ANSM - Mis à jour le : 18/10/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution injectable contient 5,29 mg de chlorhydrate de ropivacaine monohydraté (équivalent à 5 mg de chlorhydrate de ropivacaine).

Chaque ampoule de 10 mL de solution injectable contient 52,9 mg de chlorhydrate de ropivacaine monohydraté (correspondant à 50mg de chlorhydrate de ropivacaine).

Chaque ampoule de 20 mL de solution injectable contient 105,8 mg de chlorhydrate de ropivacaine monohydraté (correspondant à 100mg de chlorhydrate de ropivacaine).

Excipient à effet notoire : contient 3,15 mg/mL de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

pH : 3,5 – 6,0

Osmolarité : 270 – 320 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL, solution injectable est indiqué chez l’adulte :

· en administration rachidienne (intrathécale) pour anesthésie chirurgicale.

Chez les nourrissons à partir de 1 an et les enfants jusqu’à 12 ans inclus pour la prise en charge de la douleur aiguë (per et post opératoire) :

· Bloc nerveux périphérique unique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL devra être uniquement utilisée par - ou sous la responsabilité de - médecins ayant l’expérience de l’anesthésie régionale.

Posologie

Le tableau suivant est un guide des posologies pour les blocs rachidiens chez les adultes. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état physique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Tableau1 : Posologie chez les adultes pour les blocs rachidiens

	Concentration (mg/mL)	Volume (mL)	Dose (mg)	Délai d'installation (minutes)	Durée (heures)
ANESTHESIE CHIRURGICALE
Administration rachidienne Chirurgie	5,0	3 – 5	15 – 25	1 – 5	2 – 6
Les doses indiquées dans ce tableau sont les doses considérées nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant et constituent un guide d'utilisation chez les adultes. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient.

Population pédiatrique

L'administration intrathécale n’a pas été étudiée chez le nouveau-né, le nourrisson ni chez les enfants.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL pour les blocs nerveux périphériques chez les nourrissons en-dessous de 1 an n’ont pas été établies.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire.

L’aspiration devra être effectuée avant et pendant l’administration de la dose principale qui devra être injectée lentement, à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal. Si des symptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

L'injection intrathécale doit être réalisée après avoir repéré l'espace sous-arachnoïdien et après que du liquide céphalorachidien (LCR) clair soit apparu au niveau de l'aiguille ou détecté par aspiration.

Bloc nerveux périphérique par injection unique :

Population pédiatrique

Tableau 2 Nourrissons d’un an et enfants jusque 12 ans.

Les posologies pour les blocs périphériques chez les nourrissons et les enfants sont un guide pour une utilisation chez les enfants sans maladie grave. Des posologies plus classiques et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants ayant des maladies graves.

ROPIVACAINE NORIDEM 5 mg/mL n’est pas approuvé chez les enfants avant 1 an. L’utilisation de la ropivacaïne chez les prématurés n’est pas documentée.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être surveillées étroitement pendant l’injection. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Un fractionnement de la dose calculée d’anesthésique local est recommandé.

Avec l’utilisation de la technique des ultrasons, les posologies nécessaires sont souvent plus faibles (voir rubrique 5.2).

Des concentrations plasmatiques élevées ont été observées quand la ropivacaine 5 mg/mL a été administrée à des doses de 3,5 mg/Kg (0,7 mL/Kg) sans apparition d’effets toxiques systémiques. Il est recommandé d’utiliser des concentrations plus faibles de ropivacaine pour les blocs où des grands volumes excédant des doses de 3 mg/Kg (0,6 mL/Kg) sont nécessaires (par exemple le bloc fascia iliaque).

Populations spécifiques

Insuffisant hépatique et rénal

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans le cas d’une dose unique ou d’un traitement de courte durée (voir rubrique 4.4). Lors d’un traitement répété, il peut être nécessaire de les diminuer.

Mode d’administration

Administration intrathécale (rachidienne) pour anesthésie chirurgicale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.

· Les contre-indications générales propres à l’anesthésie locorégionale, quel que soit l’anesthésique local utilisé doivent être prises en compte.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Les blocs nerveux majeurs sont contre-indiqués chez les patients hypovolémiques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les anesthésies locorégionales devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, par un personnel compétent. L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d’urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc majeur doivent être dans des conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2). Le médecin doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications. Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devrait pas être attendue, due aux faibles posologies administrées. Une dose excessive administrée dans l’espace sous-arachnoïdien peut provoquer un blocage total de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.9).

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament antiarythmique de classe III (par ex. amiodarone) doivent être étroitement surveillés. Un monitoring par ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être cummulatifs.

Hypersensibilité

La possibilité d’allergie croisée avec d’autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

Les patients en état d’hypovolémie, quelle qu’en soit l’origine, peuvent développer des hypotensions sévères soudaines lors de l’anesthésie rachidienne, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un mauvais état général du fait de leur âge ou d’autres facteurs de risque, tels qu’un bloc de conduction cardiaque partiel ou complet, une maladie hépatique avancée ou une insuffisance rénale sévère, nécessitent une attention particulière, bien qu’une anesthésie régionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

La ropivacaïne est métabolisée par le foie et doit être utilisée avec prudence en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2). Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l’insuffisance rénale chronique, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique plus sûre.

Des précautions appropriées doivent être prises pour les patients vulnérables, selon les manuels de référence et/ou à la suite d’une consultation d’experts.

Excipients à effet notoire

Ampoule de 10 mL: ce médicament contient 31,5 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1,58% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Ampoule de 20 mL : ce médicament contient 63 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 3,15% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2, tels que la fluvoxamine et l’énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’administration intrathécale pour un usage chez le nouveau-né, le nourrisson ou l’enfant, n’est pas documentée.

ROPIVACAINE NORDIEM 5mg/mL n’est pas approuvé chez l’enfant de moins d’un an. Les nouveau-nés nécessitent une attention spéciale due à l’immaturité de leur système métabolique. D’importantes variations de concentration de ropivacaïne ont été observé lors des essais cliniques chez le nouveau-né suggère une augmentation du risque de toxicité systémique dans cette population.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan structurel aux anesthésiques locaux à liaison amide, car les effets systémiques toxiques sont cumulatifs. Ceci s’applique, par exemple, pour certains antiarythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine. L’administration concomitante de ropivacaïne et d’anesthésiques généraux ou d’opiacés peut potentialiser les effets (indésirables) de chacun de ces produits. Aucune étude d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) n’a été réalisée, mais la prudence est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 intervient dans la formation de la 3-hydroxy-rovipacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu’à 77 % lors de l’administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la fluvoxamine et l’énoxacine, lorsqu’ils sont administrés simultanément au cours d’une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. L’administration prolongée de ropivacaïne devra être évitée chez les patients qui prennent simultanément des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur sélectif du CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 mais, aux concentrations plasmatiques atteintes en clinique, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n’y a pas de données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas décelé d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination. Même en l'absence de toxicité patente pour le SNC, la motricité et la vigilance peuvent transitoirement être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d’action. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc nerveux lui-même, par exemple une hypotension et une bradycardie au cours du bloc rachidien, ainsi que des effets liés à l’introduction de l’aiguille de ponction (par exemple hématome rachidien, céphalées post ponction durale, méningite et abcès péridural). La plupart des effets indésirables les plus souvent rapportés tels que nausées, vomissements et hypotension, sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues au médicament.

Un bloc spinal total peut survenir avec tous les anesthésiques locaux si la dose péridurale est administrée par inadvertance par voie intrathécale, ou si une dose intrathécale trop élevée est administrée. Les effets indésirables systémiques ou locaux de la ropivacaïne surviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intravasculaire involontaire. Cependant, en raison des doses faibles utilisées pour l’anesthésie rachidienne, il n’est pas attendu de réactions systémiques toxiques.

Tableau 3 Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Anxiété
Affections du système nerveux	Fréquent	Paresthésie, étourdissements, céphaléesc
	Peu fréquent	Symptômes de toxicité sur le SNC (convulsions, convulsions de type Grand Mal, crises, étourdissement, paresthésie péribuccales, engourdissement de la langue, hyperacousie, acouphènes, troubles visuels, dysarthrie, contractions musculaires, tremblements)*, hypoesthésiec
Affections cardiaques	Fréquent	Bradycardiec, tachycardie
	Rare	Arrêt cardiaque, arythmies cardiaques
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypotensiona
	Fréquent	Hypertension
	Peu fréquent	Syncopec
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Dyspnéec
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
	Fréquent	Vomissementsb, c
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	Élévation de la température, frissons, dorsalgies
	Peu fréquent	Hypothermiec
	Rare	Réactions allergiques (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, œdème angioneurotique et urticaire)

^a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

^b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

^c Ces symptômes sont plus fréquents qu’indiqué après administration intrathécale.

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’une injection intravasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

Effets indésirables liés à la classe pharmacothérapeutique

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par ex. syndrome de l’artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l’anesthésie locorégionale, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose trop élevée est accidentellement administrée par voie intrathécale.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut être due à une injection intravasculaire (accidentelle) ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones hypervascularisées (voir aussi rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux à liaison amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage de la substance active, à la fois quantitativement et qualitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l’audition, un engourdissement péribuccal, des étourdissements, des sensations ébrieuses, des picotements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent leur succéder une perte de conscience et des convulsions de type grand mal, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent lors des convulsions du fait de l’activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L’acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l’anesthésique local à partir du SNC, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n’aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d’anesthésiques locaux. Chez des volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés de signes de toxicité sur le SNC, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

On peut s’attendre à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes, sauf pour l’hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car les enfants sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir aussi rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L’injection intravasculaire accidentelle peut donner lieu à des effets toxiques systémiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d’injection. Les signes de toxicité peuvent de ce fait être retardés (voir rubrique 4.8).

Après une administration intrathécale, une toxicité systémique ne devrait pas être attendue, due aux faibles posologies administrées. Une dose excessive administrée dans l’espace sous-arachnoïdien peut provoquer un blocage total de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.9)

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l’injection de l’anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes sur le SNC (convulsions, dépression du SNC) devront être rapidement pris en charge par la mise en place d’une ventilation assistée appropriée et l’administration d’anti-convulsivants.

S’il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire immédiate peut être nécessaire. Une oxygénation et une ventilation optimales ainsi qu’une respiration assistée et d’un traitement de l’acidose sont d’une importance vitale.

S’il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie), un traitement approprié par solutés de remplissage vasculaire par voie intraveineuse, produits vasopresseurs et/ou inotropes devra être envisagé.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anesthésique local à liaison amide, code ATC : N01BB09

La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue durée d’action avec des effets anesthésiques et analgésiques. À des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu’à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d’action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d’excitabilité augmente, induisant un blocage local de l’influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d’action. Le délai d’installation et la durée d’efficacité de l’anesthésie locale sont dépendants du site d’administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d’un vasoconstricteur (par ex. l’adrénaline)

Pour plus de détails sur le délai d’installation et la durée d’action, se reporter au tableau de dosage de la rubrique 4.2 « Posologie et mode d’administration ».

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes sur le SNC attendus à la dose maximale tolérée. L’expérience clinique disponible sur ce médicament montre une large marge de sécurité lorsque celui-ci est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme de l’énantiomère S-(-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’action considérablement plus faible et une durée d’action plus courte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d’administration et de la vascularisation du site d’injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l’espace péridural, avec une demi-vie des deux phases, rapide et lente, de l’ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l’adulte.

L’absorption lente est le facteur limitant la vitesse d’élimination de la ropivacaïne, ce qui explique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration péridurale qu’après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l’ordre de 440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heure après une administration intraveineuse. Le taux d’extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l’ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l’alpha-1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l’ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l’alpha-1-glycoprotéine acide, a été observée.

Les variations de la concentration de la fraction non liée, c’est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles de la concentration plasmatique totale.

Chez l'enfant âgé de 1 à 12 ans, il a été démontré que la pharmacocinétique de la ropivacaïne après une anesthésie locorégionale est indépendante de l'âge. Dans ce groupe, la ropivacaïne a une clairance plasmatique totale de l'ordre de 7,5 mL/min/kg, une clairance plasmatique de la fraction non liée de 0,15 L/min/kg, un volume de distribution à l'état d'équilibre de 2,4 L/kg, une fraction non liée de 5 % et une demi-vie de 3 heures. La ropivacaïne présente une absorption biphasique au niveau de l'espace caudal. La clairance rapportée au poids corporel dans ce groupe est similaire à celle des adultes.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et l’équilibre des concentrations plasmatiques de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère, donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne (environ 37 %) qui est excrétée dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L’excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente environ 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d’influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l’exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l’excrétion rénale. Certains patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d’une faible clairance non rénale. En raison de la toxicité réduite du PPX sur le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à court terme. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse n’ont pas été étudiés.

Il n’existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse PK de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite, ces variables dépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fraction non liée de la ropivacaïne à l’âge de 3 ans, pour celle du PPX à l’âge d’un an, et pour celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Cl_u) chez l’enfant de plus de 6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le Tableau 4 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévation postopératoire de l’AGP.

Tableau 4 Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l’analyse PK poolée d’une population pédiatrique

Groupe d’âge	PCa	Club	Vuc	CLd	t1/2e	t1/2 ppxf
	kg	(l/h/kg)	(l/kg)	(l/h/kg)	(h)	(h)
Nouveau-né	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 mois	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 mois	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 an	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 ans	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 ans	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^a Poids corporel médian en fonction de l’âge selon les données OMS

^b Clairance de la ropivacaïne non liée

^c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

^d Clairance totale de la ropivacaïne

^e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

^f Demi-vie terminale du PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée (Cu_max) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l’âge (Tableau 5). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés comparativement aux nourrissons et aux enfants (voir aussi rubrique 4.4).

Tableau 5 Moyenne simulée et limites observées de la Cu_max non liée après un bloc caudal unique

Groupe d’âge	Dose	Cumaxa	tmax	Cumax
	(mg/kg)	(mg/l)	(h)	(mg/l)
0-1 mois	2,00	0,0582	2,00	0,05 – 0,08 (n = 5)
1-6 mois	2,00	0,0375	1,50	0,02 – 0,09 (n = 18)
6-12 mois	2,00	0,0283	1,00	0,01 – 0,05 (n = 9)
1-10 ans	2,00	0,0221	0,50	0,01 – 0,05 (n = 60)

^a Concentration plasmatique maximale non liée

^b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

^c Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée en fonction de la dose

À 6 mois, le point de rupture pour la modification de la vitesse d’administration recommandée en perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteignait 34 % et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L’exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né et aussi légèrement plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, comparativement à l’enfant plus âgé, ce qui est dû à l’immaturité de la fonction hépatique. Cependant, cette augmentation de l’exposition systémique est partiellement compensée par une diminution de 50 % de la vitesse d’administration recommandée en perfusion continue chez le nourrisson de moins de 6 mois.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune et un facteur 7,4 dans le groupe d’âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants de 1 à 12 ans (n=22) pour un bloc nerveux unique ilio inguinal – ilio hypogastrique utilisant 3 mg/kg de ropivacaïne 5 mg/mL, l’absorption de la ropivacaïne était rapide avec un pic de concentrations plasmatiques atteint 15-64 minutes après le début de l’injection. Pour la ropivacaïne totale, la valeur moyenne de C_max était de 1,5 ± 0,9 mg/L (avec une valeur la plus élevée de 4,8 mg/L) avec une demi-vie moyenne d’élimination de 2,0 ± 1,7 heures. La concentration plasmatique calculée de la fraction non liée après 30 minutes était de 0,05 ± 0,03 mg/L et l’intervalle de C_max est 0,02 – 0,136 mg/L.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour les nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique ilio-inguinal unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/l, soit un cinquième du seuil de toxicité.

Dans une étude publiée comparant la pharmacocinétique d’une injection unique de ropivacaïne 5 mg/mL pour un bloc nerveux unique ilio inguinal – ilio hypogastrique et utilisant la technique des ultrasons versus la technique classique. La technique des ultras sons a résulté en une augmentation de 45 – 56 % des niveaux de C_max et des ASC, respectivement et d’une diminution de 19 % du temps nécessaire à l’obtention de la concentration plasmatique maximale. De ce fait, des doses plus faibles peuvent être utilisées avec la technique des ultras sons (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, potentiel mutagène, tolérance locale et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme autre que ceux attendus sur la base de l’action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (par ex. signes sur le SNC, dont convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (3,6 %) (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être dilué ou mélangé avec d’autres médicaments. Un précipité peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6.0.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Conservation après première ouverture :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ampoules en polypropylène (sous blister) : À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Ampoules en polypropylène (sans blister) : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoules stériles en polypropylène sous blister placées en étui carton.

ou

Ampoules en polypropylène placées en étui carton. Ce contenant ne doit pas être utilisé dans un contexte peropératoire (aseptique).

Taille de conditionnement :

Boîtes de 5, 50, 50 (5 x 2 x 5) (conditionnement multiple) blisters contenant chacun une ampoule stérile de 10 mL ou 20 mL de solution injectable.

Boîtes de 5, 50, 50 (5 x 2 x 5) (conditionnement multiple) ampoules de 10 ml ou 20 ml de solution injectable. Ces emballages ne doivent pas être utilisés dans un contexte peropératoire (aseptique).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Seules les boîtes contenant des ampoules stériles sous blister peuvent être utilisées dans un contexte peropératoire (aseptique).

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particules et si le contenant n’est pas endommagé.

Les ampoules ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave.

La solution injectable est destinée à un usage unique.

Toute solution non utilisée ou tout déchet doit être jetée en accord avec la règlementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NORIDEM ENTREPRISES LIMITED

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 642 3 7 : Ampoule (PP) de 10 mL (sous blister) ; boîte de 5.

· 34009 550 642 4 4 : Ampoule (PP) de 20 mL (sous blister) ; boîte de 5.

· 34009 550 642 6 8 : Ampoule (PP) de 10 mL (sous blister) ; boîte de 50.

· 34009 550 642 7 5 : Ampoule (PP) de 20 mL (sous blister) ; boîte de 50.

· 34009 550 642 8 2 : Ampoule (PP) de 10 mL (sous blister) ; conditionnement multiple de 50 (5x2x5).

· 34009 550 642 9 9 : Ampoule (PP) de 20 mL (sous blister) ; conditionnement multiple de 50 (5x2x5).

· 34009 550 964 8 1 : Ampoule (PP) de 10 mL (sans blister) ; boîte de 5

· 34009 550 964 9 8 : Ampoule (PP) de 20 mL (sans blister) ; boîte de 5.

· 34009 550 965 0 4 : Ampoule (PP) de 10 mL (sans blister) ; boîte de 50.

· 34009 550 965 1 1 : Ampoule (PP) de 20 mL (sans blister) ; boîte de 50.

· 34009 550 965 2 8 : Ampoule (PP) de 10 mL (sans blister) ; conditionnement multiple de 50 (5x2x5)

· 34009 550 965 3 5 : Ampoule (PP) de 20 mL (sans blister) ; conditionnement multiple de 50 (5x2x5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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