ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ESKESIA 25 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Eskétamine............................................................................................................................ 25 mg

Sous forme de chlorhydrate d’eskétamine........................................................................... 28,83 mg

Pour 1 mL

Une ampoule de 2 mL contient 50 mg d’eskétamine sous forme de chlorhydrate d’eskétamine 57,66 mg.

Une ampoule de 10 mL contient 250 mg d’eskétamine sous forme de chlorhydrate d’eskétamine 288,30 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH 3,0 - 4,0.

Osmolalité = 270 - 310 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Induction et maintien de l'anesthésie générale, comme seul anesthésique ou en association avec des hypnotiques.

· Adjuvant d’une anesthésie régionale ou locale.

· Anesthésie et soulagement de la douleur (analgésie) en médecine d'urgence.

· Contrôle de la douleur liée à la respiration artificielle (intubation).

4.2. Posologie et mode d'administration  

ESKESIA doit être administré exclusivement par des anesthésistes ou des urgentistes qualifiés ou sous leur supervision. L'eskétamine est réservée à l'usage hospitalier.

Comme l'aspiration ne peut pas être complètement exclue et en raison de la possibilité de dépression respiratoire, un équipement d'intubation et de ventilation doit être disponible.

Posologie

· Pour l'induction de l'anesthésie générale, 0,5 à 1 mg/kg d'eskétamine sont administrées par voie intraveineuse ou 2 à 4 mg/kg par voie intramusculaire. La moitié de la dose initiale est réinjectée au besoin, généralement toutes les 10 à 15 minutes.

· Comme alternative à l'injection directe, l'eskétamine peut être administrée en perfusion continue à une dose de 0,5 à 3 mg d'eskétamine/kg/h. En cas de blessures multiples (polytraumatisme) et chez les patients en mauvais état général, une réduction de la dose peut être nécessaire.

· Pour la supplémentation analgésique de l'anesthésie régionale et locale, 0,125 à 0,25 mg d'eskétamine/kg/h sont administrées en perfusion intraveineuse.

· Pour l'analgésie dans la respiration artificielle (patients en soins intensifs intubés), 0,25 mg d'eskétamine/kg sont généralement utilisées en bolus suivi d’une perfusion continue de 0,2 à 0,5 (jusqu'à 1,5) mg d'eskétamine/kg/h avec une administration simultanée de benzodiazépine.

· Lorsqu'il est utilisé en perfusion continue pour l'analgésie dans la respiration artificielle, la durée du traitement ne doit pas dépasser 4 à 6 semaines.

· Pour l'analgésie en médecine d'urgence, 0,25 à 0,5 mg d'eskétamine/kg sont administrées par voie intramusculaire ou 0,125 à 0,25 mg/kg en injection intraveineuse lente.

Une administration prophylactique d'atropine doit être donnée pour prévenir l'augmentation de la sécrétion de salive associée à l'eskétamine (voir rubrique 4.4).

Le risque de réactions psychologiques survenant au cours de la récupération après une anesthésie peut être considérablement réduit par la co-administration d'une benzodiazépine (voir également rubriques 4.4 et 4.8).

Dans la mesure du possible, l'utilisation de l'eskétamine doit suivre les directives ordinaires concernant le jeûne, 4 à 6 heures avant l'anesthésie.

En cas d'insuffisance hépatique, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Population pédiatrique

En chirurgie pédiatrique, ainsi qu'en médecine d'urgence, ESKESIA est principalement utilisé seul ; en cas d'autres indications, une association avec des hypnotiques est recommandée.

La posologie de l'esketamine dans des sous-groupes de patients pédiatriques d'âges différents n'a pas été suffisamment étudiée. Sur la base des informations disponibles, la posologie chez les patients pédiatriques ne devrait pas sensiblement différer de celle des adultes.

Mode d’administration

ESKESIA est administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Il doit être injecté lentement ou administré en perfusion.

Pour la perfusion, la solution injectable non diluée peut être utilisée ou elle peut être préalablement diluée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

ESKESIA 25 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ne doit pas être utilisée :

· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· chez les patients pour lesquels une élévation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne constitue un risque grave,

· en cas d'hypertension mal contrôlée ou non traitée (hypertension artérielle : pression artérielle systolique/diastolique supérieure à 180/100 mmHg au repos),

· en cas d'éclampsie et de prééclampsie,

· chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie (ou d'hyperthyroïdie insuffisamment contrôlée),

· dans des situations nécessitant un relâchement du myomètre (par exemple, menace de rupture utérine, prolapsus du cordon ombilical),

· comme seul agent anesthésiant chez les patients présentant des troubles cardiaques ischémiques manifestes.

· en association avec des dérivés de la xanthine (par exemple aminophylline ou théophylline) (le seuil de convulsion peut être abaissé).

· en association avec l'ergométrine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

ESKESIA 25 mg/mL, solution injectable/pour perfusion doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :

· angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois,

· insuffisance cardiaque,

· une pression intracrânienne élevée, sauf sous ventilation appropriée, et en cas de lésions ou de maladies du système nerveux central, car une élévation de la pression cérébrospinale a été décrite en relation avec l'anesthésie à la kétamine,

· chez les patients qui ont ou ont eu des troubles psychiatriques graves,

· augmentation de la pression oculaire (glaucome) et des lésions oculaires perforantes en relation avec les examens ou la chirurgie oculaires dans lesquels la pression intraoculaire ne devrait pas augmenter,

· chirurgie des voies respiratoires supérieures,

· chez les patients sous influence de l’alcool de manière chronique ou aiguë,

· chez les patients atteints d'une maladie du foie,

· chez les patients toxicomanes ou ayant des antécédents de toxicomanie.

L'eskétamine est métabolisée dans le foie et la clairance hépatique est nécessaire à l'arrêt des effets cliniques. Des tests anormaux de la fonction hépatique associés à l'utilisation d'eskétamine ont été signalés, en particulier en cas d'utilisation prolongée (> 3 jours) ou d'abus de drogues. Une prolongation de la durée d'action peut survenir chez les patients atteints de cirrhose ou d'autres types d'insuffisance hépatique. Des réductions de dose doivent être envisagées chez ces patients.

En cas de forte dose et d'injection intraveineuse rapide, une dépression respiratoire peut survenir.

Une administration prophylactique d'atropine doit être donnée pour prévenir l'augmentation de la sécrétion de salive associée à l'eskétamine.

Le risque de réactions psychologiques survenant lors de la récupération après une anesthésie peut être considérablement réduit par la co-administration d'une benzodiazépine (voir également rubrique 4.8).

En chirurgie ambulatoire, une surveillance adéquate du patient doit être assurée jusqu'à sa sortie.

Le patient doit être accompagné à la maison et ne doit pas consommer d'alcool dans les 24 heures qui suivent l’utilisation de l’eskétamine.

Une surveillance continue de la fonction cardiaque pendant la chirurgie est nécessaire chez les patients souffrant d'hypertension ou de décompensation cardiaque.

Dans les interventions chirurgicales pouvant impliquer une douleur viscérale, une myorelaxation et une analgésie de complément (ventilation contrôlée et administration de protoxyde d'azote / oxygène) sont indiquées.

Chez les patients présentant une intoxication alcoolique, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'eskétamine.

Chez les patients ayant des antécédents connus d'angine de poitrine sévère, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'eskétamine.

Lors de l'utilisation de l'eskétamine chez des patients en état de choc, les principes de base du traitement de choc (remplacement volémique, apport en oxygène) doivent être respectés. Des précautions particulières doivent être prises en cas de choc sévère, lorsque la pression artérielle peut difficilement être mesurée ou ne peut pas être mesurée.

Lors d'interventions diagnostiques et thérapeutiques sur les voies respiratoires supérieures, une hyperréflexie et un spasme laryngé peuvent se produire, en particulier chez l'enfant. Des interventions au niveau du pharynx, du larynx et de l'arbre bronchique pourront nécessiter une relaxation musculaire avec respiration artificielle.

Utilisation à long terme

Chez les patients qui ont reçu de la kétamine racémique comme traitement à long terme (1 mois à plusieurs années), des cas de cystite, y compris de cystite hémorragique, ont été rapportés. Des effets similaires peuvent également se produire après un abus d'eskétamine. De plus, une hépatotoxicité a été rapportée chez des patients après une utilisation prolongée (> 3 jours).

Abus et dépendance aux drogues

Il a été signalé que la kétamine racémique était utilisée comme stupéfiant. Les rapports suggèrent que l'abus de kétamine produit divers symptômes, notamment des flash-backs, des hallucinations, de la dysphorie, de l'anxiété, de l'insomnie ou de la désorientation. Des cas de cystite, notamment de cystite hémorragique, et des cas d'hépatotoxicité ont également été signalés après utilisation de kétamine racémique. Des effets similaires ne peuvent donc pas être exclus après l'utilisation d'eskétamine.

Une dépendance et une tolérance à l’eskétamine peuvent se développer chez les personnes ayant des antécédents de pharmacodépendance ou d’abus de médicaments. Par conséquent, l’eskétamine doit être prescrite et administrée avec prudence.

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Le seuil de convulsion peut être abaissé lors de la co-administration de dérivés de xanthine (par exemple l’aminophylline, la théophylline). Ces associations doivent être évitées.

Le produit ne doit pas être utilisé en association avec l’ergométrine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Les sympathomimétiques (d’action directe ou indirecte), les hormones thyroïdiennes et la vasopressine peuvent conduire à une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ce qui doit être pris en considération en cas d’administration concomitante avec de l’eskétamine.

L’association à des hypnotiques, des benzodiazépines ou des neuroleptiques entraîne une réduction des effets indésirables ainsi qu’une prolongation de la durée de l’effet de l’eskétamine.

Les barbituriques et les opiacés co-administrés avec l’eskétamine peuvent prolonger la phase de réveil.

L’effet anesthésique des hydrocarbures halogénés (par exemple l’isoflurane, le desflurane, le sévoflurane) est potentialisé par l’administration d’eskétamine. Des doses plus faibles d’hydrocarbures halogénés peuvent par conséquent être nécessaires.

L’utilisation d’eskétamine peut prolonger l’effet des myorelaxants non dépolarisants (par exemple le pancuronium) et dépolarisants (par exemple le suxaméthonium).

Le diazépam est connu pour augmenter la demi-vie de la kétamine racémique et prolonge ses effets pharmacodynamiques. Des ajustements posologiques peuvent par conséquent être nécessaires pour l’eskétamine.

Le risque d’arythmie cardiaque lié à l’administration d’adrénaline peut augmenter en cas d’administration concomitante d’eskétamine et d’hydrocarbures halogénés.

Les médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 diminuent généralement la clairance hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments substrats du CYP3A4, tels que l'eskétamine. La co-administration d'eskétamine avec des médicaments qui inhibent l'enzyme CYP3A4 peut nécessiter une diminution de la dose d'eskétamine pour atteindre le résultat clinique souhaité.

Les médicaments qui induisent l'activité du CYP3A4 augmentent généralement la clairance hépatique, entraînant une diminution de la concentration plasmatique des médicaments substrats du CYP3A4, tels que l'eskétamine. La co-administration d'eskétamine avec des médicaments qui induisent l'enzyme CYP3A4 peut nécessiter une augmentation de la dose d'eskétamine pour atteindre le résultat clinique souhaité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation de l’eskétamine chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l’animal sont insuffisantes, mais les données disponibles n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables sur la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition ou le développement postnatal. Le potentiel risque pour l’homme est inconnu. ESKESIA ne doit être administré qu'après vérification que les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs au risque possible pour l'enfant.

L’eskétamine traverse la barrière placentaire et est susceptible de provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né si elle est administrée pendant l’accouchement.

Allaitement

L’eskétamine est excrétée dans le lait maternel, mais il ne devrait pas y avoir d'effet sur l'enfant à des doses thérapeutiques.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de l'eskétamine sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Après un traitement par ESKESIA, les capacités de réaction peuvent être réduites. Ceci doit être pris en compte lorsqu'il est nécessaire d'être vigilant, p. ex., pour la conduite d'une voiture.

Les patients ne doivent pas conduire des véhicules à moteur ni utiliser des machines pendant au moins 24 heures après l'administration d'eskétamine. Le patient ne doit rentrer chez lui que s'il est accompagné.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont généralement dépendants de la dose et de la vitesse d’injection et sont spontanément réversibles. Les effets indésirables psychiatriques et sur le système nerveux central (SNC) sont plus fréquents si ESKESIA est le seul anesthésique administré. Le risque de réaction psychique survenant au cours de la récupération après une anesthésie peut être considérablement réduit par la co-administration d'une benzodiazépine.

Les effets indésirables ont été classés selon leur incidence comme suit :

Très fréquent	≥ 1/10
Fréquent	≥ 1/100 et < 1/10
Peu fréquent	≥ 1/1 000 et < 1/100
Rare	≥ 1/10 000 et < 1/1 000
Très rare	< 1/10 000
Fréquence indéterminée	Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Affection du système immmunitaire
Rare	Anaphylaxie
Très rare	Réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes). Chez les patients en état de choc, il peut également y avoir une nouvelle réduction de la pression artérielle.
Affections psychiatriques
Très fréquent	Réactions au réveil1. Elles incluent des rêves marquants, y compris des cauchemars, une sensation vertigineuse et une agitation motrice2.
Fréquence indéterminée	Hallucinations, dysphorie, anxiété et désorientation.
Affection du système nerveux
Peu fréquent	Mouvements toniques et cloniques, qui peuvent ressembler à des convulsions (du fait de l’augmentation du tonus musculaire) et nystagmus.
Affections oculaires
Fréquent	Vision trouble.
Peu fréquent	Diplopie, pression intraoculaire augmentée.
Affections cardiaques
Très fréquent	Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (une augmentation d’environ 20 % par rapport à la valeur de départ est fréquente).
Fréquent	Tachycardie temporaire
Rare	Arythmie, bradycardie.
Affections vasculaires
Rare	Hypotension (notamment en cas de choc circulatoire).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Augmentation de la résistance vasculaire dans la circulation pulmonaire et augmentation de la sécrétion de mucus, particulièrement chez les patients ayant une réserve coronaire restreinte. Augmentation de la consommation d’oxygène, laryngospasme et dépression respiratoire temporaire. (Le risque de dépression respiratoire est généralement dépendant de la dose et de la vitesse d’injection)
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées et vomissements, augmentation de la salivation.
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Tests de la fonction hépatique anormaux Lésion hépatique d'origine médicamenteuse*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Eruption morbilliforme et exanthème.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Douleur et érythème au site d'injection.
Lésions, intoxications et complications d’interventions
Fréquent	Les interventions diagnostiques et thérapeutiques des voies respiratoires supérieures (en particulier chez les enfants) peuvent entraîner des réflexes (hyperréflexie) et des spasmes laryngés (laryngospasme). Dans le cas d'interventions sur le pharynx, le larynx et l'arbre bronchique, une myorelaxation avec une ventilation adéquate peut donc être nécessaire. Sous une ventilation inadéquate, il y a souvent une augmentation de la pression cérébrale, une augmentation de la pression intraoculaire et une augmentation du tonus musculaire.

¹ Lorsque l’eskétamine est le seul anesthésique utilisé, la phase de réveil peut induire des réactions dose-dépendantes chez 30 % des patients au maximum.

² L’incidence de ces événements peut être considérablement diminuée par l’administration de benzodiazépine.

* Usage prolongé (> 3 jours) ou abus de drogues.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au-dessus de 25 fois la dose anesthésique habituelle, des symptômes potentiellement mortels sont attendus.

Les symptômes cliniques du surdosage sont les convulsions, l’arythmie cardiaque et l’arrêt respiratoire.

L’arrêt respiratoire doit être traité par ventilation assistée ou contrôlée jusqu’au retour d’une respiration spontanée suffisante.

Les convulsions doivent être traitées par administration intraveineuse de diazépam. Si la réponse obtenue avec le traitement par diazépam n’est pas suffisante, l’administration de phénytoïne ou de thiopental est recommandée.

Aucun antidote spécifique n’est actuellement connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres anesthésiques généraux, code ATC : N01AX14.

Le chlorhydrate d’eskétamine est un dérivé chiral de la cyclohexanone ayant un effet analgésique et aux doses plus élevées, un effet anesthésique. L’eskétamine produit une anesthésie dite dissociative.

L’effet analgésique est principalement attribué au blocage des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par le chlorhydrate d’eskétamine.

Les deux composants kétamine-racémate, le chlorhydrate de (S)-kétamine (eskétamine) et le chlorhydrate de (R)-kétamine, diffèrent l’un de l’autre dans un certain nombre de modèles pharmacologiques et le chlorhydrate d’eskétamine est principalement responsable de l’effet anesthésique-analgésique. Le pouvoir analgésique-anesthésique des isomères R et S est de l’ordre d’environ 1:4. L'efficacité relative de la (S)-kétamine comparativement à la kétamine racémique est de 2:1.

L’eskétamine a un effet anesthésique local marqué sur la moelle épinière et les nerfs périphériques.

Dans l’électroencéphalogramme, des signes d'atténuation de l'activité du cortex cérébral bioélectrique peuvent être observés sous anesthésie à l'eskétamine, en particulier les zones frontales, et une activation des structures sous-corticales peut être détectée. Le tonus musculaire est maintenu ou augmenté de sorte que les réflexes protecteurs ne sont généralement pas altérés. Le seuil de convulsion n'est pas abaissé. La respiration spontanée est suivie d'une élévation de la pression intracrânienne qui peut être évitée par une ventilation pulmonaire adéquate.

L’effet sympathomimétique du chlorhydrate d’eskétamine provoque une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, qui conduit à une augmentation du débit coronarien et de la consommation d’oxygène par le myocarde. Le chlorhydrate d’eskétamine a un effet inotrope négatif et antiarythmique sur le cœur. La résistance périphérique n’est guère modifiée du fait d’effets contradictoires.

Après administration de chlorhydrate d’eskétamine, une hyperventilation modérée peut s’observer mais elle n’a pas d’effet notable sur les gaz du sang. L'eskétamine a un effet relaxant sur le muscle bronchique.

Le métabolisme, la fonction endocrinienne, rénale et intestinale ainsi que le système de coagulation ne sont pas influencés par l'eskétamine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Contrairement aux différences pharmacodynamiques, les propriétés pharmacocinétiques des énantiomères de la kétamine sont très similaires, il n’existe pas de différences significatives dans la pharmacocinétique de l'eskétamine et du chlorhydrate de kétamine racémique (±). Par conséquent, l’expérience acquise sur les propriétés pharmacocinétiques du chlorhydrate de kétamine racémique (dénommé kétamine ci-dessous) peut servir de référence.

La pharmacocinétique de la kétamine est linéaire.

Distribution

Après l'administration d'un bolus intraveineux, la kétamine est rapidement distribuée dans les tissus fortement perfusés (par exemple, le cœur, les poumons et le cerveau), suivis par les muscles et les tissus périphériques, puis par le tissu adipeux ; les concentrations maximales sont atteintes en 1 minute. Les concentrations dans le tissu cérébral sont environ 6,5 fois plus élevées que dans le plasma.

La kétamine passe à travers le placenta.

Elle se résorbe rapidement (demi-vie de résorption : 2 à 17 minutes) après administration intramusculaire dans le muscle deltoïde. L'eskétamine présente un profil plasmatique biphasique, avec une phase de distribution durant 45 minutes et une demi-vie de distribution de 10 à 15 minutes, qui correspond cliniquement à l'effet anesthésique (environ 20 minutes). Après une injection intraveineuse en bolus de 1 mg/kg d'eskétamine, les concentrations plasmatiques sont d'environ 2,6 μg/ml après 1 minute et 0,9 μg/ml après 5 minutes.

Après une dose intramusculaire de 0,5 mg/kg d'eskétamine, la concentration plasmatique maximale d'eskétamine est d'environ 0,14 μg/ml après 25 minutes.

La biodisponibilité de la kétamine est de 93% après administration intramusculaire. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 47%.

Métabolisme

Le métabolisme est rapide et en grande partie complet. La clairance métabolique est donc élevée (200 à 1500 ml/min). Par N-déméthylation, on obtient de la (±) -norkétamine (via le système du cytochrome P-450) et un dérivé de (±) -cyclohexénone résultant de la déshydratation. Ils représentent respectivement environ 1/3 à 1/10 et 1/10 à 1/100 de l'effet anesthésiant de la kétamine. Dans les microsomes hépatiques humains, le CYP3A4 est la principale enzyme responsable de la N-déméthylation de la kétamine en norkétamine, les enzymes CYP2B6 et CYP2C9 étant des contributeurs mineurs.

La demi-vie d'élimination de la kétamine est comprise entre 79 minutes (après perfusion continue) et 186 minutes (après administration intraveineuse à faible dose), et est de 240 min pour la (±) -norkétamine.

La kétamine et ses métabolites sont éliminés principalement par les reins. Après administration de ³H-kétamine, 91 à 97% de l'activité radicale totale ont été retrouvés dans les urines et seulement 3% dans les fèces au cours des 120 h qui suivent. Dans les 72 h, seulement 2,3% ou 1,6% de la dose est excrétée dans les urines sous forme de kétamine libre ou sous forme de (±) -norkétamine libre et 16% de la dose sous forme de déhydronokétamine.

Dans une étude clinique (7 à 8 patients par groupe), les concentrations plasmatiques de la molécule sous forme inchangée ainsi que des métabolites I (norkétamine) et II (dérivé de la cyclohexénone) ont été mesurées après administration intraveineuse de 2 mg/kg de racémate de kétamine, 1 mg/kg d'eskétamine et 3 mg/kg de (R) -kétamine. Dans tous les cas, les courbes des concentrations plasmatiques de la molécule sous forme inchangée ainsi que des métabolites I et II sont essentiellement parallèles, c'est-à-dire sans différences pharmacocinétiques apparentes. De même, les profils de sevrage étaient comparables dans les trois groupes.

Dans deux études plus récentes, la similitude du profil pharmacocinétique de l'eskétamine avec celui de la kétamine racémique et de la (R) -kétamine a été confirmée.

L'eskétamine est éliminée plus rapidement avec une plus grande clairance totale que la (R) -kétamine et la forme racémique, ce qui permet une utilisation clinique mieux contrôlée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë et chronique

Dans les études avec administration intraveineuse unique et répétée, les symptômes de toxicité étaient dus à des effets pharmacodynamiques exagérés de l'eskétamine.

Des études sur des animaux ont montré que la kétamine racémique peut provoquer la mort des cellules neuronales induite par un antagoniste NMDA (apoptose) chez les animaux juvéniles lorsqu'elle est utilisée à fortes doses et/ou sur une longue période. L’eskétamine utilise la même structure cible pharmacologique. La pertinence de ces résultats pour l'usage humain n'est pas connue.

Potentiel mutagène et inducteur de tumeurs

Des études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n'ont révélé aucun signe de potentiel génotoxique. Aucune étude à long terme sur la cancérogénicité n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études sur la toxicité de la reproduction, une augmentation de la mortalité postnatale jusqu'au jour 4 post-partum a été trouvée dans une étude péri/postnatale chez le rat dans tous les groupes de dose, cette augmentation est probablement imputable à des soins insuffisants apportés aux petits par les mères.

Les autres paramètres de reproduction n'ont été affectés dans aucun groupe de dose. De même, il n'y a eu aucune influence sur les parents de la génération F1 et leur comportement reproducteur.

Aucunes propriétés tératogènes n’ont été rapportées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium.

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

L'eskétamine ne doit pas être mélangée avec des barbituriques, du diazépam, de l'acide 4-hydroxybutyrique (sel de sodium), de la théophylline, du furosémide sodique ou du bicarbonate de sodium car ils sont chimiquement incompatibles et des précipitations peuvent se produire.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation des solutions de perfusion prêtes à l'emploi préparées avec une solution de perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) a été démontrée sur 24 heures en stockage à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doit pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoules en verre type I (Ph. Eur.)

10 ampoules contenant chacune 2 mL de solution injectable/pour perfusion.

10 ampoules contenant chacune 10 mL de solution injectable/pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique exclusivement.

Les produits pour administration parentérale doivent être inspectés visuellement avant administration. Seule une solution limpide et incolore peut être utilisée.

Dilution de la solution en vue d’une administration par perfusion :

L'eskétamine peut être mélangée avec du glucose à 50 mg/ml (5%) ou du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

INTERNATIONAL DRUG DEVELOPMENT

104 BOULEVARD AUGUSTE BLANQUI

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 737 8 9 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 737 9 6 : 10 mL en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de la santé publique).

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