des volontaires sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastro‑intestinales ou d'autres complications par rapport à l’utilisation d’étoricoxib seul.
L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d’acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir rubriques 5.1 et 4.4).
Ciclosporine et tacrolimus : bien que cette interaction n'ait pas été étudiée avec l'étoricoxib, l’administration concomitante de ciclosporine ou de tacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale doit être surveillée en cas d’association de l’étoricoxib avec l’un de ces médicaments.
Interactions pharmacocinétiques
Effets de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments.
Lithium : les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et augmentent donc les concentrations plasmatique de lithium. Si nécessaire, contrôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant le traitement en association et à l’arrêt de l’AINS.
Méthotrexate : deux études ont évalué les effets de l’étoricoxib 60, 90 ou 120 mg administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques ou la clairance rénale du méthotrexate.
Dans une étude, l’étoricoxib à la dose de 120 mg n’a pas eu d’effet, mais dans l’autre étude, il a entraîné une augmentation de 28 % des concentrations plasmatiques de méthotrexate et une diminution de 13 % de sa clairance rénale. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.
Contraceptifs oraux : l’étoricoxib 60 mg administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d'éthinylestradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone a augmenté de 37 % l'ASC0‑24 h à l'état d'équilibre de l'EE. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral, simultanément ou à intervalle de 12 heures, a augmenté de 50 à 60 % l'ASC0‑24 h à l'état d'équilibre de l'EE. Cette augmentation de la concentration d’EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié en cas de traitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thrombo‑emboliques veineux chez les femmes à risque).
Traitement hormonal substitutif (THS) : l’administration d’étoricoxib 120 mg avec un traitement hormonal substitutif consistant en œstrogènes sulfoconjugués (PREMARINTM 0,625 mg) pendant 28 jours a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC0‑24 h à l'état d'équilibre de l’estrone non conjuguée (41 %), de l’équiline (76 %) et du 17‑β‑estradiol (22 %). L’effet du traitement au long cours par l’étoricoxib aux doses recommandées (30, 60 et 90 mg) n’a pas été étudié. Les effets de l’étoricoxib 120 mg sur l’exposition (ASC0‑24 h) à ces composants œstrogéniques ont représenté moins de la moitié de ceux observés lorsque les œstrogènes sulfoconjugués équins sont administrés seuls en augmentant la dose de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue et des doses supérieures d'œstrogènes sulfoconjugués équins n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration d’œstrogènes doivent être prises en compte lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes peut majorer le risque d'effets indésirables associés au THS.
Prednisone/prednisolone : dans des études d'interactions médicamenteuses, l'étoricoxib n'a pas eu d'effets cliniquement importants sur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/prednisolone.
Digoxine : l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours chez des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0‑24 h plasmatique à l'état d'équilibre ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine doivent être surveillés pour détecter l’apparition d’effets indésirables lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.
Effets de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par des sulfotransférases
L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité des sulfotransférases humaines, en particulier SULT1E1, et entraîne une augmentation des concentrations sériques d’éthinylestradiol. Les connaissances sur les effets de différentes sulfotransférases étant actuellement limitées et les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments étant encore en cours d’évaluation, il peut être prudent de prendre des précautions lorsque l'étoricoxib est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransférases humaines (par exemple, salbutamol par voie orale et minoxidil).
Effets de l’étoricoxib sur d’autres substances actives métabolisées par les isoenzymes du CYP
Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans une étude chez des volontaires sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib 120 mg n'a pas modifié l’activité du CYP3A4 hépatique évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.
Effets d’autres substances actives sur la pharmacocinétique de l’étoricoxib
La voie métabolique principale de l'étoricoxib est dépendante des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.
Kétoconazole : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours chez des volontaires sains, n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43 % de l'ASC).
Voriconazole et miconazole : l’administration concomitante de voriconazole oral ou de miconazole gel buccal, des inhibiteurs puissants du CYP3A4, et d’étoricoxib, a entraîné une faible augmentation de l’exposition à l’étoricoxib, mais elle n’est pas considérée comme cliniquement significative sur la base des données publiées.
Rifampicine : l’administration concomitante d'étoricoxib et de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65 % des concentrations plasmatiques d'étoricoxib. Cette interaction peut provoquer une récurrence des symptômes lorsque l’étoricoxib est administré avec la rifampicine. Bien que ces données puissent suggérer une augmentation de la dose, des doses d’étoricoxib supérieures à celles mentionnées pour chaque indication n’ont pas été étudiées en association avec la rifampicine et ne sont donc pas recommandées (voir rubrique 4.2).
Antiacides : les antiacides n’entraînent pas de modifications cliniquement pertinentes des paramètres pharmacocinétiques de l’étoricoxib.
Pour l’étoricoxib, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, l’étoricoxib peut provoquer une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel pendant le dernier trimestre. L’étoricoxib est contre‑indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, le traitement par l’étoricoxib doit être arrêté.
On ne sait pas si l’étoricoxib est excrété dans le lait maternel humain. L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmes traitées par l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Comme pour tout médicament connu pour inhiber la COX‑2, l’utilisation d’étoricoxib chez les femmes qui envisagent une grossesse n’est pas recommandée.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence pendant le traitement par l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
Résumé du profil de sécurité
Dans les études cliniques, la sécurité de l’étoricoxib a été évaluée chez 7 152 sujets, dont 4 614 patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).
Dans les études cliniques, le profil d’effets indésirables a été similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.
Dans une étude clinique du traitement de la crise de goutte, les patients ont été traités par l’étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant 8 jours. Le profil d’effets indésirables dans cette étude a été généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menées dans l’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.
Dans un programme évaluant la sécurité cardiovasculaire à partir des données combinées de trois études contrôlées versus comparateur actif, 17 412 patients atteints d’arthrose ou de PR ont été traités par l'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne d'environ 18 mois. Les données de sécurité et les détails de ce programme sont présentés à la rubrique 5.1.
Dans les études cliniques des douleurs postopératoires aiguës après une intervention dentaire, menées chez 614 patients traités par l’étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d’effets indésirables a été généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menées dans l’arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables ci‑dessous ont été rapportés avec une incidence supérieure à celle observée sous placebo dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante, traités par l'étoricoxib aux doses recommandées de 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines, ou pendant une durée allant jusqu’à 3 ans et 1/2 dans les études du programme MEDAL, pendant une durée allant jusqu’à 7 jours dans les études à court terme des douleurs aiguës, ou ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance (voir Tableau 1).
Catégorie de fréquence définie pour chaque effet indésirable par l’incidence rapportée dans la base de données des études cliniques:
très fréquent (≥ 1/10)
fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 :
|
Classe de système d’organes |
Effet indésirable |
Catégorie de fréquence |
|
Infections et infestations |
Ostéite alvéolaire |
Fréquent |
|
|
Gastro‑entérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire |
Peu fréquent |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie (essentiellement en relation avec des saignements gastro‑intestinaux), leucopénie, thrombopénie |
Peu fréquent |
|
Affections du système immunitaire |
Hypersensibilité‡ ß |
Peu fréquent |
|
|
Angiœdème, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes y compris choc‡ |
Rare |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Œdème/rétention hydrique |
Fréquent |
|
|
Augmentation ou diminution de l’appétit, prise de poids |
Peu fréquent |
|
Affections psychiatriques |
Anxiété, dépression, diminution de l’acuité intellectuelle, hallucinations‡ |
Peu fréquent |
|
|
Confusion‡, agitation‡ |
Rare |
|
Affections du système nerveux |
Etourdissements, céphalées |
Fréquent |
|
|
Dysgueusie, insomnie, paresthésies/hypoesthésie, somnolence |
Peu fréquent |
|
Affections oculaires |
Vision trouble, conjonctivite |
Peu fréquent |
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Acouphènes, vertiges |
Peu fréquent |
|
Affections cardiaques |
Palpitations, arythmies‡ |
Fréquent |
|
|
Fibrillation auriculaire, tachycardie‡, insuffisance cardiaque congestive, modifications non spécifiques de l’ECG, angor‡, infarctus du myocarde |
Peu fréquent |
|
Affections vasculaires |
Hypertension |
Fréquent |
|
|
Bouffées vasomotrices, accident vasculaire cérébral§, accident ischémique transitoire, poussée hypertensive‡, vascularite‡ |
Peu fréquent |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Bronchospasme‡ |
Fréquent |
|
|
Toux, dyspnée, épistaxis |
Peu fréquent |
|
Affections gastro‑intestinales |
Douleur abdominale |
Très fréquent |
|
|
Constipation, flatulences, gastrite, brûlures épigastriques/reflux acide, diarrhée, dyspepsie, gène épigastrique, nausées, vomissements, œsophagite, ulcération buccale |
Fréquent |
|
|
Météorisme, modifications du transit intestinal, sécheresse buccale, ulcère gastro‑duodénal, ulcères gastriques incluant perforation et hémorragie gastro‑intestinales, syndrome du côlon irritable, pancréatite‡ |
Peu fréquent |
|
Affections hépatobiliaires |
Elévation de l’ALAT, élévation de l’ASAT |
Fréquent |
|
|
Hépatite‡ |
Rare |
|
|
Insuffisance hépatique‡, ictère‡ |
Rare† |
|
Affections de la peau et du tissu sous‑cutané |
Ecchymoses |
Fréquent |
|
|
Œdème facial, prurit, rash cutané, érythème‡, urticaire‡ |
Peu fréquent |
|
|
Syndrome de Stevens‑Johnson‡, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)‡, érythème pigmenté fixe‡ |
Rare† |
|
Affections musculo‑squelettiques et systémiques |
Crampes/spasmes musculaires, douleurs musculo‑squelettiques/raideur |
Peu fréquent |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Protéinurie, élévation de la créatininémie, atteinte rénale/insuffisance rénale‡ (voir rubrique 4.4) |
Peu fréquent |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Asthénie/fatigue, syndrome pseudo‑grippal |
Fréquent |
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Douleur thoracique |
Peu fréquent |
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Investigations |
Elévation de l’urée sanguine, élévation de la créatine kinase, hyperkaliémie, élévation de l’acide urique |
Peu fréquent |
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Diminution de la natrémie |
Rare |
‡ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance. Sa fréquence rapportée a été estimée sur la base de la fréquence la plus élevée observée dans les données des études cliniques combinées par indication et dose autorisée.
† La catégorie de fréquence « rare » a été définie conformément à la ligne directrice pour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) (rév. 2, septembre 2009) sur la base d’une limite supérieure estimée de l’intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l’étoricoxib dans l’analyse des données de phase III combinées par dose et indication (n = 15 470).
ß « Hypersensibilité » inclut les termes « allergie », « allergie médicamenteuse », « hypersensibilité médicamenteuse », « hypersensibilité », « hypersensibilité SAI », « réaction d’hypersensibilité » et « allergie non spécifique ».
§ Sur la base des analyses des études cliniques à long terme contrôlées contre placebo et comparateur actif, les inhibiteurs de la COX‑2 ont été associés à un risque accru d’événements thrombotiques artériels graves, incluant infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. Selon les données existantes, l’augmentation du risque absolu de ces événements ne devrait pas excéder 1 % par an (peu fréquent).
Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib : néphrotoxicité, incluant néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses répétées allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec l'étoricoxib, mais dans la plupart des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observés concordaient avec le profil de sécurité de l’étoricoxib (par exemple effets gastro‑intestinaux, effets cardio‑rénaux).
En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelles, par exemple évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, instauration d’un traitement symptomatique.
L’étoricoxib n’est pas dialysable par hémodialyse ; on ne sait pas si l’étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Aux doses thérapeutiques, l’étoricoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase‑2 (COX‑2).
Dans les études de pharmacologie clinique, Etoricoxib Zydus France a entraîné une inhibition dose‑dépendante de la COX‑2 sans inhibition de la COX‑1 à des doses allant jusqu’à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.
La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX‑1 et la COX‑2, ont été identifiées. La COX‑2 est l’isoforme de l’enzyme qui est induite par des stimuli pro‑inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX‑2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, nociception et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX‑2 a été identifiée dans les tissus entourant les ulcères gastriques chez l’homme, mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.
Efficacité et sécurité clinique
Efficacité
Chez les patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative de la douleur et une amélioration de l'état de la maladie évalué par le patient. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à 52 semaines. Les études menées avec l’étoricoxib 30 mg une fois par jour ont montré une efficacité supérieure à celle du placebo sur une période de traitement de 12 semaines (critères d’évaluation similaires à ceux des études ci‑dessus). Dans une étude de recherche de dose, l’étoricoxib 60 mg a induit une amélioration significativement supérieure à celle obtenue avec la dose de 30 mg pour les trois critères d’évaluation principaux pendant les 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n’a pas été étudiée dans l’arthrose de la main.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib 90 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative de la douleur et de l'inflammation ainsi qu'une amélioration de la mobilité. Ces effets bénéfiques se sont maintenus sur les 12 semaines de traitement.
Chez les patients présentant des crises de goutte, l'étoricoxib administré pendant 8 jours à la dose de 120 mg une fois par jour a soulagé la douleur articulaire modérée à sévère et l'inflammation de façon comparable à l'indométacine administrée à la dose de 50 mg trois fois par jour. Le soulagement de la douleur a été observé dès la quatrième heure suivant l’instauration du traitement.
Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l’étoricoxib 90 mg une fois par jour a entraîné une diminution significative des douleurs rachidiennes, de l’inflammation et de la raideur et une amélioration fonctionnelle. Le bénéfice clinique a été observé dès le deuxième jour de traitement et s’est maintenu pendant toute la période de traitement de 52 semaines.
Dans une étude clinique évaluant les douleurs dentaires postopératoires, l’étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 3 jours. Dans le sous‑groupe de patients présentant des douleurs modérées au début de l’étude, l’étoricoxib 90 mg a eu un effet analgésique comparable à celui de l’ibuprofène 600 mg (16,11 versus 16,39 ; P = 0,722) et supérieur à celui du paracétamol/codéine 600 mg/60 mg (11,00 ; P < 0,001) et du placebo (6,84 ; P < 0,001), mesuré par le score de soulagement total de la douleur sur les 6 premières heures (Total pain relief ‑ TOPAR6). Les pourcentages de patients ayant eu recours à un médicament de secours au cours des 24 premières heures de traitement ont été de 40,8 % pour l’étoricoxib 90 mg, 25,5 % pour l’ibuprofène 600 mg toutes les 6 heures (q6h) et 46,7 % pour le paracétamol/codéine 600 mg/60 mg q6h versus 76,2 % pour le placebo. Dans cette étude, le délai d’action médian (soulagement perceptible de la douleur) de l’étoricoxib 90 mg a été de 28 minutes.
Sécurité
Programme MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long‑term)
Le programme MEDAL était un programme d’évaluation prospective de la tolérance cardiovasculaire (CV) à partir des données combinées de trois études randomisées en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, les études MEDAL, EDGE et EDGE II.
L’étude MEDAL était une étude événementielle d’évaluation de la tolérance cardiovasculaire (CV) menée chez 17 804 patients atteints d’arthrose et 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités par l’étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR) ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois, médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables étaient rapportés.
Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro‑intestinale de l’étoricoxib à celle du diclofénac. L’étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d’arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d’étoricoxib (1,5 fois la dose recommandée dans l’arthrose) ou 150 mg par jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une durée moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).
Dans le programme MEDAL, 34 701 patients atteints d’arthrose ou de PR ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients traités pendant plus de 24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion de nombreux types de facteurs de risques cardiovasculaires et gastro‑intestinaux. Les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, de pontage aorto‑coronarien ou d’intervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédant l’inclusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.
Sécurité globale
Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac dans le taux d’événements cardiovasculaires thrombotiques. Les événements indésirables cardio‑rénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose‑dépendant (voir les résultats spécifiques ci‑après). Les événements indésirables gastro‑intestinaux et hépatiques ont été observés avec une fréquence significativement plus élevée avec le diclofénac qu'avec l'étoricoxib. L’incidence d’événements indésirables dans les études EDGE et EDGE II et d’événements indésirables considérés comme graves ou ayant entraîné la sortie de l'étude MEDAL a été plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.
Résultats de sécurité cardiovasculaire
Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculaires cérébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableau ci‑dessous. Il n’a pas été observé de différences statistiquement significatives dans les taux d’événements thrombotiques entre l’étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous‑groupes analysés, y compris les différentes catégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Le risque relatif d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg et le diclofénac 150 mg considérés séparément.
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Tableau 2 : Taux d’événements CV thrombotiques (données combinées du programme MEDAL) |
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Etoricoxib (N = 16 819) 25 836 années-patients
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Diclofénac (N = 16 483) 24 766 années-patients
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Comparaison entre traitements |
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Taux† (IC à 95 %) |
Taux† (IC à 95 %) |
Risque relatif (IC à 95 %) |
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Evénements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés |
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Per protocole |
1,24 (1,11 ; 1,38) |
1,30 (1,17 ; 1,45) |
0,95 (0,81 ; 1,11) |
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En intention de traiter |
1,25 (1,14 ; 1,36) |
1,19 (1,08 ; 1,30) |
1,05 (0,93 ; 1,19) |
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Evénements cardiaques confirmés |
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Per protocole |
0,71 (0,61 ; 0,82) |
0,78 (0,68 ; 0,90) |
0,90 (0,74 ; 1,10) |
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En intention de traiter |
0,69 (0,61 ; 0,78) |
0,70 (0,62 ; 0,79) |
0,99 (0,84 ; 1,17) |
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Evénements vasculaires cérébraux confirmés |
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Per protocole |
0,34 (0,28 ; 0,42) |
0,32 (0,25 ; 0,40) |
1,08 (0,80 ; 1,46) |
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En intention de traiter |
0,33 (0,28 ; 0,39) |
0,29 (0,24 ; 0,35) |
1,12 (0,87 ; 1,44) |
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Evénements vasculaires périphériques confirmés |
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Per protocole |
0,20 (0,15 ; 0,27) |
0,22 (0,17 ; 0,29) |
0,92 (0,63 ; 1,35) |
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En intention de traiter |
0,24 (0,20 ; 0,30) |
0,23 (0,18 ; 0,28) |
1,08 (0,81 ; 1,44) |
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†Evénements pour 100 années‑patients ; IC = intervalle de confiance. N = nombre total de patients inclus dans l'analyse per protocole. Per protocole : tous les événements survenus pendant le traitement ou dans les 14 jours suivant l’arrêt de celui‑ci (ont été exclus les patients qui avaient pris moins de 75 % du traitement à l'étude ou qui avaient pris des AINS non prévus dans le protocole pendant plus de 10 % du temps).
En intention de traiter : tous les événements confirmés jusqu’à la fin de l’étude (y compris les patients potentiellement exposés à des interventions non prévues dans l’étude à la suite de l’arrêt du traitement). Nombre total de patients randomisés, n = 17 412 dans le groupe étoricoxib et 17 289 dans le groupe diclofénac. |
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La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.
Evénements cardio‑rénaux :
Environ 50 % des patients inclus dans l’étude MEDAL avaient des antécédents d’hypertension artérielle lors de l’inclusion. Dans l’étude, l’incidence d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables liés à l’hypertension artérielle a été significativement plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac. L’incidence d’événements indésirables liés à l’insuffisance cardiaque congestive (arrêts du traitement et événements graves) a été similaire avec l’étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais plus élevée avec l’étoricoxib 90 mg qu’avec le diclofénac 150 mg (différence statistiquement significative pour l’étoricoxib 90 mg versus diclofénac 150 mg dans la cohorte de patients atteints d’arthrose du programme MEDAL). Une incidence plus élevée d’événements indésirables liés à une insuffisance cardiaque confirmée (événements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultation dans un service des urgences) a été observée avec l’étoricoxib par rapport au diclofénac 150 mg ; la différence n’était pas statistiquement significative et cet effet était dose‑dépendant. L'incidence d'arrêts du traitement en raison d’événements indésirables d’œdème a été plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac 150 mg et cet effet était dose‑dépendant (différence statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).
Les résultats cardio‑rénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérents avec ceux décrits dans l'étude MEDAL.
Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts du traitement dans chaque groupe de traitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle, 1,9 % pour l'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêts du traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.
Résultats de tolérance gastro‑intestinale du programme MEDAL :
Un taux significativement plus faible d'arrêts du traitement pour événement indésirable gastro‑intestinal (par exemple dyspepsie, douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études composant le programme MEDAL. Les taux d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables gastro‑intestinaux pour 100 patient ‑années sur la période totale de l'étude ont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL, 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.
Résultats de sécurité gastro‑intestinale du Programme MEDAL :
Les événements digestifs hauts globaux étaient définis comme les perforations, ulcères et saignements. Le sous‑groupe des événements digestifs hauts globaux considérés comme compliqués incluait les perforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous‑groupe des événements digestifs hauts considérés comme non compliqués incluait les saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements digestifs hauts globaux a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac.
Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac dans le taux d’événements compliqués. Pour le sous‑groupe des événements digestifs hauts hémorragiques (événements compliqués et non compliqués combinés), il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et le diclofénac. Chez les patients prenant de façon concomitante de l'aspirine à faible dose (environ 33 % des patients), le bénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hauts par rapport au diclofénac n’a pas été statistiquement significatif.
Les taux pour 100 années‑patients d’événements indésirables digestifs hauts compliqués et non compliqués confirmés (perforations, ulcères et saignements [PUS]) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avec l'étoricoxib et 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de 0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).
Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgés ont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chez les patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95 % 0,94 ; 1,87] versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événement(s) pour 100 années‑patients avec l'étoricoxib et le diclofénac).
Les taux d'événements indésirables digestifs bas confirmés [perforations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies (POS)] n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.
Résultats de sécurité hépatique du programme MEDAL :
L’étoricoxib a été associé à un taux significativement plus faible d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables hépatiques que le diclofénac. Dans le programme MEDAL, 0,3 % des patients sous étoricoxib et 2,7 % des patients sous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables hépatiques. Le taux pour 100 années‑patients a été de 0,22 pour l’étoricoxib et 1,84 pour le diclofénac (valeur de P < 0,001 pour l’étoricoxib versus diclofénac). Cependant, la plupart des événements indésirables hépatiques survenus dans le programme MEDAL n’étaient pas graves.
Données supplémentaires de sécurité cardiovasculaire thrombotique
Dans les études cliniques, à l’exception des études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par l’étoricoxib à une dose ≥ 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notable n'a été observée dans l'incidence d’événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib à une dose ≥ 60 mg, un placebo ou des AINS autres que le naproxène. Cependant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez les patients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d’activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX‑1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peut avoir une pertinence clinique chez les patients ayant un risque d’événements thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter la synthèse de thromboxane par les plaquettes. La pertinence clinique de ces observations n’a pas été établie.
Données supplémentaires de sécurité gastro‑intestinale
Dans deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de 12 semaines, l'incidence cumulée d’ulcères gastro‑duodénaux a été significativement plus faible chez les patients traités par l’étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par le naproxène 500 mg deux fois par jour ou l’ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L’incidence d’ulcères a été plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le placebo.
Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé
Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, a évalué les effets d’un traitement de 15 jours par l’étoricoxib (90 mg), le célécoxib (200 mg 2 fois par jour), le naproxène (500 mg 2 fois par jour) et le placebo sur l’excrétion urinaire du sodium, la pression artérielle et d’autres paramètres de la fonction rénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans placés sous un régime apportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, le célécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodium pendant les deux semaines de traitement. Une augmentation de la pression artérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs par rapport au placebo; cependant, l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative le 14e jour par rapport au célécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Après administration chez des adultes à jeun d'une dose de 120 mg, le pic de concentration plasmatique à l'état d'équilibre (moyenne géométrique de la Cmax = 3,6 μg/ml) est observé après environ 1 heure (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC0‑24 h) est de 37,8 μg•h/ml. La pharmacocinétique de l’étoricoxib est linéaire dans l’intervalle des doses thérapeutiques.
Les aliments (repas riche en graisses) n’ont pas eu d’effet sur l’ampleur de l’absorption de l’étoricoxib après administration d’une dose de 120 mg. La vitesse d’absorption a été modifiée, avec pour résultat une diminution de 36 % de la Cmax et une augmentation de 2 heures du Tmax. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les études cliniques, l’étoricoxib a été administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison de l’étoricoxib aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 92 % aux concentrations de 0,05 à 5 μg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 120 litres chez l'homme.
L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin et la barrière hémato‑encéphalique chez le rat.
Biotransformation
L’étoricoxib est fortement métabolisé, moins de 1 % de la dose administrée étant retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La principale voie métabolique pour former le dérivé 6'‑hydroxyméthyle est catalysée par des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.
Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principal métabolite est le dérivé 6'‑acide carboxylique de l'étoricoxib formé par oxydation supplémentaire du dérivé 6'‑hydroxyméthyle. Ces métabolites principaux n’ont pas d’activité mesurable ou ne présentent qu’une faible activité d’inhibition de la COX‑2. Aucun de ces métabolites n’inhibe la COX‑1.
Elimination
Après administration d’une dose intraveineuse unique de 25 mg d’étoricoxib radiomarqué chez des volontaires sains, 70 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 20 % dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2 % ont été retrouvés sous forme inchangée.
L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé par métabolisme puis excrétion rénale. Les concentrations d’étoricoxib à l’état d’équilibre sont atteintes en sept jours après administration d’une dose de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d’accumulation d’environ 2, ce qui correspond à une demi‑vie d’environ 22 heures. La clairance plasmatique est estimée à environ 50 ml/min après une dose intraveineuse de 25 mg.
Caractéristiques chez les patients
Sujets âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés (65 ans et plus) sont similaires à ceux observés chez les sujets jeunes.
Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparables entre les hommes et les femmes.
Insuffisance hépatique : chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child‑Pugh de 5‑6) ayant reçu 60 mg d’étoricoxib une fois par jour, l’ASC moyenne a été plus élevée d’environ 16 % par rapport aux volontaires sains ayant reçu la même dose. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7 à 9) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux, l’ASC moyenne a été comparable à celle observée chez des volontaires sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ; l'étoricoxib 30 mg une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n’existe pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10) (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Insuffisance rénale : après administration d’une dose unique de 120 mg d’étoricoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez des patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été significativement différents de ceux observés chez des volontaires sains. L’hémodialyse a contribué de façon négligeable à l’élimination (clairance sous dialyse d’environ 50 ml/min) (Voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique : la pharmacocinétique de l’étoricoxib chez les patients pédiatriques (de moins de 12 ans) n’a pas été étudiée.
Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques chez les adolescents pesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et chez les adolescents pesant plus de 60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour ont été similaires à ceux observés chez des adultes ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité et l’efficacité de l’étoricoxib chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat, la toxicité gastro‑intestinale a augmenté avec la dose et la durée de l'exposition. Dans une étude de toxicologie de 14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro‑intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dans les études de toxicologie de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro‑intestinaux ont été également observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro‑intestinales ont été observées à des expositions élevées.
L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproduction effectuées chez le rat à la dose de 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base de l’exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, une augmentation dose‑dépendante des pertes embryonnaires après la nidation a été constatée à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition chez l'homme (voir rubriques 4.3 et 4.6).
L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations représentant environ deux fois les concentrations plasmatiques. Le poids des jeunes rats a diminué lorsqu'ils ont été nourris par des mères ayant reçu de l'étoricoxib pendant l'allaitement.
Laurilsulfate de sodium
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution
Hydrogénophosphate de calcium (anhydre)
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Lactose monohydraté
Triacétine
HPMC 2910/hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Oxyde de fer (III) jaune (E172).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
28 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium/PVC aluminium)
Chaque plaquette contient 7 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZAC DES HAUTES PATURES
25 RUE DES PEUPLIERS
92752 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 202 2 7 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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