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IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 16/07/2024
IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
1 flacon ou 1 poche de 250 ml contient 400 mg de moxifloxacine (sous forme de chlorhydrate).
1 ml contient 1.6 mg de moxifloxacine (sous forme de chlorhydrate).
Excipient à effet notoire : 250 ml de solution pour perfusion contient 787 mg (34 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide, jaune.
4.1. Indications thérapeutiques
IZILOX 400 mg/250 ml, solution pour perfusion est indiqué dans le traitement des :
· pneumonies communautaires
· infections compliquées de la peau et des tissus mous
La moxifloxacine doit être réservée au traitement des pneumonies communautaires et des infections compliquées de la peau et des tissus mous lorsque les antibiotiques, habituellement recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose recommandée est de 400 mg de moxifloxacine, administrée une fois par jour, en perfusion.
Le traitement initial par voie intraveineuse peut être suivi par un traitement oral par la moxifloxacine 400 mg comprimé selon le contexte clinique.
Lors des études cliniques, la plupart des patients ont bénéficié d’un traitement par voie orale dans les 4 jours (pour les pneumonies communautaires) ou dans les 6 jours (pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous). La durée totale recommandée du traitement (administration intraveineuse suivie d’une administration orale) est de 7 à 14 jours pour les pneumonies communautaires et de 7 à 21 jours pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Insuffisance rénale / hépatique
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant une insuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chronique c’est à dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (voir rubrique 5.2 pour plus de détails).
Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3).
Autres populations particulières
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chez le patient de faible poids corporel.
Population pédiatrique
La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents en période de croissance. L’efficacité et la sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez les enfants et les adolescents n’a pas été établie (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
Administration intraveineuse ; perfusion à débit constant sur 60 minutes (voir aussi rubrique 4.4).
Selon le contexte clinique, la solution pour perfusion peut être administrée par une tubulure en T avec des solutions pour perfusion compatibles (voir rubrique 6.6).
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)
· Patients âgés de moins de 18 ans
· Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.
Lors d’investigations précliniques et d’études cliniques menées chez l’homme, des modifications de l’activité électrophysiologique cardiaque, sous forme d’un allongement de l’intervalle QT, ont été observées avec la moxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre-indiquée chez les patients présentant :
· un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT,
· des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée,
· une bradycardie cliniquement significative,
· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche cliniquement significative,
· des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.
La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d’autres molécules provoquant un allongement de l’intervalle QT (voir également rubrique 4.5).
Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est également contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieur à la normale.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le bénéfice d’un traitement par la moxifloxacine, en particulier pour les infections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informations contenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».
Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l’intervalle QTc
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La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc sur l’électrocardiogramme de certains patients. L’ampleur de cet allongement peut augmenter avec l’augmentation des concentrations plasmatiques due à une vitesse de perfusion intraveineuse rapide. Aussi, la durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à celle recommandée de 60 minutes et la dose intraveineuse de 400 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Pour plus de détails, voir ci-dessous et consulter les rubriques 4.3 et 4.5. |
En cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d’une arythmie cardiaque, avec ou sans documentation ECG, le traitement par la moxifloxacine doit être arrêté.
La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez tout patient présentant des prédispositions à une arythmie cardiaque (par exemple, une ischémie myocardique aiguë) car il peut présenter un risque plus important de développer une arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et un arrêt cardiaque. Voir aussi les rubriques 4.3 et 4.5.
La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un traitement hypokaliémiant ou bradycardisant. Voir aussi rubriques 4.3 et 4.5.
Les femmes et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets des traitements allongeant l’intervalle QTc tels que la moxifloxacine. Aussi, une attention particulière est requise chez ces patients.
Réactions d’hypersensibilité et allergiques
Des réactions d’hypersensibilité et allergiques ont été rapportées avec les fluoroquinolones dont la moxifloxacine après une première administration. Des réactions anaphylactiques peuvent évoluer en choc mettant en jeu le pronostic vital, même après une première administration. Si des signes cliniques de réactions d’hypersensibilité sévères apparaissent, le traitement par la moxifloxacine doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré (par exemple, un traitement du choc).
Troubles hépatiques sévères
Des cas d’hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisance hépatique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d’hépatite fulminante tels qu’une asthénie d’apparition rapide associée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathie hépatique, apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en cas d’apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.
Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson, la Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doit être arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un syndrome de Stevens Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) ou un syndrome DRESS lors de l'utilisation de moxifloxacine, le traitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.
Patients prédisposés aux convulsions
Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patients présentant des troubles du système nerveux central ou en présence d’autres facteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place.
Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles
De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par la moxifloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.
Neuropathie périphérique
Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la moxifloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent (voir rubrique 4.8).
Réactions psychiatriques
Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la première administration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, les réactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidaires ou des actes d’auto-agression tels que des tentatives de suicide (voir rubrique 4.8).
Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, le traitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. La prudence est recommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladie psychiatrique.
Diarrhée associée à l’antibiotique dont colite
Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris une colite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont été rapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont la moxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à la colite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suivant l’utilisation de la moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique en cours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus, des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afin de limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent une diarrhée sévère.
Patients atteints de myasthénie
La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.
Tendinite et rupture des tendons
Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.
Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.
Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétence des valves cardiaques
Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8).
Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant
- à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore
- à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore
- à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).
Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques.
En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d'urgence.
Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doivent utiliser la moxifloxacine avec précaution s’ils ne peuvent s’hydrater correctement car la déshydratation peut augmenter le risque d’insuffisance rénale.
Troubles de la vision
En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté rapidement (voir rubriques 4.7 et 4.8).
Troubles de la glycémie
Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie, incluant l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par la moxifloxacine, les troubles de la glycémie sont apparus principalement chez les patients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple une sulfonylurée) ou par l’insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.
Prévention des réactions de photosensibilité
Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients traités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risque d’induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine. Toutefois, les patients doivent être informés d’éviter l’exposition aux rayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leur traitement par la moxifloxacine (voir rubrique 4.8).
Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue de réactions hémolytiques lors d’un traitement par quinolones. Ainsi, la moxifloxacine doit être administrée avec précaution chez ce type de patients.
Inflammation tissulaire péri-artérielle
La solution pour perfusion de moxifloxacine est uniquement destinée à une administration intraveineuse. L’administration intra-artérielle doit être évitée car une inflammation tissulaire péri-artérielle a été observée dans les études précliniques en cas de perfusion par cette voie.
Patients avec des infections compliquées de la peau et des tissus mous particulières
L’efficacité clinique de la moxifloxacine dans le traitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites et des infections du pied diabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.
Interférence avec les tests biologiques
Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche de Mycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant des résultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours de traitement par la moxifloxacine.
Patients avec infections à SARM
La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d’infection suspectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique approprié doit être débuté (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique
L’utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3.) en raison d’effets indésirables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voir rubrique 5.3).
Informations sur les excipients
Ce médicament contient 787 mg (environ 34 mmol) de sodium par flacon de 250 ml de solution pour perfusion, ce qui équivaut à 39,35% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions avec des médicaments
Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclu lors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicaments pouvant allonger l’intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi, l’administration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :
· antiarythmiques de classe IA (exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· antiarythmiques de classe III (exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· antipsychotiques (exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride),
· antidépresseurs tricycliques,
· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),
· certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),
· autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphémanil).
La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemple diurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements (à fortes doses), corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardie cliniquement significative.
Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la Cmax de la digoxine d’environ 30 % sans conséquence sur l'AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d’emploi n’est nécessaire lors d’une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.
Lors d’études menées chez les patients diabétiques, l’administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d’environ 21 % des Cmax de glibenclamide. L’association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n’ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n’a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.
Modifications de l’INR
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR (International Normalised Ratio). Aussi, il sera prudent d’effectuer un contrôle plus fréquent de l’INR et si nécessaire, d’adapter la posologie de l’anticoagulant oral.
Les études cliniques n’ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline, ciclosporine ou itraconazole.
Des études d’interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirmé ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P-450 est improbable.
Interaction avec l'alimentation
Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l'alimentation, produits laitiers inclus.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pas été évaluée. Des études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Il n’y a pas de données disponibles chez la femme qui allaite. D’après les données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de données cliniques et en raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones, le traitement par moxifloxacine est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doivent connaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
Les événements indésirables observés dans les essais cliniques et issus de rapports post-commercialisation avec la moxifloxacine administrée à raison de 400 mg par jour par voie IV ou orale (administration par voie intraveineuse uniquement, traitement séquentiel [voie intraveineuse/voie orale] et administration par voie orale), sont énumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence :
Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies ainsi :
· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),
· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),
· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),
· Très rare (< 1/10 000)
· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
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Classes de systèmes organes (MedDRA) |
Fréquent
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Peu fréquent
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Rare
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Très rare
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Fréquence indéterminée |
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Infections et infestations |
Surinfections bactériennes ou fongiques dues à un micro-organisme résistant telles que candidoses orales ou vaginales |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Anémie Leucopénie Neutropénie Thrombopénie Thrombocytémie Eosinophilie sanguine Diminution du taux de prothrombine/ augmentation de l’INR |
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Augmentation du taux de prothrombine / diminution de l’INR Agranulocytose Pancytopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions allergiques (voir rubrique 4.4) |
Réactions anaphylactiques dont très rare choc pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4) Œdème allergique / Œdème de Quincke (y compris œdème laryngé pouvant mettre en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4) |
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Troubles endocriniens |
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Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hyperlipidémie |
Hyperglycémie Hyperuricémie |
Hypoglycémie Coma hypoglycémique |
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Affections psychiatriques* |
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Réactions d’anxiété Hyperactivité psychomotrice/ agitation |
Instabilité émotionnelle Dépression (dans de très rares cas pouvant aboutir à des actes d’auto-agression tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique 4.4) Hallucinations Délire |
Dépersonnalisation Réactions psychotiques (pouvant aboutir à des actes d’auto-agression tels que idées/pensées suicidaires ou tentatives de suicide, voir rubrique 4.4) |
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Affections du système nerveux* |
Céphalées Sensations vertigineuses |
Par- et Dysesthésies Perversion du goût (y compris perte du goût dans de très rares cas) Confusion et désorientation Troubles du sommeil (particulièrement insomnie) Tremblements Vertiges Somnolence |
Hypoesthésies Perversion de l’odorat (y compris perte de l’odorat) Cauchemars Troubles de la coordination (y compris troubles de la marche en particulier dus aux étourdissements ou aux vertiges) Convulsions (y compris grand mal) (voir rubrique 4.4) Troubles de l’attention Troubles de la parole Amnésie Neuropathie périphérique et polyneuropathie |
Hyperesthésies |
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Affections oculaires* |
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Troubles visuels y compris diplopie et vision floue (en particulier au cours de réactions du SNC (voir rubrique 4.4) |
Photophobie |
Perte de vision transitoire (en particulier au cours de réactions neurologiques (voir rubriques 4.4 et 4.7)). Uvéite et syndrome de transillumination bilatérale aiguë de l’iris (voir rubrique 4.4) |
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Affections de l’oreille et du labyrinthe* |
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Acouphènes Troubles de l’audition y compris surdité (généralement réversible) |
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Affections cardiaques** |
Allongement de l’intervalle QT chez des patients hypokaliémiques (voir rubriques 4.3 et 4.4) |
Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4) Palpitations Tachycardie Fibrillation auriculaire Angor
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Tachyarythmies ventriculaires Syncope (ex : brèves pertes de connaissance)
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Arythmies cardiaques (non spécifiées) Torsade de Pointes (voir rubrique 4.4) Arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4) |
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Affections vasculaires** |
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Vasodilatation |
Hypertension Hypotension |
Vascularite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée (y compris asthme) |
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Affections gastro-intestinales |
Nausées Vomissements Douleurs gastro-intestinales et abdominales Diarrhée |
Diminution de l’appétit et de la prise alimentaire Constipation Dyspepsie Flatulence Gastrite Augmentation de l’amylasémie |
Dysphagie Stomatites Colites associées aux antibiotiques (y compris colite pseudomembraneuse associée dans de très rares cas à des complications mettant en jeu le pronostic vital) (voir rubrique 4.4) |
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Affections hépato-biliaires |
Augmentation des transaminases |
Altération de la fonction hépatique (dont augmentation des LDH) Augmentation de la bilirubine Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase Augmentation des phosphatases alcalines |
Ictère Hépatite (essentiellement cholestatique) |
Hépatite fulminante pouvant aboutir à une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital (parfois fatale) (voir rubrique 4.4) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Prurit Rash Urticaire Sècheresse cutanée |
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Réactions cutanées bulleuses à type de Syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell (pouvant menacer le pronostic vital, voir rubrique 4.4) |
Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4) Erythème pigmenté fixe Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques* |
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Arthralgies Myalgies |
Tendinites (voir rubrique 4.4) Crampes musculaires Fasciculations Faiblesse musculaire |
Rupture des tendons (voir rubrique 4.4) Arthrite Rigidité musculaire Exacerbation des symptômes de myasthénie (voir rubrique 4.4) |
Rhabdomyolyse |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Déshydratation |
Altération de la fonction rénale (dont augmentation de la créatinine et urée) Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4.) |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration* |
Réactions au site d’injection |
Sensation de mal-être (essentiellement asthénie ou fatigue) Douleurs (incluant douleurs dorsales, thoraciques, pelviennes et des extrémités) Sudation (Thrombo-)phlébite au site de perfusion |
Œdème |
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* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).
** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie intraveineuse, avec ou sans traitement oral séquentiel :
Fréquents : augmentation des gamma-GT.
Peu fréquents : tachyarythmies ventriculaires, hypotension, œdème, colite associée à l’antibiotique (y compris colite pseudomembraneuse, dans de très rares cas associée à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital ; voir rubrique 4.4), crises convulsives y compris des crises de grand mal (voir rubrique 4.4), hallucinations, altération de la fonction rénale (dont augmentation de l’urée et de la créatinine), insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec la moxifloxacine : augmentation de la pression intracrânienne (incluant pseudo-tumeur cérébrale), hypernatrémie, hypercalcémie, anémie hémolytique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.
Aucune mesure spécifique n’est recommandée lors d'un surdosage accidentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT. L’administration simultanée de charbon et d’une dose orale ou intraveineuse de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de 80% ou 20 % respectivement. L’utilisation précoce de charbon peut s’avérer utile pour prévenir l’augmentation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, code ATC : J01MA14.
Mécanisme d'action
La moxifloxacine inhibe les topoisomérases II bactériennes (ADN gyrase et topoisomérase IV) nécessaires à la réplication, à la transcription et à la réparation de l’ADN bactérien.
Pharmacocinétique/pharmacodynamie
L’activité bactéricide des fluoroquinolones est concentration-dépendante. Les études de pharmacodynamie avec les fluoroquinolones sur des modèles d’animaux infectés et chez l’homme montrent que le premier facteur déterminant de l’efficacité est le rapport AUC24/CMI.
Mécanisme de résistance
La résistance aux fluoroquinolones se développe par mutations de l’ADN gyrase et de la topoisomérase IV. D’autres mécanismes peuvent inclure une surexpression des pompes d’efflux, une imperméabilité et une protection de l’ADN gyrase par une protéine. Une résistance croisée peut être attendue entre la moxifloxacine et les autres quinolones. L’activité de la moxifloxacine n’est pas affectée par les mécanismes de résistance spécifiques aux antibiotiques d’autres classes.
Concentrations critiques et diamètres d’inhibition
Concentrations critiques de l’EUCAST et diamètres d’inhibition selon la méthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :
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Microorganismes |
Sensible |
Résistant |
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Staphylococcus spp. |
≤ 0,5 mg/l ³ 24 mm |
> 1 mg/l < 21 mm |
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Streptococcus pneumoniae |
≤ 0,5 mg/l ³ 22 mm |
> 0,5 mg/l < 22 mm |
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Streptococcus des Groupes A, B, C, G |
≤ 0,5 mg/l ³ 18 mm |
> 1 mg/l < 15 mm |
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Haemophilus influenzae |
≤ 0.5 mg/l ³ 25 mm |
> 0.5 mg/l < 25 mm |
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Moraxella catarrhalis |
≤ 0,5 mg/l ³ 23 mm |
> 0,5 mg/l < 23 mm |
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Enterobacteriaceae |
≤ 0,5 mg/l ³ 20 mm |
> 1 mg/l < 17 mm |
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Concentrations critiques non liées à l’espèce* |
≤ 0,5 mg/l |
> 1 mg/l |
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*Les concentrations critiques non liées à l’espèce bactérienne ont été déterminées principalement sur la base des données de pharmacocinétique/pharmacodynamique et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Elles ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de concentration critique propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisées vis-à-vis d’espèces pour lesquelles des critères d’interprétation restent encore à déterminer. |
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La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
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Classes |
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ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES |
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Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus*+ Streptococcus agalactiae (Groupe B) Groupe de Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (Groupe A) Groupe de Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
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Aérobies à Gram négatif Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
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Anaérobies Prevotella spp. |
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Autres Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae* |
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ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (RESISTANCE ACQUISE > 10 %) |
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Aérobies à Gram positif Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* |
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Aérobies à Gram négatif Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*# Proteus mirabilis* |
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Anaérobies |
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Bacteroides fragilis* |
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ESPECES naturellement résistantes |
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Aérobies à Gram négatif Pseudomonas aeruginosa |
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* Activité démontrée de façon satisfaisante au cours des études cliniques. + Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) a une probabilité importante d’être résistant aux fluoroquinolones. Un taux de résistance à la moxifloxacine > 50% a été rapporté pour Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. # Les souches productrices de BLSE (Béta-lactamases à spectre étendu) sont habituellement aussi résistantes aux fluoroquinolones. |
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et biodisponibilité
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 400 mg sur 1 heure, le pic de concentration plasmatique d’environ 4,1 mg/L est atteint à la fin de la perfusion, ce qui correspond à une augmentation moyenne d’environ 26% par rapport aux valeurs observées après administration orale (3,1 mg/L). L’AUC d’environ 39 mg.h/L après administration intraveineuse n’est que légèrement supérieure à celle observée après une administration orale (35 mg.h/L), conformément à une biodisponibilité absolue d’environ 91%.
Chez les patients, un ajustement posologique de la moxifloxacine intraveineuse en fonction de l’âge et du sexe n’est pas requis.
La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques orales allant de 50 à 1200 mg, jusqu’à 600 mg en dose unique intraveineuse, ainsi que jusqu’à 600 mg, une fois par jour, pendant 10 jours.
Distribution
La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%, indépendante de la concentration en moxifloxacine. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.
Des concentrations maximales de 5,4 mg/kg et 20,7 mg/l (moyennes géométriques) ont été atteintes dans la muqueuse bronchique et dans le liquide alvéolaire, 2.2 heures après une dose orale. La concentration maximale correspondante dans les macrophages alvéolaires était de 56,7 mg/kg. Des concentrations de 1,75 mg/l dans le liquide de bulle ont été observées 10 heures après administration intraveineuse. Des concentrations de la fraction non liée de l'antibiotique, identiques aux concentrations plasmatiques, ont été retrouvées dans le liquide interstitiel, avec une valeur maximale de 1.0 mg/L (moyenne géométrique) obtenue environ 1.8 heures après administration intra-veineuse.
Biotransformation
La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale (approximativement 40 %) et biliaire/fécale (approximativement 60%) à l’état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l’un sulfoconjugué (M1) et l’autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.
Dans le cadre d’études in vitro et d’études cliniques de Phase I, il n’a pas été constaté d’interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P450. Il n’y a pas d’élément en faveur d’un métabolisme oxydatif.
Elimination
La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. Suite à une perfusion intraveineuse de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée est approximativement de 22 % dans l’urine et de 26 % dans les fécès. La dose retrouvée (sous forme inchangée et métabolites) est approximativement de 98 % après administration intraveineuse. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min., suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit. L'administration conjointe de moxifloxacine et de ranitidine ou de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d’un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73 m²).
Insuffisance hépatique
Sur la base d’études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s’il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L’insuffisance hépatique s’accompagne d’une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l’exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L’expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez les chiens, des doses orales élevées (≥ 60 mg/kg) associées à des concentrations plasmatiques ≥ 20 mg/L ont provoqué des modifications de l’électrorétinogramme et dans des cas isolés, une atrophie rétinienne.
Après administration intraveineuse, les effets indiquant une toxicité systémique étaient les plus prononcés, lorsque la moxifloxacine était injectée en bolus (45 mg/kg); mais ils n’ont pas été observés, lorsque la moxifloxacine (40 mg/kg) était administrée en perfusion lente sur 50 minutes.
Après injection intra-artérielle, des modifications inflammatoires des tissus mous péri-artériels ont été observées suggérant que l’administration intra-artérielle de moxifloxacine doit être évitée.
La moxifloxacine est génotoxique sur des tests in vitro utilisant des bactéries ou des cellules de mammifères. Les tests in vivo n'ont pas mis en évidence de génotoxicité en dépit de l’utilisation de très fortes doses de moxifloxacine. La moxifloxacine n’a pas montré de potentiel carcinogène sur un essai d’initiation/promotion effectué chez le rat.
In vitro, la moxifloxacine a révélé des propriétés cardiaques électrophysiologiques qui peuvent causer un allongement de l’intervalle QT à des concentrations élevées.
Après administration intraveineuse de moxifloxacine à des chiens (30 mg/kg perfusés sur 15, 30 ou 60 minutes), il a été montré que le degré d’allongement de l’intervalle QT était nettement fonction de la vitesse de perfusion, à savoir : plus la durée de perfusion était courte, plus l’allongement de l’intervalle QT était important. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a pas été observé à une dose de 30 mg/kg perfusée sur 60 minutes.
D’après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les études réalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité suite à l’administration de moxifloxacine. Une incidence légèrement augmentée des malformations vertébrales et costales a été observée chez les fœtus de lapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg en IV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère. Chez le singe et le lapin, il a été observé à des concentrations plasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation de l'incidence des avortements.
Les quinolones, dont la moxifloxacine, sont connues pour provoquer des lésions du cartilage des principales articulations diarthrodiales chez l'animal immature.
Les solutions suivantes ne sont pas compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine :
Solutions de chlorure de sodium 10% et 20%
Solutions de bicarbonate de sodium 4,2% et 8,4%
Cet antibiotique ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Poche polyoléfine : 3 ans
Flacon verre : 5 ans
Utiliser immédiatement après la première ouverture et/ou la dilution.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas conserver à une température inférieure à 15°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poches polyoléfine avec embout en polypropylène contenues dans un surremballage en aluminium :
· Boîtes de 5 ou 12 poches de 250 ml
Flacons en verre incolore (type 2) fermés par un bouchon en chlorobutyle ou en bromobutyle :
· Boîtes de 1 flacon de 250 ml
· Conditionnement multiple contenant 5 flacons de 250 ml (5 boîtes de 1 flacon)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce produit est un produit à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Les solutions pour perfusion suivantes sont compatibles avec la solution pour perfusion de moxifloxacine 400 mg : eau pour préparations injectables, chlorure de sodium 0,9%, chlorure de sodium 1 M, glucose 5%/10%/40%, xylitol 20%, solution de Ringer, solution contenant du lactate de sodium (solution de Hartmann, solution de Ringer lactate).
La solution pour perfusion de moxifloxacine ne doit pas être perfusée en même temps que d’autres médicaments.
Ne pas utiliser si des particules sont visibles dans la solution ou si la solution présente un trouble.
Si la solution est conservée à basse température, un précipité peut se former qui se redissoud à température ambiante. Il est par conséquent recommandé de ne pas stocker la solution pour perfusion à une température inférieure à 15°C.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE CLAUDE BERNARD
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 576 926 0 5 : 250 ml en poche (polyoléfine) ; boîte de 5
· 34009 576 927 7 3 : 250 ml en poche (polyoléfine) ; boîte de 12
· 34009 576 928 3 4 : 250 ml en flacon (verre) ; boîte de 1
· 34009 576 930 8 4 : 250 ml en flacon (verre) ; boîte de 5
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Réservé à l’usage hospitalier.
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