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PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 04/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon contient l’équivalent de 2 g de pipéracilline (sous forme de sel de sodium) et l’équivalent de 0,25 g de tazobactam (sous forme de sel de sodium).

Excipient à effet notoire : Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g contient 4,69 mmol (108 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique.

· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites).

· Infections intra-abdominales compliquées.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· - Infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

La dose et la fréquence d’administration de la combinaison pipéracilline/tazobactam dépendent de la sévérité et du site de l’infection, ainsi que des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam, administrée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam, administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autres infections quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Fréquence d’administration du traitement

Pipéracilline/tazobactam 4 g/0,5 g

Toutes les 6 heures

Pneumonies sévères

Adultes neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne

Toutes les 8 heures

Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites)

Infections intra-abdominales compliquées

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques)

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pipéracilline/tazobactam (dose recommandée)

> 40

Pas d’ajustement de dose nécessaire

20-40

Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 8 heures

< 20

Dose maximum suggérée : 4 g/0,5 g toutes les 12 heures

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dose chez les patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement et la dose en fonction du poids, par indication ou affection, pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

Dose en fonction du poids et fréquence d’administration du traitement

Indication / affection

80 mg pipéracilline / 10 mg tazobactam par kg / toutes les 6 heures

Enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à des infections bactériennes*

100 mg pipéracilline / 12,5 mg tazobactam par kg / toutes les 8 heures

Infections intra-abdominales compliquées*

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Pipéracilline/tazobactam

(dose recommandée)

> 50

Pas d’ajustement de dose nécessaire.

≤ 50

70 mg pipéracilline / 8,75 mg tazobactam / kg toutes les 8 heures.

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de pipéracilline/tazobactam chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Durée de traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolution clinique et bactériologique du patient.

Mode d’administration

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.

Un traitement avec pipéracilline/tazobactam peut entraîner des effets indésirables cutanés graves tel qu’un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), une hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). En cas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance et le traitement par pipéracilline/tazobactam devra être interrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas pipéracilline/tazobactam doit être arrêté.

Le traitement avec pipéracilline/tazobactam peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.

Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN 2 g/0,25 g contient 4,69 mmol (108 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants. Un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), pipéracilline/tazobactam doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La dose intraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en fonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essai multicentrique, controlé randomisé, lorsque le taux de filtration glomérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation de pipéracilline/tazobactam a été associée à un taux plus faible d’amélioration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline / tazobactam était une cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

+ Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire produit par tout autre myorelaxant non dépolarisant puisse être allongé en présence de pipéracilline.

+ Anticoagulants oraux

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

+ Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.

+ Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

+ Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a été reportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont montré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, l’utilisation de tests de détection enzymatique du glucose urinaire est nécessaire en cas de traitement par pipéracilline/tazobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peuvent donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de pipéracilline/tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement, mais aucune preuve de tératogénicité, à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.

Fertilité

Une étude sur la fécondité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuse et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de la pancytopénie, du choc anaphylactique et du syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés à partir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données actuellement disponibles)

Infections et infestations

candidose*

colite pseudo-membraneuse

Affections hématologiques et du système lymphatique

thrombocytopénie,

anémie*

leucopénie,

agranulocytose,

pancytopénie*, neutropénie, anémie hémolytique*, thrombocytose*, éosinophilie*

Affections du système immunitaire

choc anaphylactoïde*,

choc anaphylactique*, réaction anaphylactoïde*,

réaction anaphylactique*,

hypersensibilité*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypokaliémie

Affections psychiatriques

insomnie

Affections du système nerveux

céphalées

Affections vasculaires

hypotension, phlébite, thrombophlébite,

rougeur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

épistaxis

Pneumonie éosinophilique

Affections gastro-intestinales

diarrhée

douleur abdominale, vomissements, constipation, nausées, dyspepsie

Stomatite,

Affections hépatobiliaires

hépatite*, jaunisse,

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

rash,

prurit

érythème polymorphe*, urticaire,

rash maculopapuleux*

syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*

syndrome de Stevens-Johnson*, dermatite exfoliative, hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)*, pustulose exanthématique généralisée aiguë (PEAG)*, dermatite bulleuse,

purpura

Affections musculo-squelettiques et systémiques

arthralgie, myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyréxie, réaction au point d’injection

frissons

Investigations

augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, hypoprotéinémie, hypoalbuminémie, test de Coombs direct positif, augmentation de la créatininémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de l’urémie, allongement du temps de thromboplastine partiel

hypoglycémie, augmentation de la bilirubinémie, allongement du taux de prothrombine

allongement du temps de saignement, augmentation de la gamma glutamyl transférase

*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être symptomatique et adapté selon l’état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Associations de pénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamase inclus, code ATC : J01CR05.

Mécanisme d’action

La pipéracilline, pénicilline semisynthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique/ pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (2009-12-02, v 1). Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l

Pathogène

Concentrations critiques selon les espèces (S≤/R>)

Entérobactéries

8/16

Pseudomonas

16/16

Anaérobies à Gram négatif et à Gram positif

8/16

Concentrations critiques non liées aux espèces

4/16

La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité aux pénicillines.

La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité aux oxacillines.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Aérobies à Gram-positif

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, méti-S£

Espèces de Staphylococcus, coagulase négative, méti-S

Streptococcus pyogenes

Streptococci du groupe B

Aérobies à Gram-négatif

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaérobies à Gram-positif

Espèces de Clostridium

Espèces d’Eubacterium

Espèces de Peptostreptococcus

Anaérobies à Gram-négatif

Groupe des Bacteroides fragilis

Espèces de Fusobacterium

Espèces de Porphyromonas

Espèces de Prevotella

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES (résistance acquise > 10%)

Aérobies à Gram-positif

Enterococcus faecium$,+

Streptococcus pneumonia

Streptococcus du groupe viridans

Aérobies à Gram-négatif

Acinetobacter baumannii$

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Espèces d’Enterobacter

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Espèces de Serratia

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Aérobies à Gram-positif

Corynebacterium jeikeium

Aérobies à Gram-négatif

Espèces de Legionella

Stenotrophomonas maltophilia+,$

Autres

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

$ Espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle.

+ Espèces pour lesquelles des taux élevés de résistance (plus de 50%) ont été observés dans un ou plusieurs secteurs/pays/régions dans l’UE.

£ Tous les staphylococci méti-R sont résistants à pipéracilline/tazobactam

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 μg/ml et de 34 μg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Élimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec pipéracilline/tazobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat utilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes, simultanées à une toxicité maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développpement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Aucun.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Chaque fois que PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN est utilisé simultanément avec un autre antibiotique (par ex. aminoglycosides), les substances doivent être administrées séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être mélangé avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n’a pas été établie.

En raison d’une instabilité chimique, PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant du bicarbonate de sodium.

En l'absence d'étude de compatibilité, la solution de Ringer-lactate ne doit pas être mélangée avec le produit PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN ne doit pas être ajouté à des produits dérivés du sang et hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution/dilution : la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 18 heures à 25°C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon de 10 ml ou 50 ml en verre de type II avec un bouchon en caoutchouc synthétique de chlorobutyle et capsule de type « flip-off ».

Boîte de 1, 5 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration à la recherche de particules ou d’une coloration anormale. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Chaque flacon de PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN doit être reconstitué puis dilué en ajoutant une des solutions suivantes :

· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

· Eau pour préparations injectables

· Glucose 5%

Les étapes de reconstitution et dilution sont détaillées ci-après.

1) Etape de reconstitution

Dans un premier temps, ajoutez dans chaque flacon le volume de solution décrit dans le tableau ci-dessous :

Contenu du flacon

Volume de solution à ajouter au flacon

2 g/0,25 g

(2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam)

10 ml

4 g/0,5 g

(4 g de pipéracilline et 0,5 g tazobactam)

20 ml

Agitez fortement le flacon pendant 1 à 2 minutes.

2) Etape de dilution

Les solutions reconstituées peuvent être diluées au volume souhaité (de 50 ml à 150 ml) en ajoutant la quantité nécessaire du même solvant que celui utilisé pour la reconstitution.

Agitez fortement le flacon jusqu’à ce que le produit soit complètement dissous.

La solution finale doit être aspirée du flacon par une seringue. Quand la reconstitution et la dilution ont été menées comme indiqué, le contenu du flacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l’étiquette.

Toutefois une reconstitution/dilution directe à l'aide d'un set de transfert dans une poche de 50 ou 100 ml de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9% est possible en procédant aux deux étapes décrites ci-dessus.

Co-administration avec les aminoglycosides

En raison de l’inactivation in vitro des aminoglycosides par les bêta-lactamines, il est recommandé d’administrer séparément l’association pipéracilline/tazobactam et l’aminoglycoside. La pipéracilline/tazobactam et l’aminoglycoside doivent être reconstitués et dilués séparément quand un traitement simultané avec des aminoglycosides est indiqué.

PIPERACILLINE TAZOBACTAM MYLAN doit être administré séparément de tout autre médicament.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

A usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 381 231 3 5 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre); boîte de 1.

· 34009 381 233 6 4 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre); boîte de 5.

· 34009 381 234 2 5 : 2 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre); boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.


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