Résumé des caractéristiques du produit - ATGAM 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

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	ATGAM 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 17/10/2023

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ATGAM 50 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL contient 50 mg d’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain (eATG).

Chaque ampoule de 5 mL contient 250 mg d'eATG.

Gammaglobuline purifiée, concentrée et stérile, principalement des IgG monomériques, provenant de sérum hyperimmun de chevaux immunisés avec des lymphocytes de thymus humains.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution aqueuse stérile transparente à légèrement opalescente, incolore à rosâtre ou brunâtre qui peut développer un léger dépôt granuleux ou floculeux. A diluer avant administration.Le pH de la solution est compris entre 6,4 et 7,2 et l’osmolalité est ≥ 240 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Atgam est indiqué, dans le cadre du traitement immunosuppresseur standard, pour le traitement des formes modérées à sévères d’aplasie médullaire acquise d’étiologie immunologique connue ou suspectée chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus qui ne peuvent pas recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou pour lequel un donneur compatible de cellules souches hématopoïétiques (CSH) n’est pas disponible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Seuls les médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur doivent utiliser Atgam. Il convient d'utiliser des établissements équipés et dotés de laboratoires adéquats et de ressources médicales de soutien pour les patients hospitalisés.

Posologie

Patients adultes et enfants de plus de 2 ans

Les recommandations posologiques sont basées sur le poids corporel (pc).

La dose totale recommandée est de 160 mg/kg de pc, administrée dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur standard, comme suit (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1) :

· 16 mg/kg de poids corporel/jour pendant 10 jours ou

· 20 mg/kg de poids corporel/jour pendant 8 jours ou

· 40 mg/kg de poids corporel/jour pendant 4 jours.

Surveillance et gestion des effets indésirables

Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après le traitement pour détecter tout effet indésirable. Les recommandations pour la surveillance et la prise en charge des effets indésirables sont incluses dans le tableau 1. Le traitement des effets indésirables doit être mis en place conformément aux directives locales.

Tableau 1. Recommandations pour la surveillance et la gestion des effets indésirables
Effet indésirable	Recommandations pour le suivi et la gestion
Anaphylaxie, y compris détresse respiratoire	Afin d'identifier les personnes présentant le plus grand risque d'anaphylaxie systémique, il est fortement recommandé de soumettre les receveurs potentiels à des tests cutanés avant de commencer le traitement, en particulier si le patient est atopique. Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter toute anaphylaxie, y compris la détresse respiratoire, et le traitement doit être interrompu en cas d'anaphylaxie (voir rubrique 4.4).
Syndrome de libération de cytokines (SLC)	En cas de SLC, l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie et neutropénie	En cas de thrombocytopénie ou de neutropénie sévère et irrémédiable, l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisant hépatique et rénal

Aucune étude clinique n’a été spécifiquement menée dans le but d’évaluer l’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d’Atgam.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.

Sujets âgés (> 65 ans)

L'expérience clinique chez les patients âgés n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients âgés.

Mode d’administration

Atgam est destiné à l’administration par voie intraveineuse et doit être administré de préférence par une veine centrale à haut débit.

Prémédication

Il est recommandé d’administrer un corticoïde et un antihistaminique en prémédication avant la perfusion d’Atgam, conformément aux directives de traitement locales. L’administration d’un antipyrétique peut également améliorer la tolérance de la perfusion d’Atgam (voir rubrique 4.4)..

Administration

Atgam doit être dilué avant sa perfusion et administré en utilisant une technique aseptique appropriée (voir rubriques 6.3 et 6.6).

La solution diluée doit être à température ambiante (20 °C – 25 °C) avant d’être perfusée. Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit à travers un filtre en ligne (0,2 à 1,0 micron). Toutes les perfusions d’Atgam doivent être effectuées avec un filtre en ligne (non fourni) afin d’éviter l’administration de toutes matières insolubles pouvant apparaître durant le stockage. L’administration dans une veine à haut débit minimise le risque de phlébite et de thrombose.

La durée recommandée de la perfusion pour la posologie à 40 mg/kg est de 12 à 18 heures. Atgam ne doit pas être perfusé en moins de 4 heures. L’augmentation de la durée de la perfusion peut minimiser les effets indésirables. Une surveillance étroite du patient doit être réalisée pendant et après la perfusion, à la recherche de signes de réaction allergique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Après l'administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse.

Le volume de solution diluée à perfuser doit être déterminé en prenant en compte des facteurs tels que le statut hémodynamique, l’âge et le poids du patient.

Traitement immunosuppresseur concomitant

Atgam est le plus souvent administré avec la ciclosporine A.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à toute autre préparation de gammaglobuline équine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Considérations particulières pour la perfusion d’Atgam

Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit à travers un filtre en ligne (non fourni). Atgam ne doit pas être perfusé en moins de 4 heures. L’augmentation de la durée de la perfusion peut minimiser les effets indésirables. Une surveillance étroite du patient doit être réalisée pendant et après la perfusion, à la recherche de signes de réaction allergique (voir rubrique 4.8).

Infection

En raison de la nature de la maladie et des effets immunosuppresseurs d’Atgam, des infections opportunistes (bactériennes et fongiques) sont très fréquentes. Une septicémie a également été rapportée. Le risque d’infections est augmenté quand Atgam est associé à d’autres immunosuppresseurs. Il existe un risque accru de réactivation virale (par exemple : cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein–Barr [EBV], virus herpès simplex [HSV]). Les patients doivent être surveillés étroitement pour déceler tout signe d’infection et un traitement doit être mis en place en tenant compte des recommandations officielles locales.

Réactions à médiation immunitaire

Dans de rares cas, des réactions graves à médiation immunitaire ont été rapportées avec l’utilisation d’Atgam. Des signes cliniques associés à une anaphylaxie, d’autres réactions liées à la perfusion et des cas de maladie sérique ont été rapportés, ainsi que des symptômes associés tels qu’éruption cutanée, arthralgie, pyrexie, frissons et douleurs (voir rubrique 4.8).

L’apparition d’une réaction systémique telle qu’une éruption cutanée généralisée, une tachycardie, une dyspnée, une hypotension artérielle ou une anaphylaxie exclut toute nouvelle administration d’Atgam.

Il est recommandé d’administrer un corticoïde et un antihistaminique avant la perfusion d’Atgam (voir rubriques 4.2 et 4.5). Un antipyrétique peut également être administré afin d’augmenter la tolérance de la perfusion d’Atgam.

Syndrome de libération de cytokines

Il existe un risque potentiel de syndrome de libération de cytokines, qui peut s’avérer mortel (voir rubrique 4.2).

Anaphylaxie/test cutané

Afin d’identifier les patients exposés au risque le plus élevé d’anaphylaxie systémique, particulièrement s’ils sont atopiques, il est fortement recommandé d’effectuer un test cutané avant le début du traitement. Une approche conventionnelle prudente consiste à réaliser tout d’abord un test épicutané au moyen d’Atgam non dilué. Si le sujet ne présente aucune papule dix minutes après l’application, effectuer un test intradermique au moyen de 0,02 mL d’une dilution d’Atgam dans une solution de chlorure de sodium (1/1000 v/v), parallèlement à une injection témoin de solution de chlorure de sodium de volume similaire. Lire le résultat à 10 minutes. Une papule au site d’injection d’Atgam d’un diamètre excédant de 3 millimètres ou plus celui de la papule apparue au site de l’injection témoin de solution de chlorure de sodium (ou un test épicutané positif) suggère une sensibilité clinique et un accroissement de la possibilité de réaction allergique systémique.

La valeur prédictive de ce test n’a pas été prouvée cliniquement. Des réactions allergiques peuvent survenir malgré un test cutané négatif. Un test cutané effectué comme décrit ci-dessus n’est pas non plus prédictif de l’apparition d’une maladie sérique. En cas de réaction locale positive au test cutané, d’autres formes de traitement doivent être impérativement envisagées. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué. Si le traitement par Atgam est jugé approprié malgré un test cutané positif, alors le traitement doit être administré dans un établissement où des soins intensifs sont immédiatement possibles, et en présence d’un médecin connaissant bien le traitement des réactions allergiques mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.2).

Thrombocytopénie et neutropénie

Le traitement par Atgam peut exacerber la thrombocytopénie et la neutropénie (voir rubrique 4.2).

Explorations fonctionnelles rénales et hépatiques

Des résultats de tests anormaux de la fonction rénale et hépatique ont été observés chez des patients qui avaient reçu Atgam et qui présentaient une aplasie médullaire et d’autres anomalies hématologiques.

Utilisation concomitante de vaccins

La sécurité et l’efficacité de l’immunisation par des vaccins et un traitement par Atgam n’ont pas été étudiées. La vaccination n’est pas recommandée en conjonction avec le traitement par Atgam car l’efficacité des vaccins pourrait être réduite. Consulter la monographie de chaque vaccin pour déterminer le laps de temps approprié pour une vaccination en fonction d’un traitement immunosuppresseur.

Excipients

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose totale, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Atgam peut être préparé en outre pour l’administration avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 6.6) et cela doit être envisagé en fonction de la quantité totale de sodium, de toutes sources confondues, qui sera administrée au patient.

Agents transmissibles

Atgam est fabriqué à partir de plasma de cheval. Le processus de fabrication fait également intervenir des réactifs dérivés du sang humain.

Des étapes efficaces sont utilisées pour désactiver/éliminer les virus pendant le processus de fabrication d’Atgam et l’élimination d’un large éventail de virus hématogènes humains et équins par ces étapes a été confirmée sur un panel de virus. Ce panel recouvre le spectre viral complet, des virus de petite taille sans enveloppe tels que les parvovirus et le virus de l’hépatite A, aux virus de grande taille à enveloppe tels que le virus herpès simplex. Malgré ces précautions, la possibilité d’une transmission d’agents infectieux ne peut être totalement écartée lors de l’administration de médicaments fabriqués à partir de sang équin et humain. Cela concerne également les virus encore inconnus ou émergents et les autres pathogènes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

La réduction de la dose d’un corticoïde ou d’un autre immunosuppresseur peut faire apparaître certaines réactions masquées liées à Atgam. Dans ces conditions, une surveillance particulièrement étroite du patient est nécessaire durant et après le traitement par Atgam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) relatives à l’administration d’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets directs ou indirects en termes de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L’issue de la grossesse ne peut être déterminée. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Ces effets ne sont pas considérés comme pertinents pour l’homme.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’administrer Atgam pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 10 semaines après son arrêt.

Allaitement

On ne sait pas si l’immunoglobuline équine anti-thymocytes humains est excrétée dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal n’ont pas montré que l’immunoglobuline équine anti-thymocytes humains était excrétée dans le lait (voir rubrique 5.3). Étant donné qu’un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu, il convient de décider soit d’arrêter l’allaitement ou soit d’interrompre le traitement /de ne pas instaurer le traitement par Atgam, en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L’administration de l’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain à des singes cynomolgus (Macaca fascicularis) à des doses similaires à celles administrées lors des études cliniques n’a pas été associée à des troubles de la fertilité chez les mâles et les femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet ou l’aptitude à conduire des voitures ou à utiliser des machines n’a été réalisée. L’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des machines. En raison des potentiels effets indésirables susceptibles d’être observés (par exemple : sensation vertigineuse, convulsion, état confusionnel, syncope), la prudence est requise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation d’une machine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques (survenant chez plus de 10 % des patients) sont les infections, les neutropénies, les maladies sériques, les céphalées, l’hypertension, la diarrhée, les éruptions cutanées, les arthralgies, la fièvre, les frissons, la douleur, les œdèmes et les anomalies des tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée sont issus de l’expérience post-AMM.

Pour les informations de sécurité concernant les agents transmissibles, voir rubrique 4.4.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes et par terme préférentiel MedDRA.

Remarque : les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2. Effets indésirables
Classe de systèmes d’organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Fréquence indéterminée
Infections et Infestations	Infection, infection localisée	Septicémie Herpès simplex		Hépatite virale Virus d’Epstein‑Barr, Infection à cytomégalovirus
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie	Hémolyse, Leucopénie, Lymphadénopathie	Thrombocytopénie	Pancytopénie, Granulocytopénie, Anémie hémolytique, Anémie, Eosinophilie
Affections du système immunitaire	Maladie sérique		Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperglycémie
Affections psychiatriques			Agitation	Etat confusionnel, Désorientation
Affections du système nerveux	Céphalées	Convulsion, Syncope, Paresthésie, Sensation vertigineuse		Encéphalite, Dyskinésie, Tremblement
Affections oculaires			Œdème périorbitaire
Affections cardiaques		Bradycardie, Tachycardie		Insuffisance cardiaque congestive
Affections vasculaires	Hypertension	Hypotension, Thrombophlébite		Vascularite, Occlusion de la veine iliaque, Thrombose veineuse profonde
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Epanchement pleural, Dyspnée, Epistaxis, Toux		Laryngospasme, Œdème pulmonaire, Apnée, Douleur oropharyngée, Hoquet
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Hémorragie gastro-intestinale, Douleur abdominale, Douleur abdominale haute, Vomissements, Stomatite, Nausée		Perforation gastrointestinale, Douleurs buccales
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Rash	Prurit, Urticaire	Dermatite allergique	Nécrolyse épidermique toxique, sueurs nocturnes, hyperhidrose
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie	Myalgie, Douleur dorsale		Rigidité musculaire, Douleur des flancs, Douleur aux extrémités
Affections du rein et des voies urinaires		Protéinurie		Insuffisance rénale aiguë, Thrombose de l’artère rénale, hypertrophie rénale
Affections congénitales, familiales et génétiques				Aplasie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Œdème, Pyrexie, Douleur, Frissons	Douleur thoracique, Malaise	Erythème au site de perfusion	Gonflement au site de perfusion, Douleur au site de perfusion, Asthénie
Investigations	Anomalies des tests de la fonction hépatique	Anomalies des tests de la fonction rénale
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures				Rupture rénale, Fistule artérioveineuse, Thrombose, Déhiscence d’une plaie

Population pédiatrique

Des données issues d’études publiées menées selon des méthodologies différentes suggèrent que la sécurité d’Atgam chez les patients pédiatriques présentant une aplasie médullaire est similaire à celle observée chez les adultes à des posologies comparables et sur des durées de traitement similaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

La dose maximale tolérée d’Atgam peut varier d’un patient à un autre en raison de la nature biologique du produit.

Aucune dose thérapeutique maximale n’a été établie, et la définition d’un surdosage n’a donc pas été nettement déterminée pour Atgam. Certains patients présentant une aplasie médullaire ont reçu jusqu’à 21 doses à titre de traitement additionnel un jour sur deux pendant 14 jours supplémentaires. L’incidence des manifestations de toxicité n’a pas augmenté avec l’un de ces schémas de traitement, mais une étroite surveillance des patients est recommandée.

Aucun signe d’intoxication aiguë ni de séquelle tardive n’a été observé à une dose unique de 7 000 mg d’Atgam chez un patient ayant subi une transplantation rénale.

Il n’existe aucun antidote connu. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA03.

Mécanisme d’action

Atgam est composé d’anticorps qui se lient à des protéines très diverses sur la surface des lymphocytes. Atgam se lie également aux granulocytes, aux plaquettes et aux cellules médullaires. Le mécanisme de l’immunosuppression induite par Atgam n’a pas été déterminé. Des données publiées indiquent que le mécanisme principal est la déplétion des lymphocytes circulants, avec un effet maximal sur les lymphocytes T. La déplétion des lymphocytes peut être due à une lyse dépendante du complément et/ou à une apoptose induite par une activation. L’immunosuppression peut être également médiée par la liaison des anticorps aux lymphocytes, ce qui entraîne une activation partielle et une induction de l’anergie des lymphocytes T.

Le mécanisme du traitement par Atgam dans l’aplasie médullaire est attribué à ses actions immunosuppressives. De plus, Atgam stimule directement la croissance des cellules souches hématopoïétiques et la libération de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l’interleukine 3 et le facteur stimulant les lignées de granulocytes/macrophages.

Efficacité et sécurité clinique

L’utilisation d’Atgam pour le traitement des formes modérées à sévères d’aplasie médullaire est basée sur cinq études cliniques ainsi que sur des rapports publiés.

Atgam a été évalué dans 5 études cliniques qui ont inclus un total de 332 patients atteints d'anémie médullaire dont l'efficacité était évaluable, y compris des patients qui avaient une anémie médullaire d'étiologie immunologique idiopathique ou présumée, une étiologie secondaire incluant post-hépatite, grossesse, hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et d'autres causes. Parmi ceux-ci, 252 patients ont été traités par Atgam 160 mg/kg qui a été administré en doses divisées équitablement sur 4, 8 ou 10 jours ; 115 patients (46 %) ont reçu Atgam comme seul agent immunosuppresseur tandis que la CsA a été co-administrée à 137 patients (54 %).

Le taux de réponse dans les études individuelles variait de 39 % à 68 %, les taux les plus élevés étant observés dans les études les plus récentes qui incluaient la CsA (voir le tableau 3). Atgam a induit des cas de récupération hématologique partielle ou complète et une amélioration de la survie chez des patients atteints d'anémie médullaire d'étiologie immunologique connue ou suspectée chez des patients qui ne se prêtent pas à une greffe de moelle osseuse.

160 mg/kg (dose totale) administrée sur 8 ou 10 jours

(étude 3-197, étude 3-198, étude 5000)

Dans les trois études cliniques contrôlées, terminées dans les années 1980, 115 patients évaluables et présentant une aplasie médullaire modérée (étude 3-197 et étude 5000) à sévère (toutes les 3 études) qui n'étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse ont reçu de l’eATG à une posologie de 160 mg/kg de poids corporel sur 8 jours ou 10 jours ; l'âge des patients variait de 1 à 76 ans. Les taux de réponse hématologique pour les patients traités par eATG allaient de 39 à 52 % dans ces trois études, et les taux de survie étaient de 50 % ou plus. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

160 mg/kg (dose totale) administrés sur 4 jours

(Scheinberg 2009)

Soixante-dix-sept patients présentant une aplasie médullaire sévère et âgés de 4 à 78 ans ont participé à une étude prospective randomisée comparant l’association eATG/ciclosporine (CsA)/sirolimus à un traitement immunosuppresseur standard par eATG/CsA. Trente-cinq patients ont reçu l’association eATG/CsA/sirolimus et 42 patients ont reçu un traitement standard par eATG/CsA. L’eATG a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 40 mg/kg de poids corporel/jour pendant quatre jours et la CsA a été administrée à la dose de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 12 ans) pendant 6 mois. Sur la base de la randomisation, le sirolimus par voie orale a été donné à raison de 2 mg/jour chez les adultes ou de 1 mg/m²/jour chez les enfants de moins de 40 kg pendant 6 mois. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de réponse hématologique à 3 mois, définie comme la disparition des critères d’aplasie médullaire sévère.

Après une analyse intermédiaire préspécifiée de 30 patients évaluables dans chaque groupe, les inclusions dans le groupe eATG/CsA/sirolimus ont été arrêtées car la puissance conditionnelle pour le rejet de l’hypothèse nulle était inférieure à 1 %. Le taux de réponse globale a été de 37 % dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 57 % dans le groupe eATG/CsA à trois mois et de respectivement 51 % et 62 % à six mois. Le taux de survie globale à 3 ans a été de 97 % dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 90 % dans le groupe eATG/CsA. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

(Scheinberg 2011)

Cent-vingt patients non précédemment traités (60 par groupe) présentant une aplasie médullaire sévère, âgés de 2 à 77 ans, ont été randomisés pour recevoir un traitement par eATG à 40 mg/kg de poids corporel/jour pendant 4 jours ou par une immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains (rATG) à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Les patients des deux groupes de traitement ont également reçu de la CsA à 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants de moins 12 ans) en prises fractionnées toutes les 12 heures pendant au moins six mois ; la dose a été adaptée afin de maintenir une concentration sérique minimale de 200 à 400 ng/mL. Le critère d’évaluation principal était la réponse hématologique à 6 mois, définie comme la disparition des critères d’aplasie médullaire sévère.

Le taux de réponse hématologique observé à 6 mois a été en faveur de l’eATG comparativement à la rATG (68 % vs 37 %, respectivement [p <0,001]). Le taux de survie globale à 3 ans a différé significativement entre les deux traitements : 96 % dans le groupe eATG comparativement à 76 % dans le groupe rATG (p = 0,04) quand les données ont été censurées au moment de la greffe de cellules souches, et 94 % comparativement à 70 % (p = 0,008) dans les groupes respectifs quand les événements relatifs à cette greffe n’ont pas été censurés. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

Tableau 3. Principales études cliniques d’Atgam dans le traitement de l’aplasie médullaire
Étude	eATG + comparateur ou autre traitement	Nb. de sujets analysés	Taux de réponse (critère d’évaluation)^a	Valeur p	Taux de survie (moment)	Valeur p
160 mg/kg (dose totale) administrés sur 8 jours ou 10 jours
Étude 3-197 (20 mg/kg pendant 8 jours)	eATG	21	47 %^b/ 52 %^c (3 mois)	<0,01 ^b/<0,01^c	62 %^d (12 mois)	NA
Étude 3-197 (20 mg/kg pendant 8 jours)	Soins de soutien seulement	20	6 % ^b/ 0 %^c (3 mois)	<0,01 ^b/<0,01^c	62 %^d (12 mois)	NA
Étude 3-198 (16 mg/kg pendant 10 jours)	eATG + OXY + perfusion de moelle osseuse	23	43 %^b/39 %^c (3 mois)	Non rapportée	83 % (12 mois)	= 0,14
Étude 3-198 (16 mg/kg pendant 10 jours)	eATG + OXY	18	44 %^b/39 %^c (3 mois)	Non rapportée	59 % (12 mois)	= 0,14
Étude 5000 (20 mg/kg pendant 8 jours)	eATG + androgène	26	42 % (6 mois)	>0,9	55 %^e (24 mois)	= 0,65
	eATG + Placebo	27	44 % (6 mois)	>0,9	50 %^e (24 mois)	= 0,65

160 mg/kg (dose totale) administrés sur 4 jours
Scheinberg 2009	eATG+ CsA + sirolimus	35	51 % (6 mois)	Non rapportée	97 % (36 mois)	= 0,30 (log-rank)
Scheinberg 2009	eATG + CsA	42	62 % (6 mois)	Non rapportée	90 %(36 mois)	= 0,30 (log-rank)
Scheinberg 2011	eATG+ CsA	60	68 % (6 mois)	<0,001	96 %^g/94 %^h (36 mois)	= 0,04 ^g/= 0,008 ^h
Scheinberg 2011	rATG^f+ CsA	60	37 % (6 mois)	<0,001	76 %^g/70 %^h (36 mois)	= 0,04 ^g/= 0,008 ^h

Abréviation : OXY : oxymétholone

* Ces études cliniques ont été menées de 1979 à 2010.

^aLa définition de la réponse hématologique a différé selon les études, les intervalles de confiance ont été ajoutés lorsqu’ils étaient disponibles.

^b Évaluation de la réponse par le promoteur

^c Évaluation de la réponse par l’investigateur

^d Cette estimation de la survie inclut les 21 sujets qui avaient été randomisés pour recevoir l’eATG et 11 autres sujets qui ont reçu l’eATG après avoir initialement été inclus dans le groupe témoin.

^e Patients présentant une aplasie médullaire sévère uniquement.

^fLa CsA a été arrêtée à 6 mois dans le groupe rATG.

^g Les sujets qui avaient reçu une greffe de cellules souches ont été censurés.

^hLes sujets qui avaient reçu une greffe de cellules souches n’ont pas été censurés.

Les anticorps contre les IgG de cheval ont été évalués dans deux études cliniques réalisées chez des patients transplantés rénaux traités par Atgam ; 9 % à 37 % des patients traités présentent des taux détectables d'anticorps IgG anti-cheval. L'incidence de la formation d'anticorps anti-cheval chez les patients atteints d'anémie médullaire et de leur potentiel neutralisant est inconnue et sa signification clinique n'a pas été établie.

Population pédiatrique

Des données issues d’études publiées menées selon des méthodologies différentes suggèrent que l’efficacité d’Atgam chez les patients pédiatriques présentant une aplasie médullaire est similaire à celle observée chez les adultes à des posologies comparables et sur des durées de traitement similaires.

Cependant, d’après les données d’un programme d’usage compassionnel, il serait moins évident d’obtenir une réponse hématologique pour les enfants âgés de 2 à 11 ans dans le sous‑groupe des patients pédiatriques atteints d’aplasie médullaire très sévère par rapport aux enfants plus âgés ou aux patients adultes atteints d’aplasie médullaire très sévère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Durant une perfusion d’Atgam à raison de 10 à 15 mg/kg/jour, la concentration plasmatique maximale moyenne d’immunoglobuline équine (n = 27 patients ayant subi une transplantation rénale) a été de 727 ± 310 μg/mL.

Elimination

La demi-vie de l’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain après perfusion a été de 5,7 ± 3,0 jours chez les patients transplantés rénaux. L’étendue de la demi-vie a été de 1,5 à 13 jours.

Populations spéciales

Origine ethnique

Une étude clinique a examiné la pharmacocinétique d’Atgam chez 6 patients japonais adultes atteints d'anémie aplasique modérée ou sévère. Lorsqu'il est administré par perfusion intraveineuse à une dose de 10 mg/kg/jour (n = 3) ou 20 mg/kg/jour (n = 3) pendant 8 jours, la concentration moyenne était de 1180 ± 240 µg/mL et 2060 ± 340 µg/mL, respectivement à 1 heure après la fin de la perfusion le jour 8. La demi-vie apparente d'élimination après la dernière dose variait de 1,3 à 6 jours chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier identifié pour l’homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de fertilité.

Aucune étude cancérogenèse et de développement pré/postnatal n’a été menée avec l’immunoglobuline équine anti-lymphocyte T humain.

Grossesse

Atgam n’a pas été embryotoxique, fœtotoxique ou tératogène chez le rat. Lors d’études de la reproduction chez le singe, Atgam était embryotoxique et fœtotoxique. Ces effets sont survenus en présence d’une toxicité maternelle (observée avec des doses de 20 mg/kg/jour d’Atgam, une mortalité maternelle ayant été observée à des doses de 40 mg/kg/jour). Une mortalité fœtale est survenue lors du traitement des femelles durant la première phase de l’organogenèse, mais pas chez celles traitées durant la phase ultérieure. La mortalité fœtale et maternelle a été attribuée à une anémie maternelle due à un antigène érythrocytaire non présent chez l’homme. Cette toxicité n’est donc pas jugée pertinente pour le développement du fœtus humain.

Allaitement

Lors des études chez l’animal, Atgam n’a pas été détecté à la limite de quantification dans le lait des femelles cynomolgus allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine

Eau pour préparations injectables

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Ampoules non ouvertes

2 ans.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 ºC. D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture et de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ampoules non ouvertes

A conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 ºC. Ne pas congeler. Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Solution à diluer de 5 mL dans une ampoule (verre de type 1).

Boîte de 5 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation de la solution pour perfusion

Comme Atgam est une gammaglobuline, la solution à diluer et la solution diluée doivent être inspectées visuellement pour déceler la présence de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. La solution à diluer et la solution diluée sont transparentes à légèrement opalescentes, incolores à rose clair ou brun clair et toutes deux peuvent développer un léger dépôt granuleux ou floculeux pendant le stockage.

Ne pas agiter Atgam (dilué ou non dilué), car cela pourrait provoquer un excès de mousse et/ou une dénaturation des protéines. La solution à diluer d’Atgam doit être diluée avant la perfusion en retournant le flacon de diluant stérile de façon à ce qu’Atgam non dilué ne soit pas au contact de l’air se trouvant à l’intérieur du flacon.

· Ajouter la dose quotidienne totale d’Atgam à un flacon tourné bouchon vers le bas ou une poche de l’un des diluants stériles suivants : solution de chlorure de sodium à 0,9 %

· solution de glucose/chlorure de sodium :

o 50 mg/mL (5 %) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0,45 % (4,5 mg/mL),

o 50 mg/mL (5 %) de glucose dans une solution de chlorure de sodium à 0,225 % (2,25 mg/mL).

En raison de la possibilité d’une précipitation d’Atgam, il n’est pas recommandé de diluer Atgam dans une solution de glucose seule (voir rubrique 6.2).

La concentration recommandée d’Atgam diluée est de 1 mg/mL dans le diluant choisi. La concentration ne doit pas dépasser 4 mg/mL d'Atgam.

La solution diluée d’Atgam doit être doucement retournée ou tournoyée pour effectuer le mélange.

Uniquement pour administration intraveineuse après dilution.

La solution diluée d’Atgam doit être à température ambiante (20 ºC – 25 ºC) avant d’être perfusée. Des volumes de perfusion de 250 à 500 mL peuvent être utilisés. Atgam doit être administré dans une veine centrale à haut débit à travers un filtre en ligne (0,2 – 1,0 micron).

Toutes les perfusions d’Atgam doivent être effectuées avec un filtre en ligne (non fourni) afin d’éviter l’administration de toute matière insoluble pouvant apparaître durant le stockage.

Il est recommandé qu’une fois diluée, la solution soit utilisée immédiatement. La solution diluée d’Atgam doit être conservée à température ambiante (20 ºC – 25 ºC) si elle est préparée avant le moment de la perfusion. La solution diluée est stable pendant une période allant jusqu'à 24 heures (incluant le temps de perfusion).

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture et de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 869 8 7 : 5 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE