Résumé des caractéristiques du produit - CETAFEN 500 mg/150 mg, comprimé pelliculé

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	CETAFEN 500 mg/150 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CETAFEN 500 mg/150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol......................................................................................................................... 500 mg

Ibuprofène........................................................................................................................... 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté : 3,81 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé de couleur blanche en forme de gélule de 19 mm de longueur, présentant une barre de cassure sur une face et lisse sur l’autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CETAFEN 500 mg/150 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez l’adulte pour le traitement symptomatique à court terme de la douleur légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Pour atténuer les symptômes, la dose efficace la plus faible devra être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

Adultes (poids > 50 kg)

La dose habituelle est d’un comprimé (500 mg de paracétamol et 150 mg d’ibuprofène) à deux comprimés (1 000 mg de paracétamol et 300 mg d’ibuprofène) par prise, à renouveler toutes les six heures, si nécessaire, sans dépasser six comprimés par 24 heures. La dose maximale recommandée est de 3 000 mg de paracétamol et de 900 mg d’ibuprofène par jour.

Adultes (poids < 50 kg)

La dose quotidienne maximale de paracétamol chez l'adulte pesant moins de 50 kg est de 60 mg/kg/jour.

Personnes âgées

Aucun ajustement spécifique de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.4). Les personnes âgées présentent un risque accru d’effets indésirables graves. Si un AINS est nécessaire, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible. Les patients doivent être suivis régulièrement en raison du risque d’hémorragie gastro-intestinale pendant un traitement par AINS.

Patients insuffisants rénaux

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Aucun ajustement spécifique de la dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ainsi que chez les patients présentant un alcoolisme actif (voir rubrique 4.3).

Chez les patients dont la fonction hépatique est réduite, la dose doit être diminuée ou l'intervalle entre les prises doit être prolongé. La dose quotidienne de paracétamol ne doit pas dépasser 2000 mg dans les situations suivantes :

· Insuffisance hépatique modérée

· Syndrome de Gilbert (ictère familial non hémolytique).

Population pédiatrique

Enfants de moins de 18 ans

CETAFEN est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Mode d’administration

Ce médicament doit être pris avec un grand verre d’eau.

4.3. Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée :

· chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA).

· chez les patients ayant une hypersensibilité connue au paracétamol, à l’ibuprofène, à d’autres AINS ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· chez les patients souffrant d’alcoolisme actif, étant donné que la consommation excessive et chronique d’alcool peut prédisposer les patients à une hépatotoxicité (en raison de la présence de paracétamol).

· chez les patients ayant des antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS.

· chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale, au cours d’un précédent traitement par AINS.

· chez les patients ayant un ulcère peptique ou hémorragie gastro-intestinale évolutifs ou ayant des antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie gastro-intestinale récurrents (au moins deux épisodes distincts et objectivés d’ulcération ou d’hémorragie).

· chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4.).

· chez les patients présentant une hémorragie cérébrovasculaire ou un autre saignement.

· chez les patients présentant des troubles de l’hématopoïèse.

· au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

· chez les patients âgés de moins de 18 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d’éviter le risque de surdosage (voir rubrique 4.9),

· aucun autre médicament contenant du paracétamol ne doit être pris en même temps,

· aucun autre médicament contenant de l’ibuprofène ne doit être pris en même temps,

· les effets indésirables peuvent être minimisés par l’utilisation de la dose efficace la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2).

Événements cardiovasculaires thrombotiques

Des études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, en particulier à une dose élevée (2 400 mg/jour), peut être associée à une faible augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Dans l’ensemble, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que de faibles doses d’ibuprofène (par exemple ≤ 1 200 mg/jour) soient associées à un risque accru d’événements thrombotiques artériels.

Les patients avec une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (classes II-III de la NYHA), une cardiopathie ischémique démontrée, une artériopathie périphérique et/ou une maladie vasculaire cérébrale ne doivent être traités par ibuprofène qu’après un examen approfondi et les doses élevées (2 400 mg/jour) doivent être évitées.

Une attention particulière doit être portée avant toute instauration d’un traitement à long terme chez des patients ayant des facteurs de risque d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète non insulino-dépendant, tabagisme), en particulier si des doses élevées d’ibuprofène (2 400 mg/jour) sont nécessaires.

Insuffisance hépatique

L’utilisation de paracétamol à des doses supérieures à celles recommandées peut provoquer une hépatotoxicité, voire une insuffisance hépatique et le décès. De plus, une surveillance régulière de la fonction hépatique est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques, les patients ayant des antécédents de maladie hépatique et les patients qui sont sous traitement à long terme par ibuprofène ou paracétamol, puisqu’un effet mineur et transitoire de l’ibuprofène sur les enzymes hépatiques a été rapporté. La diminution de la dose est recommandée chez les patients qui montrent des signes d’aggravation de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2). Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Des réactions hépatiques sévères, notamment des cas d’ictère et d’hépatite fatale, bien que rares, ont été rapportées avec l’ibuprofène ainsi qu’avec d’autres AINS. Si les anomalies des tests hépatiques persistent ou s’aggravent, ou si des signes et des symptômes cliniques correspondant à une maladie hépatique apparaissent, ou si des manifestations systémiques surviennent (par exemple éosinophilie, éruption cutanée, …), la prise d’ibuprofène doit être arrêtée. Une hépatotoxicité voire une insuffisance hépatique ont été rapportées avec les deux substances actives, et en particulier avec le paracétamol.

Les patients qui consomment régulièrement de l’alcool en excès par rapport aux quantités recommandées ne doivent pas prendre ce médicament.

La prise de plusieurs doses quotidiennes en une seule administration peut gravement endommager le foie; dans ce cas, une perte de conscience ne se produit pas toujours. Cependant, une assistance médicale doit être mise en place immédiatement en raison du risque de lésions hépatiques irréversibles (voir rubrique 4.9).

La prudence est recommandée en cas de facteurs de risques suivants susceptibles d'abaisser le seuil de toxicité hépatique du paracétamol. La posologie doit être adaptée dans ces cas et la dose quotidienne maximale ne doit absolument pas être dépassée chez ces patients (voir rubrique 4.2) :

· insuffisance rénale modérée (peut entraîner une accumulation de composés conjugués)

· insuffisance hépatique légère à modérée (dont syndrome de Gilbert)

· hépatite aiguë

· traitement concomitant avec des médicaments agissant sur les fonctions hépatiques

· déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

· anémie hémolytique

· déshydratation, hypovolémie

· dénutrition chronique, anorexie, boulimie ou cachexie (faibles réserves de glutathion hépatique)

· adultes pesant moins de 50 kg

· patients consommant des substances inductrices des enzymes hépatiques (alcool, barbituriques, anticonvulsivants) ; dans ces cas, l'accumulation de métabolites toxiques du paracétamol peut exacerber ou provoquer des lésions hépatiques (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

Le paracétamol peut être utilisé chez les patients atteints de maladie rénale chronique sans ajustement de la dose. Il existe un risque minime de toxicité du paracétamol chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, en raison de la présence d’ibuprofène, des précautions doivent être prises lors de l’initiation du traitement chez les patients déshydratés. Les deux principaux métabolites de l’ibuprofène sont excrétés principalement dans l’urine. L’altération de la fonction rénale peut entraîner une accumulation de ces métabolites dont la signification clinique est inconnue. Il a été rapporté que les AINS entraînaient une néphrotoxicité sous des formes variées : néphrite interstitielle, syndrome néphritique et insuffisance rénale. L’insuffisance rénale provoquée par la prise d’ibuprofène est généralement réversible. Chez les patients insuffisants rénaux, cardiaques ou hépatiques, chez les patients traités par des diurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et chez les personnes âgées, une prudence est requise étant donné que l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. La dose doit rester la plus faible possible et la fonction rénale doit être surveillée chez ces patients. Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, de médicaments anti-inflammatoires et de diurétiques thiazidiques

L’utilisation concomitante d’un médicament inhibant l’enzyme de conversion (inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine), d’un médicament anti-inflammatoire (AINS ou inhibiteur de la COX-2) et d’un diurétique thiazidique augmente le risque d’insuffisance rénale. Ceci inclut l’utilisation de produits contenant une association fixe de plus d’une classe de médicaments. L’utilisation concomitante de ces médicaments doit être accompagnée d’une surveillance accrue de la créatinine sérique, en particulier à l’instauration du traitement. L’utilisation concomitante de médicaments appartenant à ces trois classes nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés ou les patients ayant une insuffisance rénale pré-existante.

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés qui ont besoin d’un traitement par paracétamol. Les patients ayant besoin d’un traitement d’une durée supérieure à 10 jours doivent consulter leur médecin pour la surveillance de leur pathologie ; néanmoins, aucune réduction de la posologie recommandée n’est nécessaire. Toutefois, des précautions sont requises car l’ibuprofène ne doit pas être pris par des sujets âgés de plus de 65 ans sans tenir compte des comorbidités et des médicaments concomitants, en raison du risque accru d’effets indésirables, en particulier d’insuffisance cardiaque, d’ulcération gastro-intestinale et d’insuffisance rénale.

Effets hématologiques

Des dyscrasies sanguines ont été rapportées dans de rares cas. Les patients sous traitement de long terme avec de l’ibuprofène doivent être surveillés régulièrement sur le plan hématologique.

Troubles de la coagulation

Comme les autres AINS, l’ibuprofène peut inhiber l’agrégation plaquettaire. Il a été montré que l’ibuprofène prolongeait le temps de saignement (en restant toutefois dans les valeurs normales) chez des sujets normaux. Cet effet d’allongement du saignement pouvant être exagéré chez les patients ayant des anomalies hémostatiques sous-jacentes, les produits contenant de l’ibuprofène doivent être utilisés avec précaution chez les personnes ayant des troubles de la coagulation et chez les personnes sous traitement anticoagulant.

Effets gastro-intestinaux

Hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales : des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales, pouvant être fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n’importe quel moment du traitement, avec ou sans symptômes d'alerte ou antécédents d’événements gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec les doses d’AINS utilisées, chez les patients ayant des antécédents d’ulcère, en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) et chez les personnes âgées. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Un traitement protecteur de la muqueuse gastrique (par exemple du misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour tous les patients nécessitant un traitement concomitant par de faibles doses d’acide acétylsalicylique, ou traités par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5). Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux) notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d’ibuprofène, ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn), ainsi que chez les patients atteints de porphyrie et de varicelle.

Ce médicament doit être arrêté en cas d'apparition d'hémorragie ou d’ulcération gastro-intestinale.

L’utilisation concomitante de CETAFEN avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée.

Personnes âgées :

Les personnes âgées présentent un risque plus élevé d’effets indésirables avec les AINS, en particulier des hémorragies et des perforations gastro-intestinales pouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Hypertension

Les AINS peuvent entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante. Chez les patients prenant des médicaments antihypertenseurs avec des AINS, l’effet antihypertenseur peut être altéré. Il convient de prendre des précautions lors de la prescription d’AINS à des patients atteints d’hypertension. La pression artérielle doit être étroitement surveillée au début du traitement par AINS puis à intervalles réguliers par la suite.

Insuffisance cardiaque

Une rétention hydrosodée et un œdème ont été observés chez certains patients prenant des AINS ; par conséquent, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de rétention hydrosodée ou d’insuffisance cardiaque.

Effets cutanés sévères

Dans de très rares cas, les AINS peuvent provoquer des effets indésirables cutanés graves tels qu’une dermatite exfoliative, une nécrolyse épidermique toxique (NET) et un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), qui peuvent être fatals et survenir sans signes avant-coureurs. L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés en lien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. Les patients doivent être avertis des signes et des symptômes des réactions cutanées graves et doivent consulter leur médecin dès la première apparition d’un rash cutané ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Asthme pré-existant

Les produits contenant de l’ibuprofène ne doivent pas être administrés aux patients atteints d’asthme sensible à l’acide acétylsalicylique et doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’asthme.

Effets ophtalmologiques

Des effets indésirables ophtalmologiques ont été observés avec les AINS ; en conséquence, les patients qui développent des troubles visuels pendant le traitement avec des produits contenant de l’ibuprofène doivent effectuer un examen ophtalmologique.

Méningite aseptique

Pour les produits contenant de l’ibuprofène, de rares cas de méningite aseptique ont été rapportés, généralement, mais pas toujours, chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique (LES) ou d’autres maladies du tissu conjonctif.

Interférences potentielles avec les analyses de laboratoire

En utilisant les systèmes analytiques actuels, le paracétamol ne provoque pas d’interférences avec les analyses de laboratoire. Toutefois, pour certaines méthodes, la possibilité d’interférences de laboratoire existe, comme indiqué ci-dessous :

Analyses d’urine :

Le paracétamol à doses thérapeutiques peut interférer avec la détection de l’acide 5-hydroxy-indol-acétique (5HIAA) et causer des résultats faux-positifs. Ces anomalies peuvent être éliminées en évitant l’ingestion de paracétamol plusieurs heures avant et pendant le prélèvement de l’échantillon d’urine.

Masquage des symptômes d’une infection sous-jacente

Les AINS peuvent masquer les symptômes d’infection et de fièvre.

CETAFEN peut masquer les symptômes d’une infection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complications bactériennes de la varicelle. Lorsque CETAFEN est administré pour soulager la douleur liée à l’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Avec l’utilisation prolongée d’antalgiques, des céphalées peuvent survenir et ne doivent pas être traitées en augmentant la dose du médicament.

Flucloxacillin

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.

Précautions particulières

Afin d’éviter l’exacerbation de la maladie ou une insuffisance surrénalienne chez les patients traités par corticoïdes au long cours, les doses doivent être diminuées progressivement, au lieu d’arrêter brusquement le traitement, lorsque des produits contenant de l’ibuprofène sont ajoutés au programme de traitement.

Il a été prouvé que les médicaments qui inhibent la synthèse de la cyclo-oxygénase/des prostaglandines peuvent altérer la fertilité de la femme en agissant sur l’ovulation. Cet effet est réversible à l’arrêt du médicament.

Un comprimé pelliculé contient 3,81 mg de lactose, soit 22,86 mg de lactose par dose quotidienne maximale recommandée. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement ‘sans sodium’.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Ce médicament ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant du paracétamol, de l’ibuprofène, de l’acide acétylsalicylique, des salicylates ou avec tout autre médicament anti-inflammatoire (AINS) sauf sur les instructions d’un médecin.

Les interactions suivantes du paracétamol avec d’autres médicaments ont été observées :

· Médicaments anticoagulants (warfarine) : une réduction de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire si le paracétamol et les anticoagulants sont pris pendant une période prolongée. Dans ce cas, un contrôle régulier de l’INR est recommandé.

· L’absorption du paracétamol est augmentée par les substances qui augmentent la vidange gastrique, par exemple le métoclopramide ou la dompéridone.

· L’absorption du paracétamol est diminuée par les substances qui diminuent la vidange gastrique, par exemple la propanthéline, les antidépresseurs ayant des propriétés anticholinergiques et les analgésiques morphiniques.

· Le paracétamol peut augmenter les concentrations plasmatiques de chloramphénicol.

· Le risque de toxicité du paracétamol peut être augmenté chez les patients recevant d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques ou des substances entraînant une induction des enzymes microsomales hépatiques, telles que l’alcool ou les agents anticonvulsivants (barbituriques, carbamazépine, phénytoïne, primidone).

· L’élimination du paracétamol peut être affectée et les concentrations plasmatiques modifiées lorsqu’il est administré avec du probénécide. Une diminution des doses de paracétamol doit être envisagée en cas d’utilisation concomitante avec le probénécide.

· La cholestyramine réduit l’absorption du paracétamol si elle est administrée à moins d’une heure d’intervalle avec le paracétamol.

· Une hépatotoxicité sévère à des doses thérapeutiques ou en cas de surdosages modérés de paracétamol a été rapportée chez des patients recevant de l’isoniazide seul ou associé à d’autres médicaments pour la tuberculose, tels que la rifampicine.

· Une hépatotoxicité sévère est survenue après l’utilisation de paracétamol chez un patient prenant de la zidovudine et du cotrimoxazole. L’administration concomitante de paracétamol et de zidovudine peut induire une neutropénie et une hépatotoxicité. L’utilisation fréquente de paracétamol chez les patients traités par de la zidovudine doit être évitée.

· En raison d'une éventuelle induction du métabolisme hépatique, le paracétamol peut diminuer la biodisponibilité de la lamotrigine avec une éventuelle réduction de l'effet thérapeutique.

· Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

Les interactions suivantes de l’ibuprofène avec d’autres médicaments ont été observées :

· Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : risque accru d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

· Anticoagulants, y compris warfarine : l’ibuprofène interfère avec la stabilité de l’INR et peut augmenter le risque d’hémorragie sévère et parfois d’hémorragie fatale, en particulier au niveau du tractus gastro-intestinal. L’ibuprofène ne doit être utilisé chez les patients prenant de la warfarine qu’en cas de nécessité absolue et sous surveillance étroite.

· L’ibuprofène peut diminuer la clairance rénale et augmenter la concentration plasmatique du lithium.

· L’ibuprofène peut réduire l’effet antihypertenseur des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants et des diurétiques, et peut provoquer une natriurèse et une hyperkaliémie chez les patients prenant ces traitements.

· L’ibuprofène réduit la clairance du méthotrexate.

· L’ibuprofène peut augmenter les taux plasmatiques des glycosides cardiaques (digitaliques).

· L’ibuprofène peut augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale, en particulier s’il est pris avec des corticoïdes.

· L’ibuprofène peut prolonger le temps de saignement chez les patients traités par zidovudine.

· L’ibuprofène peut également interagir avec le probénécide, les médicaments antidiabétiques et la phénytoïne.

· L’ibuprofène peut aussi interagir avec le tacrolimus, la ciclosporine, les sulfonylurées, les antibiotiques de la classe des quinolones et les inhibiteurs du CYP2C9 (voriconazole, fluconazole).

Acide acétylsalicylique

L’administration concomitante d’ibuprofène et d’acide acétylsalicylique n’est généralement pas recommandée en raison du risque d’augmentation des effets indésirables.

Les données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber de façon compétitive l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante. Bien qu’il existe des incertitudes sur l’extrapolation de ces données à la situation clinique, on ne peut exclure la possibilité que l’utilisation régulière à long terme de l’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose. Aucun effet cliniquement pertinent n’est susceptible de survenir lors d’une utilisation occasionnelle de l’ibuprofène (voir rubrique 5.1).

Effets sur les analyses de laboratoire

Le paracétamol peut interférer avec les analyses de laboratoire pour l’acide urique sérique utilisant l’acide phosphotungstique et les tests de glycémie utilisant la glucose-oxydase/peroxydase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Pour l’ibuprofène

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryo-fœtal. Des données issues d’études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de grossesse.

Le risque absolu de malformations cardiovasculaires était augmenté de moins de 1% jusqu’à environ 1,5%. Le risque est vraisemblablement augmenté en fonction de la dose et la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraînait une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la létalité embryo-fœtale. De plus, des augmentations des incidences de différentes malformations, y compris des malformations cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux traités par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogenèse.

A partir de la 20ème semaine de grossesse, l'utilisation de Cetafen peut provoquer un oligohydramnios résultant d'un dysfonctionnement rénal fœtal. Cela peut survenir peu de temps après le début du traitement et est généralement réversible à l'arrêt. De plus, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés, après le traitement au cours du deuxième trimestre, dont la plupart ont disparu après l'arrêt du traitement. Par conséquent, pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse, Cetafen ne doit pas être administré sauf nécessité absolue. Si Cetafen est utilisé par une femme qui souhaite concevoir un enfant, ou durant le premier et le deuxième trimestres de la grossesse, la dose doit rester la plus faible possible et la durée du traitement doit être la plus courte possible. Une surveillance prénatale de l'oligohydramnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après une exposition à Cetafen pendant plusieurs jours à partir de la 20ème semaine de gestation. Cetafen doit être interrompu en cas d'oligohydramnios ou de constriction du canal artériel.

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

· le fœtus à :

o une toxicité cardiopulmonaire (constriction / fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;

o un dysfonctionnement rénal (voir ci-dessus) ;

· la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

o un éventuel allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant susceptible de survenir même à de très faibles doses ;

o une inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant la durée du travail.

Par conséquent, CETAFEN est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Pour le paracétamol

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants. Si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique, le paracétamol peut être utilisé pendant la grossesse ; cependant, il doit être utilisé à la dose la plus faible possible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus faible possible.

Allaitement

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel, mais en quantités non cliniquement significatives, et les données publiées disponibles ne contre-indiquent pas l’allaitement.

L’ibuprofène et ses métabolites peuvent passer en très faibles quantités dans le lait maternel. Aucun effet nocif pour les nourrissons n’est connu.

Compte-tenu de ces observations, il n’est pas nécessaire d’interrompre l’allaitement si le traitement est pris à court terme à la dose recommandée pour ce médicament.

Fertilité

L’utilisation du produit peut altérer la fertilité de la femme et n’est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir un enfant ou qui sont en cours d’investigation d’une infertilité, l’arrêt du médicament doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables, tels que des vertiges, une somnolence, une fatigue et des troubles visuels sont possibles après la prise d’AINS. Les patients qui présentent ces symptômes ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Quatre essais cliniques à doses répétées ont été menés avec l'association fixe de paracétamol et d'ibuprofène. Dans ces études, 261 patients ont reçu une dose complète des associations fixes. Ces études n’ont indiqué aucun autre effet indésirable que ceux mentionnés pour le paracétamol seul ou l’ibuprofène seul.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, en utilisant la convention suivante :

1. Très fréquent (≥ 1/10) ;

2. Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

3. Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

4. Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

5. Très rare (< 1/10 000) ;

6. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations	Très rare : exacerbation des inflammations liées aux infections (par exemple développement d’une fasciite nécrosante) coïncidant avec l’utilisation d’AINS.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent : diminution du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite. Episodes de saignement (par exemple épistaxis, ménorragie).
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très rare : troubles hématopoïétiques (agranulocytose, anémie, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie, pancytopénie et thrombocytopénie avec ou sans purpura).
Affections du système immunitaire	Peu fréquent : maladie sérique, syndrome de lupus érythémateux, purpura de Henoch-Schönlein, angiœdème.
	Très rare : réactions d’hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées et une sensibilité croisée avec les sympathomimétiques.
	Fréquence indéterminée : choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent : gynécomastie, réaction hypoglycémique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très rare : hypokaliémie.
Affections du système nerveux	Fréquent : étourdissements, céphalées, nervosité.
	Peu fréquent : dépression, insomnie, confusion, changements d’humeur, somnolence, méningite aseptique avec fièvre et coma.
	Rare : paresthésies, hallucinations, rêves anormaux.
	Très rare : stimulation paradoxale, névrite optique, altération psychomotrice, effets extrapyramidaux, tremblements et convulsions.
Affections oculaires	Peu fréquent : une amblyopie (vision trouble et/ou diminuée, scotome et/ou changements dans la vision des couleurs) a été rapportée mais elle est généralement réversible après l’arrêt du traitement. Tout patient se plaignant de troubles oculaires doit faire l’objet d’un examen ophtalmologique incluant la partie centrale du champ de vision.
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Fréquent : acouphènes (pour les médicaments contenant de l’ibuprofène).
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Très rare : vertiges.
Affections cardiaques	Fréquent : œdème, rétention hydrique répondant en général rapidement après l’arrêt du médicament.
Affections cardiaques	Très rare : palpitations, tachycardie, arythmie et autres dysrythmies cardiaques. Hypertension et insuffisance cardiaque en association avec des AINS.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent : épaississement des sécrétions des voies respiratoires.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très rare : asthme, exacerbation de l’asthme, bronchospasme et dyspnée.
Affections gastro-intestinales	Fréquent : douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausées, gêne gastrique et vomissements, flatulences, constipation, discret saignement gastro-intestinal pouvant causer une anémie dans des cas exceptionnels.
	Peu fréquent : ulcère peptique/gastro-intestinal, perforation ou hémorragie gastro-intestinale, avec des symptômes de méléna, d’hématémèse parfois fatale, en particulier chez les personnes âgées. Stomatite ulcérative et exacerbation de colite et de la maladie de Crohn. Gastrite, pancréatite.
	Très rare : œsophagite, sténoses diaphragmatiques.
Affections hépatobiliaires	Rare : anomalie de la fonction hépatique, insuffisance hépatique, nécrose hépatique et ictère.
Affections hépatobiliaires	Très rare : lésions hépatiques, en particulier pendant un traitement à long terme. Hépatite, insuffisance hépatique aiguë, et lésions hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent : éruption cutanée (notamment de type maculopapuleux), prurit.
	Rare : urticaire, hyperhidrose.
	Très rare : alopécie. Hyperhidrose, purpura et photosensibilité. Dermatoses exfoliatives. Réactions bulleuses, notamment érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique. Réactions cutanées graves. Dans des cas exceptionnels, des infections cutanées sévères et des complications des tissus mous peuvent survenir pendant une infection par la varicelle.
	Indéterminée : Réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d’hypersensibilité). Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent : rétention urinaire.
	Rare : lésions tissulaires rénales (nécrose papillaire), particulièrement en cas de traitement à long terme.
	Très rare : pyurie stérile (urine trouble). Néphrotoxicité sous différentes formes, notamment néphrite interstitielle, syndrome néphrotique et insuffisance rénale aiguë et chronique.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Rare : Vertiges, malaise.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Très rare : fatigue.
Investigations	Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et anomalies des tests de la fonction hépatique avec le paracétamol. Augmentation de la créatinine sanguine et augmentation de l’urée sanguine.
	Peu fréquent : augmentation des taux sanguins de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la phosphatase alcaline (PAL), de la créatinine phosphokinase (CPK), diminution du taux d’hémoglobine et augmentation de la numération plaquettaire.
	Rare : augmentation des concentrations sanguines d’acide urique.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Rare : surdosage et intoxication avec le paracétamol.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Des études cliniques suggèrent que l’utilisation d’ibuprofène, en particulier à dose élevée (2 400 mg/jour) peut être associée à une faible augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rénaux sont le plus souvent observés après un surdosage, après un abus chronique (souvent avec des antalgiques multiples) ou en lien avec une hépatotoxicité liée au paracétamol.

Une nécrose tubulaire aiguë survient généralement en association avec une insuffisance hépatique, mais est observée de façon isolée dans de rares cas. Une augmentation possible du risque de carcinome rénal a également été associée avec l’utilisation chronique du paracétamol.

Une étude cas-témoin de patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale a suggéré que la consommation à long terme de paracétamol pourrait augmenter de façon significative le risque de maladie rénale en stade terminal, en particulier chez les patients prenant plus de 1 000 mg par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Paracétamol

Des lésions hépatiques, voire une insuffisance hépatique, peuvent survenir après un surdosage en paracétamol, en particulier chez les personnes âgées, les jeunes enfants, en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, d’alcoolisme chronique, de malnutrition chronique, d’utilisation d’inducteurs enzymatiques ou chez les adultes pesant moins de 50 kg. Les symptômes du surdosage en paracétamol au cours des 24 premières heures sont les suivants : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleur abdominale. Des lésions hépatiques peuvent apparaître 12 à 48 heures après l’ingestion. Des anomalies du métabolisme du glucose et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d’intoxication sévère, l’insuffisance hépatique peut évoluer en encéphalopathie, en coma et mener au décès. Une insuffisance rénale aiguë accompagnée d’une nécrose tubulaire aiguë peuvent se développer en l’absence de lésions hépatiques sévères. Des cas d’arythmie cardiaque ont été rapportés. Des lésions hépatiques sont possibles chez les adultes ayant pris 10 g ou plus de paracétamol, ou chez les enfants ayant pris 150 mg/kg de paracétamol, en raison de quantités excessives de métabolite toxique. Une augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), de la lactate déshydrogénase et de la bilirubine ont également été observées, avec un temps de prothrombine prolongé (12 à 48 heures après ingestion).

Le seuil de toxicité hépatique peut être abaissé en présence de l'un des facteurs de risque énumérés ci-dessus.

Ibuprofène

Les symptômes comprennent notamment : nausées, douleur abdominale et vomissements, étourdissements, convulsion et, dans de rares cas, perte de connaissance. Les caractéristiques cliniques du surdosage en ibuprofène pouvant survenir sont la dépression du système nerveux central et du système respiratoire.

En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.

Traitement

Paracétamol

Un traitement rapide est essentiel dans la prise en charge du surdosage en paracétamol, même en l’absence de symptômes évidents, en raison du risque de lésions hépatiques qui surviennent après un délai de quelques heures voire de quelques jours. Il est conseillé de procéder à un traitement médical sans délai chez tout patient ayant ingéré 7,5 g ou plus de paracétamol au cours des 4 heures précédentes.

Procédure d’urgence :

· Hospitalisation immédiate.

· Prise de sang pour déterminer la concentration plasmatique initiale de paracétamol.

· Un lavage gastrique doit être envisagé.

· Administration de charbon actif, si possible, dans l'heure qui suit l'ingestion.

· Administration de l'antidote acétylcystéine (voie intraveineuse) à instaurer le plus tôt possible, si possible dans les 8 heures suivant l'ingestion. L’acétylcystéine a une efficacité maximale lorsqu’elle est administrée au cours des 8 premières heures suivant l’ingestion du surdosage et l’effet diminue progressivement entre 8 et 16 heures. On pensait auparavant que l’initiation du traitement plus de 15 heures après le surdosage n’apportait aucun bénéfice et pouvait éventuellement aggraver le risque d’encéphalopathie hépatique. Cependant, il a été montré que l’administration tardive était sans danger et des études portant sur des patients traités jusqu’à 36 heures après l’ingestion suggèrent que des résultats bénéfiques peuvent être obtenus au-delà de 15 heures. En outre, il a été montré que l’administration d’acétylcystéine par voie intraveineuse aux patients ayant déjà développé une insuffisance hépatique fulminante réduisait la morbidité et la mortalité.

Une dose initiale de 150 mg/kg d’acétylcystéine dans 200 ml de glucose 5% est administrée par voie intraveineuse sur une durée de 15 minutes, suivie d’une perfusion par voie IV de 50 mg/kg dans 500 ml de glucose 5% sur 4 heures, puis de 100 mg/kg dans 1 litre de glucose 5% sur 16 heures. Le volume des liquides IV doit être modifié chez les enfants.

· Traitement symptomatique.

Des signes de symptômes graves peuvent ne pas apparaître jusqu’à 4 à 5 jours après le surdosage et les patients doivent être surveillés attentivement pendant une période prolongée.

Ibuprofène

Le traitement doit être symptomatique et adapté à la situation et inclure le dégagement des voies respiratoires et la surveillance des signes cardiaques et des signes vitaux jusqu’à la stabilisation du patient. Un lavage gastrique est recommandé uniquement dans les 60 minutes qui suivent l’ingestion d’une dose potentiellement fatale. Le médicament étant acide et excrété dans l’urine, il est théoriquement bénéfique d’administrer une substance alcalinisante et d’induire la diurèse. En plus de mesures adaptées, l’utilisation de charbon actif par voie orale peut aider à réduire l’absorption et la réabsorption de comprimés d’ibuprofène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC : N02BE51 - Système nerveux, antalgiques, autres antalgiques et antipyrétiques, anilides, paracétamol en association sauf aux psycholeptiques.

Mécanisme d’action

Bien que le site exact et le mécanisme d’action antalgique du paracétamol ne soient pas clairement définis, il semble qu’il induise une analgésie en élevant le seuil de la douleur. Le mécanisme potentiel peut impliquer l’inhibition de la voie du monoxyde d’azote médiée par différents récepteurs de neurotransmetteurs, notamment la N-méthyl-D-aspartate et la substance P.

L’ibuprofène est un dérivé de l’acide propionique qui possède une activité antalgique, anti-inflammatoire et antipyrétique. Les effets thérapeutiques du médicament en tant qu’AINS proviennent de son effet inhibiteur sur l’enzyme cyclo-oxygénase, qui entraîne une réduction de la synthèse des prostaglandines.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber de façon compétitive l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante. Certaines études pharmacodynamiques montrent que lorsque des doses uniques d’ibuprofène de 400 mg étaient prises dans les 8 heures avant ou les 30 minutes après la prise d’acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg), une diminution de l’effet de l’acide acétylsalicylique sur la formation du thromboxane ou sur l’agrégation plaquettaire survenait. Bien qu’il existe des incertitudes sur l’extrapolation de ces données à la situation clinique, on ne peut exclure la possibilité que l’utilisation régulière à long terme de l’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose. Aucun effet cliniquement pertinent n’est susceptible de survenir lors d’une utilisation occasionnelle de l’ibuprofène (voir rubrique 4.5).

Essais cliniques

Des études randomisées en double aveugle ont été menées avec cette association fixe en utilisant le modèle de douleur dentaire aiguë post-opératoire. Les études ont montré les résultats suivants :

· Sur les 48 heures, ce médicament (Maxigesic^® = CETAFEN) avait un délai d’action plus rapide que ses deux substances actives prises individuellement et apportait une analgésie plus importante que la même dose quotidienne de paracétamol (p = 0,007 au repos, p = 0,006 en activité) ou d’ibuprofène (p = 0,003 au repos, p = 0,007 en activité)

· Les trois doses évaluées (un demi-comprimé ou un comprimé ou deux comprimés) étaient efficaces par rapport au placebo (p = 0,004-0,002). La dose la plus élevée (deux comprimés) avait le taux de réponse le plus élevé (50%), les scores de douleur EVA les plus faibles, le délai le plus long avant le recours à un autre traitement et le plus faible pourcentage de patients nécessitant un recours à un autre traitement. Les trois mesures différaient significativement du placebo (p < 0,05).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le paracétamol et l’ibuprofène sont facilement absorbés à partir du tractus gastro-intestinal, le pic de concentration plasmatique est atteint entre 10 et 60 minutes après une administration par voie orale.

Le taux et l’absorption du paracétamol et de l’ibuprofène dans cette association fixe sont légèrement retardés en cas d’administration après un repas.

Distribution

Comme tout produit contenant du paracétamol, il est distribué dans la plupart des tissus de l’organisme.

L’ibuprofène se lie fortement (90 à 99%) aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le paracétamol est essentiellement métabolisé dans le foie et excrété dans l’urine, principalement sous forme glycuroconjuguée et sulfoconjuguée inactive. Moins de 5% sont excrétés sous forme inchangée. Les métabolites du paracétamol incluent un intermédiaire mineur hydroxylé, qui a une activité hépatotoxique. Cet intermédiaire actif est détoxifié par conjugaison avec le glutathion ; cependant il peut s’accumuler après un surdosage de paracétamol et, en l’absence de traitement, il peut causer des lésions hépatiques sévères voire irréversibles.

Le paracétamol est métabolisé différemment par les nourrissons prématurés, les nouveau-nés et les jeunes enfants par rapport aux adultes ; la sulfoconjugaison étant prédominante.

L’ibuprofène est largement métabolisé en composés inactifs dans le foie, principalement par glucuronidation.

Les voies métaboliques du paracétamol et de l’ibuprofène sont distinctes et il ne devrait y avoir aucune interaction médicamenteuse pour laquelle le métabolisme de l’un affecte le métabolisme de l’autre.

Une étude expérimentale utilisant des enzymes hépatiques humaines n’a pas montré d’éventuelle interaction médicamenteuse sur les voies métaboliques.

Dans une autre étude, l’effet de l’ibuprofène sur le métabolisme oxydatif du paracétamol a été évalué chez des volontaires sains à jeun. Les résultats de l’étude ont indiqué que l’ibuprofène ne modifiait pas la quantité de paracétamol subissant un métabolisme oxydatif, étant donné que les quantités de paracétamol et de ses métabolites (glutathion, mercapturate, cystéine, glucuronide et sulfate) étaient similaires lorsque le paracétamol était administré seul, ou conjointement à l’ibuprofène (sous forme d’association fixe Maxigesic^®). Cette étude élimine tous risques hépatiques supplémentaires provenant du métabolite hépatotoxique du paracétamol, le N-acétyl benzoquinone imine, s’il est administré avec de l’ibuprofène.

Élimination

La demi-vie d’élimination du paracétamol varie de 1 à 3 heures environ.

Les métabolites inactifs et une faible quantité d’ibuprofène sous forme inchangée sont excrétés rapidement et complètement par les reins ; 95% de la dose administrée étant éliminés dans l’urine dans les quatre heures suivant l’ingestion. La demi-vie d’élimination de l’ibuprofène est d’environ 2 heures.

Relation pharmacocinétique

Une étude spécifique visant à étudier les éventuels effets du paracétamol sur la clairance plasmatique de l’ibuprofène et vice versa n’a pas identifié d’interactions médicamenteuses.

5.3. Données de sécurité préclinique

Ibuprofène

Une toxicité subchronique et chronique de l’ibuprofène dans des expérimentations menées chez l’animal a été observée principalement sous forme de lésions et d’ulcérations au niveau du tractus gastro-intestinal. Des études in vitro et in vivo n’ont apporté aucune preuve cliniquement pertinente d’un potentiel mutagène de l’ibuprofène. Dans des études menées chez le rat et la souris, aucune preuve d’effets carcinogènes de l’ibuprofène n’a été démontrée. L’ibuprofène a entraîné une inhibition de l’ovulation chez le lapin, ainsi qu’un trouble de l’implantation chez différentes espèces animales (lapin, rat, souris). Des études expérimentales ont démontré que l’ibuprofène passe la barrière placentaire. À des doses maternotoxiques, une incidence accrue de malformations (communication interventriculaire) a été observée.

Paracétamol

À des doses hépatotoxiques, le paracétamol a montré un potentiel génotoxique et carcinogène (tumeurs du foie et de la vessie), chez la souris et le rat. Cependant, cette activité génotoxique et carcinogène est considérée comme liée à des changements du métabolisme du paracétamol à doses/concentrations élevées et ne présente pas de risque dans le cadre de l’utilisation clinique.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Amidon de maïs

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Talc

Pelliculage du comprimé :

Opadry blanc OY-LS-58900 contenant :

· Hypromellose (E464)