ANSM - Mis à jour le : 22/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MILNACIPRAN EG 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de milnacipran.................................................................................................... 25 mg

Quantité correspondant à milnacipran base......................................................................... 21,77 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélules opaques couleur caramel, de taille 4, contenant une poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des épisodes dépressifs majeurs de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie orale.

Adultes:

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir, à prendre de préférence au cours des repas.

Dans ce cas, utilisez les gélules à 50 mg.

Populations particulières

Population pédiatrique :

L'utilisation de MILNACIPRAN EG est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4).

Patients âgés :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utilisez les gélules à 25 mg.

L'adaptation posologique suivante est recommandée :

Clairance de la créatinine (ClCr) (ml/min)	Posologie / 24 h
ClCr > 60	50 mg x 2
60 > ClCr ≥ 30	25 mg x 2
30 > ClCr ≥ 10	25 mg

Durée du traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l'efficacité du milnacipran apparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.

Le traitement par milnacipran doit être interrompu progressivement.

Traitements psychotropes associés

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de prévenir la survenue ou l'aggravation de manifestations d’angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément le patient de la levée de l'inhibition.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

· association avec les IMAO irréversibles, les IMAO sélectifs B, les digitaliques et les agonistes des récepteurs 5HT1D (sumatriptan, etc.) (voir rubrique 4.5) ;

· allaitement ;

· hypertension non contrôlée, cardiopathie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

De façon générale, ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· en association avec l'adrénaline et la noradrénaline par voie parentérale, la clonidine et les composés apparentés, ainsi qu'avec les IMAO sélectifs A (voir rubriques 4.5) ;

· hypertrophie de la prostate et autres troubles uro-génitaux.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (évènement lié au suicide). Ce risque persiste jusqu'à l’apparition d’une rémission significative. Comme l'amélioration peut ne pas apparaître au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à l'obtention d'une telle amélioration. Il est connu en clinique que le risque suicidaire peut augmenter au tout début du rétablissement.

Les patients ayant des antécédents d'évènements de type suicidaire ou ceux qui expriment un degré significatif d’idées suicidaires avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent donc faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés par placebo évaluant l'utilisation d'antidépresseurs chez les patients adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportement suicidaire traités par antidépresseurs, par rapport à ceux sous placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Les patients traités par ce médicament, et en particulier ceux à haut risque, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et les personnes accompagnantes) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement, et doivent être invités à solliciter immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.

Population pédiatrique

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de plus de 18 ans.

Milnacipran ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Lors d’essais cliniques, des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et de l’hostilité (principalement sous forme d'agressivité, de comportement d’opposition et de colère) ont été observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs que chez ceux traités par placebo. Si néanmoins, sur la base d’une nécessité clinique, la décision de traiter devait être prise, il faut surveiller étroitement le patient afin de déceler l’apparition éventuelle de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d’aucune donnée de sécurité à long terme chez l’enfant et l’adolescent en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital du patient peut être observé au cours du traitement par milnacipran, particulièrement lors de l’association avec d’autres médicaments qui peuvent affecter le système neurotransmetteur sérotoninergique (comme avec les inhibiteurs irréversibles de la MAO (iproniazide), les inhibiteurs sélectifs de la MAO (linézolide, moclobémide, bleu de méthylène), le millepertuis (Hypericum perforatum), la buprénorphine, péthidine, tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes des syndromes sérotoninergiques peuvent comporter :

· symptômes digestifs (diarrhée) ;

· changement d’état psychiatrique et de comportement (agitation, confusion, hypomanie) ;

· dysfonctionnement moteur (tremblement, rigidité, myoclonie, hyperréflectivité, et ataxie) ;

· instabilité autonome (pression artérielle labile, tachycardie, frissonnements, hyperthermie, éventuellement coma).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

L’utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas-sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n’est pas recommandée.

Précautions d’emploi

Les patients présentant des insomnies ou une nervosité en début de traitement peuvent nécessiter un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un antipsychotique sédatif sera prescrit.

MILNACIPRAN EG doit être arrêté chez les patients qui développent une jaunisse ou lors de mise en évidence de dysfonctionnement hépatique. Le traitement avec MILNACIPRAN EG ne doit pas être stoppé sauf si une autre cause a pu être établie.

Bien qu'aucune interaction n'ait été mise en évidence avec l'alcool, sa consommation est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, l'exposition corporelle systémique au milnacipran est augmentée de 20 % en cas d'association avec la lévomépromazine. Chez les patients âgés et atteints d'insuffisance rénale, une augmentation plus importante de l'exposition est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale : la posologie devra éventuellement être réduite en raison d'un allongement de la durée d'élimination (voir rubrique 4.2) ;

Chez les patients ayant des antécédents d'obstacle à l'évacuation vésicale, notamment chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate et d'autres troubles uro-génitaux. En raison de la composante noradrénergique du mode d'action du milnacipran, il est nécessaire de surveiller l'apparition de troubles mictionnels.

Chez les patients hypertendus ou atteints d'affections cardiaques : Il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque lors de l'instauration du traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu.

Dans le cas de pression artérielle élevée continue ou de fréquence cardiaque élevée, l’arrêt du traitement avec le milnacipran devra être envisagé si cela se justifie d’un point de vue clinique.

Chez patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome à angle fermé :

Chez les patients atteints d'épilepsie ou ayant des antécédents d'épilepsie : Le milnacipran doit être utilisé avec prudence et doit être interrompu chez tout patient présentant des convulsions.

Des cas d'hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d'hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients sous diurétiques ou les patients recevant tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, ainsi que chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d'hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). Il convient d'être prudent chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire, p. ex. les AINS et l'aspirine, ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque hémorragique. La prudence est également de mise chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour n’ont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique.

D’une manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant l’interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus).

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de l’interruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction ont été uniquement réalisées chez l’adulte.

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs irréversibles de la MAO (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir ci-dessous).

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAO et le début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moins une semaine entre la fin du traitement par milnacipran et le début du traitement par l'IMAO.

Le strict respect des doses prescrites est un essentiel pour prévenir l’apparition de ce syndrome.

+ IMAO sélectifs B (sélégiline)

Risque d'hypertension paroxystique.

Respecter un délai de deux semaines entre la fin du traitement par IMAO sélectif B et le début du traitement par milnacipran, et un délai d'au moins une semaine entre la fin du traitement par milnacipran et le début du traitement par l'IMAO sélectif B.

+ Agonistes des récepteurs 5HT1D (sumatriptan, etc.)

Par extrapolation avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire à la suite d'effets sérotoninergiques additifs.

Respecter un délai d'une semaine entre l'arrêt du milnacipran et le début du traitement par les agonistes des récepteurs 5HT1D.

+ Digitaliques (digoxine, etc.)

Risque de potentialisation des effets hémodynamiques, notamment par voie parentérale.

+ Avec les sympathomimétiques alpha et bêta (par voie IM et IV)

Hypertension paroxystique avec risque d'arythmies (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

+ Clonidine et composés apparentés

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO sélectifs (linézolide, moclobémide, toloxatone, bleu de méthylène)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir rubrique 4.4).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque

Limiter l'apport, par exemple, à moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux

Les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, c’est-à-dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’aspirine ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

+ Diurétique

Risque d'hyponatrémie (voir rubrique 4.4)

+ Lithium ou + Buprenorphine

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique* (voir rubrique 4.4).

Le patient doit faire l'objet d'une surveillance clinique régulière.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d'exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse, et peut correspondre soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s'alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou, plus rarement, pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du milnacipran pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

Allaitement

En raison d'un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité (voir rubrique 5.3)

Aucune donnée concernant l’effet du milnacipran sur la fertilité n’est disponible chez l’humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien qu'il n’ait pas été observé chez le volontaire sain d’altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation de machines ou la conduite des véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés durant le traitement par milnacipran sont surtout relevés durant la première semaine, ou durant les deux premières semaines du traitement, et s'atténuent par la suite, parallèlement à une amélioration de l'épisode dépressif.

Le tableau suivant ci-dessous énumère les événements indésirables pour lesquels une relation de l’évaluation de la causalité n’a pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (comprenant au total 3 059 patients - 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo), menées chez des patients dépressifs.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients dépressifs traités par milnacipran dans les études cliniques étaient les nausées et les céphalées.

Tableau des effets indésirables pour la dépression

Fréquence estimée :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable n’était de fréquence « très rare » et par conséquent, la colonne « très rare » n’est pas représentée dans le tableau.

⁽¹⁾Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation ; effet non observé dans les essais cliniques contrôlés.

⁽²⁾Observé en particulier chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie

⁽³⁾ voir rubrique 4.4.

(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à d’autres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de l’état psychiatrique et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblements, raideur, myoclonie, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels qu’hypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

** Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS et IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Des cas de comportements et d’idées suicidaires ont été rapportés durant le traitement par MILNACIPRAN EG ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage

Quelques cas de potentiels symptômes de sevrage ont été rapportés après l’interruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN, les symptômes sont de nature légère à modérée et spontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger. Il est donc recommandé lorsqu’un traitement par milnacipran n’est plus nécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dans l’indication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez des patients dépressifs sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

· levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

· inversion de l'humeur avec épisodes maniaques ;

· réactivation d'un délire chez les patients psychotiques ;

· manifestations anxieuses paroxystiques (pour les antidépresseurs psychostimulants).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Quelques cas isolés de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l'effet émétisant peut réduire considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observés fréquemment (> 10%) : nausées, transpiration excessive et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g en monothérapie, les principaux symptômes observés sont : vomissements, difficultés respiratoires (nombre d’apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d'autres médicaments (en particulier des benzodiazépines), les symptômes supplémentaires suivants se produisent : somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et charbon activé le plus rapidement possible après ingestion orale.

Une surveillance médicale doit être maintenue pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : Antidépresseurs, autres antidépresseurs - code ATC : N06AX17

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs α₁-adrénergiques ou histaminergiques H₁.

Des études expérimentales suggèrent que le milnacipran n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n'a pas d'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D₁ et D₂, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l’homme :

· à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine ;

· les effets pharmacologiques observés sur les systèmes gastro-intestinal et urogénital semblent liés à l'inhibition de la recapture de la noradrénaline, susceptible d'exercer un effet antagoniste sur l'acétylcholine (effet anticholinergique indirect).

· le milnacipran n'induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque ;

· il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d'effet sédatif ;

· les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. La latence d'endormissement et le nombre de réveils nocturnes sont diminués, alors que le temps de latence d'apparition du sommeil paradoxal est augmenté. La durée totale du sommeil est augmentée.

L'efficacité du milnacipran a été comparée à celle des tricycliques et des ISRS, et s'est avérée être inférieure à celle de la clomipramine

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l’ordre de 85%. Elle n'est pas modifiée par l'alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (C_max) est atteint environ 2 heures (T_max) après administration par voie orale. Il est de l’ordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de l'ordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (C_max = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d'environ 5 l/kg avec une clairance totale de l'ordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, sont retrouvées.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique est d'environ 8 heures.

L'élimination s'effectue essentiellement par voie urinaire (90% de la dose administrée), avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l'arrêt du traitement.

Patients à risque

Insuffisants hépatiques

L'insuffisance hépatique n'entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de l'altération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux organes cibles sont le foie probablement dû à un mécanisme adaptatif et le système nerveux.

Le milnacipran n'est ni mutagène, ni carcinogène.

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité.

Les données expérimentales n’ont révélé aucun effet tératogène potentiel du milnacipran.

L’administration de Milnacipran à des rates, au cours du dernier tiers de la période de gestation et pendant la lactation, a entraîné des signes de toxicité chez ces dernières, ainsi que des effets sur la viabilité, la croissance et le développement des jeunes rats. Les paramètres reproducteurs des jeunes rats (altération de la fertilité chez les femelles) sont affectés à des doses entraînant une prise de poids plus faible. Aucune marge de sécurité concernant l’exposition de la femme enceinte au médicament n’a été établie à l’issue des études concernant le développement pré et postnatal.

On observe l’excrétion de Milnacipran et/ou de métabolites dans le lait maternel après administration du médicament à des rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Gélule :

Oxyde de fer rouge (E 172), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E 172), gélatine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 28 et 56 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC-PVDC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

DOUBLE-E PHARMA LTD.

17 CORRIG ROAD, SANDYFORD

DUBLIN 18

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 570 2 2 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîte de 14

· 34009 301 570 3 9 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîte de 28

· 34009 301 570 4 6 : Gélule sous plaquette (aluminium/PVC-PVDC), boîte de 56

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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