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TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 07/06/2024
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de tramadol .................................................................................................... 37,5 mg
(équivalent à 32,94 mg de tramadol)
Paracétamol......................................................................................................................... 325 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 1,25 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé ovale, légèrement biconvexe et de couleur jaune-marron.
4.1. Indications thérapeutiques
L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol (voir aussi rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
L'utilisation de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit être limitée aux patients dont la douleur modérée à intense nécessite un traitement par une association de paracétamol et de tramadol.
La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose efficace antalgique la plus faible doit généralement être choisie. Une dose totale de 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2 600 mg de paracétamol) ne doit pas être dépassée. Les prises doivent être espacées d’au moins 6 heures.
Adulte et adolescent (à partir de 12 ans)
La dose initiale recommandée est de 2 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé. Des doses complémentaires peuvent être administrées en fonction des besoins, sans dépasser 8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2 600 mg de paracétamol).
Les prises doivent être espacées d'au moins six heures.
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'est strictement nécessaire (voir aussi rubrique 4.4). Si la nature ou la sévérité de la maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, une surveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pauses thérapeutiques si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé dans cette population.
Patients âgés
Un ajustement posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients jusqu'à 75 ans sans signe clinique d’insuffisance hépatique ou insuffisance rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination peut être retardée. Par conséquent, un allongement de l'intervalle entre deux prises peut être nécessaire.
Insuffisance rénale/Dialysés
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre les prises doit être soigneusement évalué en fonction des besoins du patient.
Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, l'élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, un allongement de l'intervalle entre les prises doit être soigneusement évalué en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.4). En raison de la présence de paracétamol, TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être avalés en entier, en buvant une quantité d'eau suffisante. Ils ne doivent pas être fractionnés, ni mâchés.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiques centraux, les opioïdes ou les psychotropes.
· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré aux patients qui sont traités par des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase ou l'ont été dans les 2 semaines précédentes (voir rubrique 4.5).
· Insuffisance hépatique sévère.
· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans. La dose maximale de 8 comprimés de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pas dépasser la dose recommandée et de ne pas prendre d'autres médicaments contenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sans ordonnance) ou du chlorhydrate de tramadol, sans l'avis d'un médecin.
· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Les risques associés à un surdosage en paracétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteinte hépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatique modérée, un allongement de l'intervalle posologique doit être soigneusement envisagé.
· TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.
· Le tramadol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'il soit un agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.
· Des convulsions ont été rapportées chez des patients prédisposés, traités par tramadol ou traités par des médicaments diminuant le seuil épileptogène, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux. Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par TRAMADOL/ PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé qu'en cas de nécessité absolue.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être majoré lorsque les doses de tramadol dépassent la dose maximale recommandée.
· L’administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes (nalbuphine, buprénorphine, pentazocine) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5.).
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.
Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.
Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas. Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:
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Population Africain/Éthiopien Afro-américain Asiatique Caucasien Grec Hongrois Européen du Nord |
% de prévalence 29 % de 3,4 % à 6,5 % de 1,2 % à 2 % de 3,6 % à 6,5 % 6,0 % 1,9 % de 1 % à 2 % |
Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.
Insuffisance surrénalienne
Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.
Précautions d’emploi
L'utilisation concomitante du TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. Si la décision de prescrire TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA en même temps que des médicaments sédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement concomitant doit être aussi courte que possible.
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.
Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de connaître ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychologique peuvent se développer, même aux doses thérapeutiques. Les doses nécessaires pour le traitement analgésique doivent être revues régulièrement (voir rubrique 4.2). Chez les patients dépendants aux opiacés et les patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance, le traitement doit être de courte durée et sous surveillance médicale.
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un traumatisme crânien, prédisposés aux convulsions, présentant des dysfonctionnements des voies biliaires, en état de choc, ayant une altération de la conscience d'origine inconnue, des troubles au niveau des centres respiratoires ou de la fonction respiratoire ou présentant une augmentation de la pression intracrânienne.
Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chez certains patients.
Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent apparaître même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes du sevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors de l’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d’administration. De rares cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésie générale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoire peropératoire. Dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit être évitée.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
· IMAO non sélectifs
Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.
· IMAO sélectifs A
Par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs, risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.
· IMAO sélectifs B
Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.
En cas de traitement récent par IMAO, respecter un délai de 2 semaines avant l'instauration d'un traitement par tramadol.
Associations déconseillées
· Alcool
Majoration par l’alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
· Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques
Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du tramadol.
· Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)
Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
Associations à prendre en compte
· Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques et médicaments abaissant le seuil épileptogène (tel que le bupropion, la mirtazapine, le tetrahydrocannabinol).
· L’utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline (IRSN), IMAO (voir rubrique 4.3), antidépresseurs tricycliques et mirtazapine peut entrainer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).
· Autres dérivés morphiniques (y compris les médicaments antitussifs et traitements de substitution). Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
· Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivés morphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements de substitution), autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux, thalidomide, baclofène. Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
· Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés : l’utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
· En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombine doit être réalisée périodiquement en cas de co-administration de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA avec des dérivés de type warfarine, des allongements de l’INR ayant été rapportés.
· Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoire de l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansétron) a nécessité l'augmentation des doses de tramadol chez les patients souffrant de douleurs post-opératoires.
· Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé étant une association fixe de substances actives à base de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse.
Données concernant le paracétamol
Les études sur les animaux sont insuffisantes pour conclure à une toxicité sur la reproduction. Un grand nombre de données portant sur les femmes enceintes n’ont pas mis en évidence de malformation ou de toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero montrent des résultats non concluants.
Données concernant le tramadol
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer la sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquement significatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né après la naissance en conséquence de l’accoutumance.
Allaitement
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA étant une association fixe de substances actives contenant du tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendant l'allaitement ou l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA. L'arrêt de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire après une dose unique de TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA.
Données concernant le paracétamol
Le paracétamol est excrété dans le lait maternel en quantités non cliniquement significatives.
Données concernant le tramadol
Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est sécrétée dans le lait maternel. Ainsi, dans le post-partum immédiat, pour une dose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, le nourrisson allaité reçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent, le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, ou l'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol. L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le cas d’une prise unique de tramadol.
Fertilité
Les études après commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet du tramadol sur la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association tramadol et paracétamol.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec l'association paracétamol/tramadol sont des nausées, des sensations vertigineuses et une somnolence, observés chez plus de 10 % des patients.
Les fréquences sont définies comme suit :
· Très fréquent (≥ 1/10)
· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
· Rare (≥ 1/10000, < 1/1 000)
· Très rare (< 1/10 000)
· Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Fréquence des effets indésirables classés par système d’organe :
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Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Indéterminée |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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hypoglycémie |
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Affections psychiatriques |
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confusion, troubles de l'humeur (anxiété, nervosité, euphorie), troubles du sommeil |
dépression, hallucinations, cauchemars |
délire, dépendance médicamenteuse |
abus* |
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Affections du système nerveux |
sensations vertigineuses, somnolence |
céphalées, tremblements |
contractions musculaires involontaires, paresthésies, amnésie |
ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole |
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Affections oculaires |
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vision floue, myosis, mydriase |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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acouphènes |
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Affections cardiaques |
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palpitations, tachycardie, arythmie |
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Affections vasculaires |
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hypertension, bouffées de chaleur |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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dyspnée |
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Affections gastro-intestinales |
nausées |
vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences |
dysphagie, méléna |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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hyperhidrose, prurit |
réactions cutanées (par exemple, éruption cutanée, urticaire) |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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albuminurie, troubles de la miction (dysurie et rétention urinaire) |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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frissons, douleurs thoraciques |
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Paramètres biologiques |
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augmentation des transaminases hépatiques |
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* Rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché
Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d'effets indésirables suivants, connus pour être liés à l'administration de tramadol ou de paracétamol, ne peut être exclue :
Tramadol
· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus (tramadol).
· Les données de surveillance post-commercialisation du tramadol ont révélé de rares modifications de l'effet de la warfarine, notamment une élévation du temps de prothrombine.
· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) : réactions allergiques avec symptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème de Quincke) et anaphylaxie.
· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) : modification de l'appétit, faiblesse musculaire, dépression respiratoire.
· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après l'administration de tramadol, dont l'intensité et la nature varient d'un patient à l'autre (selon la sensibilité individuelle et la durée du traitement). Ils incluent des modifications de l'humeur (habituellement une humeur euphorique, occasionnellement dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement une diminution de l'activité, occasionnellement une augmentation) et des modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple, capacité décisionnelle, troubles du comportement ou de la perception).
· L'aggravation d'un asthme a été rapportée bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
· Affections du système nerveux : indéterminée : syndrome sérotoninergique.
· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage des opiacés, peuvent survenir, tels que: agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D'autres symptômes ont été rarement rapportés à la suite d'un arrêt brutal du chlorhydrate de tramadol : attaques de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, et troubles inhabituels du SNC.
· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : fréquence indéterminée : hoquet.
Paracétamol
· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois une hypersensibilité incluant une éruption cutanée peut survenir. Des cas de dyscrasie sanguine ont été rapportés, incluant une thrombocytopénie et une agranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n'a pas été établie dans tous les cas.
· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner une hypoprothrombinémie en cas d'administration conjointe avec des composés de type warfarine. Dans d'autres études, le temps de prothrombine est resté inchangé.
· De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.
· Troubles du métabolisme et de la nutrition : des cas d’acidose pyroglutamique (APG) ont été rapportés à une fréquence indéterminée, lorsque le paracétamol est administré seul ou en association à la flucloxacilline en particulier chez les patients traités au long cours et présentant des facteurs de risque (voir rubriques 4.4 and 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est une association fixe de substances actives. En cas de surdosage, la symptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité du tramadol, du paracétamol ou de ces deux substances actives.
Symptômes liés au surdosage en tramadol
En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier de : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience allant jusqu'au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.
Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.
Symptômes liés au surdosage en paracétamol
Un surdosage est particulièrement préoccupant chez les jeunes enfants. Dans les 24 premières heures, les symptômes d'un surdosage en paracétamol se manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleurs abdominales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heures suivant l'ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidose métabolique peuvent survenir. En cas d'intoxication sévère, l'insuffisance hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaître même en l'absence d'atteinte hépatique sévère. Des cas d'arythmie cardiaque et de pancréatite ont été rapportés.
Une atteinte hépatique peut survenir chez l'adulte après ingestion de 7,5 à 10 g, ou plus, de paracétamol. On considère qu'une quantité excessive de métabolites toxiques (habituellement dégradés par le glutathion lors de l'ingestion de paracétamol aux doses normales) pourrait se lier de façon irréversible au tissu hépatique.
Traitement d'urgence
· Transfert immédiat dans une unité spécialisée.
· Maintien des fonctions respiratoires et circulatoires.
· Avant l'instauration du traitement, une prise de sang doit être effectuée dès que possible après le surdosage afin de mesurer les concentrations plasmatiques du paracétamol et du tramadol, et de réaliser les tests de la fonction hépatique.
· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage) et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deux semaines.
· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (s'il est conscient) par irritation ou par lavage gastrique.
· Le maintien des fonctions vitales, en particulier le maintien de la liberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire, doit être mis en place; la naloxone est l'antidote en cas de dépression respiratoire; les convulsions peuvent être traitées par du diazépam.
· Le tramadol est très faiblement éliminé du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë par TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé par hémodialyse ou hémofiltration seule n’est pas approprié à une détoxification.
Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d'un surdosage en paracétamol. Même en l'absence de symptômes précoces cliniquement significatifs, les patients doivent être transférés en urgence à l’hôpital et placés sous surveillance médicale immédiate. Un lavage gastrique doit être pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ou plus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayant ingéré une dose ≥ 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heures précédentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent être mesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d'évaluer le risque d'atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage en paracétamol). L'administration de méthionine par voie orale ou de N-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu'à au moins 48 heures après le surdosage, peut s'avérer nécessaire.
L'administration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu'elle est débutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, la N-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en charge intervient plus de 8 heures après le surdosage et elle doit être continuée pendant un cycle complet de traitement. Le traitement par la N-acétylcystéine doit être instauré immédiatement en cas de suspicion de surdosage massif. Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre.
Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir été ingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit être administré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, si possible dans les 8 heures suivant l'intoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antalgique
Le tramadol est un antalgique opioïde qui agit sur le système nerveux central. Le tramadol est un agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. Les autres mécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. De même, la motilité gastro-intestinale n'est pas modifiée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peu marqués. La puissance du tramadol serait de 1/10e à 1/6e de celle de la morphine.
Le mécanisme d'action précis des propriétés antalgiques du paracétamol reste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales et périphériques.
TRAMADOL/PARACETAMOL KRKA 37,5 mg/325 mg, comprimé pelliculé est classé comme antalgique de palier II dans l'échelle de la douleur de l'OMS et doit être utilisé comme tel par le médecin prescripteur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale unique d'un comprimé de tramadol/paracétamol (37,5 mg/325 mg), les pics de concentration plasmatique de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 4,2 μg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,9 h (paracétamol). Les demi-vies d'élimination moyennes t1/2 sont de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de 2,5 h (paracétamol).
Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains après administration orale unique et répétée de tramadol/paracétamol, aucune modification significative des paramètres cinétiques de chaque substance active n'a été observée par rapport aux paramètres de chacune des substances actives utilisées seules.
Absorption
Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose unique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administration répétée, la biodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.
Après une administration de tramadol/paracétamol, l'absorption orale du paracétamol est rapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle. Les pics de concentration plasmatique du paracétamol sont atteints en 1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de tramadol.
L'administration orale de tramadol/paracétamol en association avec des aliments n'a pas d'effet significatif sur le pic des concentrations plasmatiques ou sur le taux d'absorption du tramadol ou du paracétamol; ce médicament peut donc être pris indépendamment des repas.
Distribution
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,β = 203 ± 40 l). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Le paracétamol semble se distribuer largement dans les principaux tissus du corps humain à l'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ 0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol se lie aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration par voie orale. Environ 30 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée alors que 60 % de la dose est excrétée sous forme de métabolites.
Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzyme CYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé par N-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1 possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la molécule mère. Les concentrations plasmatiques du métabolite M1 sont plusieurs fois inférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'est probablement pas modifiée lors d'administrations répétées.
Le paracétamol est principalement métabolisé au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, dans des conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, en cas d'intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.
La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elle est plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez les nouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalement éliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- et sulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété sous forme inchangée dans les urines.
En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances est allongée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptées pour l’évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement n’est disponible.
Aucune étude préclinique n'a été réalisée sur l'association fixe (tramadol et paracétamol) pour en évaluer la carcinogenèse, la mutagenèse ou l’effet sur la fertilité.
Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans la progéniture de rats traités par voie orale par l'association tramadol/paracétamol.
L'association tramadol/paracétamol s'est avérée embryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kg tramadol/paracétamol), soit 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicité embryonnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus et par une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles, entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kg tramadol/paracétamol) n'ont pas entraîné de toxicité embryonnaire ou fœtale.
Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé de risque génotoxique potentiel du tramadol chez l'homme.
Les résultats des tests de carcinogénicité ne suggèrent pas de risque potentiel du tramadol chez l'homme.
Les études réalisées chez l'animal avec le tramadol révèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse, l'ossification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. La fertilité, les capacités de reproduction et le développement de la progéniture n’ont pas été modifiés. Le tramadol traverse la barrière placentaire. La fertilité chez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.
Des études poussées n'ont pas mis en évidence de risque génotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques (c'est-à-dire, non toxiques).
Chez le rat et la souris, des études à long terme n'ont pas mis en évidence d’effet cancérigène significatif aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.
A ce jour, les études animales et l’expérience chez l’homme n’ont pas mis en évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.
Noyau :
Amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage :
Opadry Jaune 15B82958: Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), polysorbate 80.
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 2 comprimés pelliculés (plaquettes de 2 comprimés) ou 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de 10 comprimés) sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium).
Boîte de 2 comprimés pelliculés (plaquettes de 2 comprimés) ou 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés pelliculés (plaquettes de 10 comprimés) sous plaquettes avec sécurité-enfant (PVC/PVDC blanc, Papier/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations nationales en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ŠMARJEŠKA CESTA 6
8501 NOVO MESTO
SLOVENIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 267 211 7 6 : 2 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 267 212 3 7 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 267 214 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 604 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 605 1 0 : 40 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 606 8 8 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 607 4 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 608 0 0 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 609 7 8 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 610 5 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
· 34009 583 611 1 1 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC blanc, Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription limitée à 12 semaines.
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